Kombinasjonspreparater med kodein og paracetamol ble først godkjent i Norge i 1960 under navnet Paralgin forte. Tablettene inneholdt til å begynne med både salisylamid, et barbiturat og koffein i tillegg til kodein og paracetamol. Fra 1979 har Paralgin forte bestått av 30 mg kodein og 400 mg paracetamol per tablett. Pinex Forte, som inneholder 30 mg kodein og 500 mg paracetamol per tablett, ble markedsført i 1983.
Forbruket av kodein i kombinasjoner (nesten utelukkende med paracetamol) i Norge lå i 2002 på 12,9 definerte døgndoser (DDD) per 1 000 innbyggere per døgn. Dette tilsvarer at hver nordmann årlig i gjennomsnitt bruker mellom 15 og 20 tabletter Paralgin forte eller Pinex Forte. En studie gjort i Tromsø i 1989 – 90 viste at 17 % av dem som får utskrevet kodeinpreparater bruker mer enn 50 DDD (150 – 200 tabletter) per år (1 ).
Siden disse preparatene ble introdusert, har vi fått nye kunnskaper om virkestoffene og bruken av dem. I denne artikkelen belyser vi de viktigste egenskapene til kodein og diskuterer nytten av å kombinere paracetamol og kodein i ett og samme preparat.
Kodein
Kodein forekommer naturlig i opiumsvalmuen, Papaver somniferum . Navnet kodein kommer fra kodeia, det greske ordet for valmuekapsel. Isolering av kodein fra råopium ble først beskrevet av den franske kjemikeren Pierre-Jean Robiquet i 1833. Den smertelindrende effekten ble erkjent kort tid senere. Kodein til medisinsk bruk kan utvinnes direkte fra råopium, men syntetiseres i dag hovedsaklig fra morfin ved metylering.
Farmakokinetikk og metabolisme
Etter peroral administrasjon er absorpsjonen av kodein nærmest fullstendig. Biotilgjengeligheten varierer mellom 40 % og 80 % (2 ). Kodein har høy fettløselighet og passerer lett blod-hjerne-barrieren, slik at det raskt oppstår likevekt mellom plasmakonsentrasjon og konsentrasjon i cerebrospinalvæsken (3 ). Halveringstid i plasma i eliminasjonsfasen er angitt å være 2 – 6 timer (2 ).
90 % av alt kodein metaboliseres i leveren, mens resten utskilles uendret i nyrene. Kodeinmetabolismen følger tre spor; glukuronidering, N-demetylering og O-demetylering (fig 1), hvorav glukuronidering er kvantitativt dominerende. N-demetylering av kodein til den inaktive metabolitten norkodein skjer via enzymet cytokrom P-450 3A4 (CYP3A4), mens O-demetylering til den aktive metabolitten morfin skjer via CYP2D6 (2 ).
Metabolismen av kodein. CYP = cytokrom P-450; C6G = kodein-6-glukuronid; M6G = morfin-6-glukuronid; M3G = morfin-3-glukuronid; N6G = norkodein-6-glukuronid
CYP2D6 er gjenstand for genetisk polymorfisme. Ca. 7 – 10 % i norsk og vesteuropeisk befolkning har mutasjoner i CYP2D6-genet som medfører at enzymet ikke er aktivt. Disse individene klassifiseres som langsomme omsettere (poor metabolisers). Noen få prosent av befolkningen har ekstra kopier av genet som koder for CYP2D6, noe som gir svært høy enzymaktivitet. Disse individene klassifiseres som ultraraske omsettere (ultrarapid metabolisers). De øvrige har en «normal» CYP2D6-aktivitet og regnes som raske omsettere (extensive metabolisers) (4 , 5 ) (fig 2).
Fordeling av aktivitet i cytokrom P-450-isoenzymet 2D6 (CYP2D6) i befolkningen (5 )
Den første studien som viste at metabolismen fra kodein til morfin er avhengig av CYP2D6, sammenliknet 114 raske og 18 langsomme omsettere (6 ). De langsomme omsetterne produserte neglisjerbare mengder av O-demetylerte kodeinmetabolitter. Senere har en rekke studier bekreftet dette funnet (7 – 13 ). En stor studie har vist at andelen O-demetylerte metabolitter i urinen etter kodeininntak i gjennomsnitt utgjorde 15 % hos ultraraske omsettere (n = 24), mellom 1,7 % og 8 % hos raske omsettere (n = 114) og < 0,4 % hos langsomme omsettere (n = 18). Det store spennet hos raske omsettere gjenspeiler store individuelle forskjeller i metabolsk kapasitet i denne gruppen (14 ). Dette er en følge av at gruppen inneholder individer som er både homozygote og heterozygote for villtypeallelet samt at aktiviteten til CYP2D6 også kan påvirkes av faktorer i våre omgivelser.
Det finnes ingen kjente induktorer av CYP2D6, men en rekke legemidler er potente inhibitorer av CYP2D6. Dette gjelder blant annet de selektive serotoninreopptakshemmerne fluoksetin og paroxetin, røykeavvenningspreparatet bupropion og visse antipsykotiske midler (5 ). Individer som kombinerer disse midlene med kodein vil dermed kunne få mindre eller manglende effekt av kodein.
Virkningsmekanisme
Opioider virker som agonister på opioidreseptorer i sentralnervesystemet og på perifere nerveterminaler nær inflammert vev. Kodein har 200 – 300 ganger lavere affinitet enn morfin til OP₃-reseptoren (tidligere kalt µ-reseptoren), som medierer mesteparten av den analgetiske effekten av opioider. Dermed vil den kodeinkonsentrasjonen som oppnås ved terapeutisk bruk av kodein være for lav til å gi smertelindrende effekt (15 ).
Mange studier med friske forsøkspersoner har vist at kodein ikke gir analgetisk effekt hos individer med lav CYP2D6-aktivitet (7 – 10 , 12 ). I tillegg er det vist at smertelindringen har sammenheng med plasmakonsentrasjonen av morfin, men ikke med plasmakonsentrasjonen av kodein. Kodein affiserer heller ikke respirasjon, pupillestørrelse og psykomotorikk hos langsomme omsettere, slik man ser hos raske omsettere (16 ). Derfor regnes det nå som ukontroversielt at kodein gir analgesi via morfin og/eller morfinmetabolitter, og at produksjonen av disse avhenger av individets CYP2D6-aktivitet.
Klinisk analgetisk effekt
En analyse med basis i randomiserte, kontrollerte studier som omfattet i alt 1 305 pasienter med smerter etter tannkirurgi og andre inngrep, viste at analgetisk behandling med 60 mg kodein gav en «number needed to treat» (NNT)-verdi for 50 % smertelindring på 17. Dette betyr at man måtte gi 17 pasienter 60 mg kodein alene i stedet for placebo for at én pasient som ellers ikke ville oppnådd effekt, skulle få minst 50 % smertelindring (17 ). Til sammenlikning hadde ikke-steroide antiinflammatoriske midler i optimale doser typisk en NNT-verdi på 2 – 3 i denne analysen (fig 3). Slike NNT-verdier tilsier at 60 mg kodein alene er uegnet som analgetikum ved akutte smerter. For nærmere drøfting av NNT for smertestillende legemidler, vises det til en annen artikkel i dette nummeret av Tidsskriftet (18 ).
Sammenlikning av «number needed to treat» (NNT)-verdier for å oppnå minst 50 % smertelindring i forhold til placebo ved akutte smerter. Punktestimat og 95 % konfidensintervall er vist. Alle unntatt morfin er administrert peroralt. Konfidensintervallet for kodein 60 mg er kuttet av hensyn til skalaen; øvre grense er 48. Omarbeidet fra www.ebandolier.com (17 )
Flere studier har undersøkt de kliniske implikasjonene av CYP2D6-polymorfismen ved smertebehandling med kodein. I en av disse deltok 81 kirurgiske pasienter, hvorav åtte var langsomme omsettere og resten raske omsettere (13 ). Postoperativt fikk alle 100 mg kodein peroralt. Ingen langsomme omsettere hadde målbare mengder morfin eller morfinmetabolitter i plasma. Det samme gjaldt imidlertid også 20 av pasientene som var raske omsettere. Mengden morfin og morfinmetabolitter målt i plasma var overraskende lav og ble forklart med lav absorpsjonsrate grunnet kirurgisk stress. Samlet sett var analgetisk effekt dårlig, men den var signifikant bedre hos pasienter som oppnådde konsentrasjoner av morfin og den aktive metabolitten morfin-6-glukuronid på over 10 nmol/l enn hos dem som ikke gjorde det (13 ).
En annen studie sammenliknet postoperativ smertelindring av morfin og kodein gitt intramuskulært hos et multietnisk utvalg av barn (19 ). Kodeindosene var ti ganger høyere enn morfindosene. Likevel var plasmakonsentrasjonen av morfin og morfinmetabolitter etter administrasjon av kodein bare en sjettedel av konsentrasjonen etter administrasjon av morfin. 47 % av barna viste seg å ha en genotype assosiert med redusert enzymaktivitet. Smertelindringen varierte mer hos dem som fikk kodein enn hos dem som fikk morfin, men det var ingen signifikant sammenheng mellom fenotype og graden av smertelindring (19 ).
Disse studiene viser at kodein gitt alene er upålitelig ved behandling av akutte smerter, med uforutsigbare dose/effektrelasjoner og virkninger i forhold til morfin. Studiene har også påvist stor individuell variasjon i effektiv analgetisk dose av kodein hos pasienter som fenotypisk er raske omsettere, i tillegg til at pasienter som er langsomme omsettere overhodet ikke opplever analgetisk effekt.
Bivirkninger, toksisitet og misbruk
De vanlige bivirkningene av kodein er i prinsippet de samme som for andre opioider. Hyppigst er kvalme, munntørrhet, svimmelhet, hodepine, sedasjon, eufori og obstipasjon (10 , 12 ).
Forekomsten av kodeinbivirkninger hos raske og langsomme omsettere er blitt undersøkt i to endosestudier som begge var dobbeltblinde og hadde to kontrollgrupper; en negativ (placebo) og en positiv (morfin) (10 , 12 ). Den ene studien (10 ) fant nokså lik total bivirkningsforekomst hos raske omsettere etter kodein og etter morfin, mens kodeinbivirkningene hos langsomme omsettere ikke var signifikant større enn ved bruk av placebo. Bivirkningene etter morfin var like i de to gruppene. Studien konkluderte med at bivirkninger så vel som effekt av kodein avhenger av funksjonelt CYP2D6. Den andre studien (12 ) rapporterte lik total bivirkningsforekomst etter kodeindosen hos raske og langsomme omsettere, og trakk motsatt konklusjon. Den siste studien benyttet høyere doser kodein (170 versus 75 – 100 mg). Funnene kan derfor tolkes som uttrykk for at bivirkninger av kodein hos langsomme omsettere først gjør seg gjeldende ved høyere kodeindoser.
Effekten av kodein på gastrointestinal motilitet i relasjon til CYP2D6-fenotype er også undersøkt i to studier (11 , 20 ). I den ene studien var orocøkal transittid etter kodein lengre enn etter placebo hos raske omsettere, men ikke hos langsomme omsettere (11 ). I den andre studien gav kodein lengre transittid enn placebo både hos raske og langsomme omsettere, mens forskjellen mellom raske omsettere og langsomme omsettere ikke var statistisk signifikant (20 ). Den første studien konkluderte med at effekten av kodein på gastrointestinal motilitet avhenger av omdanning til morfin. Den andre konkluderte motsatt, og mente at langsomme omsettere påføres obstipasjon av kodein uten å få analgetisk effekt av medikasjonen.
Kodein er sjelden hovedårsak til forgiftningsdødsfall (21 , 22 ). Det er likevel ingen tvil om at kodein induserer toleranseutvikling og fysisk avhengighet (23 – 25 ). Absolutte tall finnes ikke, men data kan tyde på at kodeinmisbruk ikke er uvanlig (25 ). Det finnes for øvrig holdepunkter for at langsomme omsettere ikke utvikler kodeinmisbruk (26 ).
Kombinasjonen kodein – paracetamol
Flere metaanalyser har sammenliknet den analgetiske effekten av enkeltdoser paracetamol med og uten kodein på akutt smerte (27 – 30 ). Felles for alle studiene var at bare pasienter med moderate eller sterke smerter ble inkludert. Smertetypene omfattet postoperativ smerte (etter tannkirurgi eller annen kirurgi) og smerte etter episiotomi. Den ene analysen omfattet også studier med pasienter med uteruskramper post partum (27 ). Analysene oppgav resultatene i anerkjente mål som total smertereduksjon og summert forskjell i smerteintensitet.
Alle metaanalysene fant at tillegg av kodein til paracetamol gir en statistisk signifikant økning i analgetisk effekt. Imidlertid er det uenighet om hvor stor klinisk relevans denne tilleggseffekten har. Forskerne bak den ene analysen (27 ) fant at den lille tilleggseffekten kodein gav, ikke gjorde at flere pasienter oppnådde moderat eller bedre smertelindring på kategoriske skalaer eller førte til at færre pasienter trengte remedisinering innen observasjonsperiodens utløp. De konkluderte derfor med at tillegg av kodein ikke gir klinisk betydningsfulle fordeler (27 ). Forfatterne av de andre studiene mente at tillegg av kodein gav en klinisk relevant økning av analgetisk effekt, men trakk nytten ved multippel dosering i tvil grunnet økt bivirkningsfrekvens (28 – 30 ).
Størst pasientutvalg blant samleanalysene finnes i «the Oxford league table of analgesic efficacy» (17 ). Figur 3 viser en grafisk fremstilling av NNT i forhold til placebo for minst 50 % smertelindring for et utvalg hyppig brukte analgetika og doser.
Det foreligger lite data om virkningen av kombinasjonen paracetamol og kodein på kroniske smerter. En randomisert, dobbeltblind studie sammenliknet paracetamol 1 g med kombinasjonen paracetamol 1 g og kodein 60 mg tre ganger daglig over fire uker hos pasienter med hofteleddsartrose. Resultatene peker i retning av at tillegg av 180 mg kodein til 3 g paracetamol daglig sannsynligvis øker den analgetiske effekten, men bare i starten av behandlingen. Forfatterne ville ikke anbefale kombinasjonen grunnet en uakseptabelt høy bivirknings- og frafallsrate i kodeingruppen (31 ).
Konklusjon
Kodein alene gir dårlig analgetisk effekt. Kombinasjonen paracetamol og kodein har i metaanalyser vist seg effektiv ved behandling av akutte smerter ved maksimale terapeutiske doser (1 g + 60 mg). Halvparten av disse dosene, det vil si én tablett Paralgin forte eller Pinex Forte, gir trolig dårligere effekt enn 1 g paracetamol alene.
Det er godt dokumentert at virkningen til kodein skyldes CYP2D6-mediert metabolisme til morfin. Individer med sterkt nedsatt aktivitet i enzymet CYP2D6 oppnår ingen smertelindring av kodein. Dette gjelder i utgangspunktet 7 – 10 % av befolkningen. I tillegg kommer et ukjent antall individer som bruker legemidler eller er eksponert for andre miljøfaktorer som hemmer dette enzymet.
Det er mulig at langsomme omsettere påføres bivirkninger av kodein, siden noen av bivirkningene trolig kan medieres av kodein i seg selv. I så fall vil forskrivning av kodein være spesielt problematisk i denne gruppen. På den annen side kan det også tenkes at ultraraske omsettere via CYP2D6 (noen få prosent av befolkningen i Norge) er ekstra utsatte for bivirkninger og toksiske effekter, siden de raskt oppnår høye morfinkonsentrasjoner i plasma etter terapeutiske doser kodein.
Effekten av kodein ved kroniske smerter er lite undersøkt. Man må imidlertid regne med at det utvikles toleranse for den analgetiske effekten på samme måte som ved kronisk morfinbruk. Av denne grunn er kombinasjonspreparater med faste doseforhold mellom kodein og paracetamol lite egnede for langtidsbehandling, da paracetamoldosen begrenser en eventuell doseeskalering av kodein.
