COX-2-hemmere – ett skritt frem og to tilbake

Virkningsmekanisme

COX-2-hemmere og andre ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID) virker ved å hemme enzymet syklooksygenase (COX) som produserer prostanoider fra arakidonsyre (2). På begynnelsen av 1990-tallet ble det kjent at COX-enzymet finnes i to utgaver, COX-1 og COX-2. Dette gav opphav til teorien om at COX-1 var konstitutivt uttrykt og produserte beskyttende prostanoider, mens COX-2 ble indusert ved inflammasjon og gav økt smerteopplevelse. Man postulerte at effekten av ikke-steroide antiinflammatoriske midler skyldes hemming av COX-2 og at bivirkningene skyldes hemming av COX-1 (2). Det ble derfor brukt store ressurser på å utvikle klinisk anvendelige selektive COX-2-hemmere.

VIGOR og CLASS

De første legemidlene i denne klassen, rofecoxib og celecoxib, kom på markedet i Norge høsten 2000 og erobret raskt rundt 40 % av NSAID-markedet (3). To store studier, VIoxx Gastrointestinal Outcomes Research (VIGOR) (4) og Celecoxib Long term Arthritis Safety Study (CLASS) (5), lå til grunn for godkjenningen av midlene.

VIGOR (4) sammenliknet gastrointestinal sikkerhet mellom rofecoxib 50 mg x 1 og naproksen 500 mg x 2. Pasientene hadde revmatoid artritt, og bruk av acetylsalisylsyre var ikke tillatt. Rofecoxib gav signifikant færre ulcuskomplikasjoner (blødning, perforasjon eller obstruksjon) enn naproksen, men totalt sett var det likevel signifikant flere alvorlige bivirkninger blant pasientene som fikk rofecoxib (tab 1). Dette skyldtes blant annet flere infarkter i rofecoxibgruppen enn i naproksengruppen. Forfatterne hevdet dette skyldtes at naproksen har unike kardioprotektive egenskaper og konkluderte med at rofecoxib har en trygg kardiovaskulær profil og er signifikant mindre gastrotoksisk enn naproksen (4). Konklusjonen burde vært at naproksen generelt er et tryggere medikament enn rofecoxib.

CLASS (5) sammenliknet gastrointestinal sikkerhet mellom celecoxib 400 mg x 2, ibuprofen 800 mg x 3 og diklofenak 50 mg x 3. Pasientene hadde revmatoid artritt eller artrose og bruk av acetylsalisylsyre var tillatt. Studien konkluderte med at celecoxib etter seks måneder kom signifikant bedre ut enn konkurrentene når endepunktet var symptomatiske ulcera pluss ulcuskomplikasjoner. Produsentuavhengige forskere og amerikanske legemiddelmyndigheter påviste snart uregelmessigheter i fremstillingen av data fra CLASS (6). Studien var egentlig to studier som sammenliknet celecoxib med enten diklofenak eller ibuprofen, og det primære endepunktet var på forhånd entydig definert som kun ulcuskomplikasjoner (tab 1). Oppfølgingstiden var i utgangspunktet 12 – 15 måneder. Korrekt analysert viser studien en ikke-signifikant trend til fordel for diklofenak (6). Forfatterne bak CLASS har hittil ikke gitt noen holdbar forklaring på protokollavvikene.

I CLASS var det ingen signifikante forskjeller mellom legemidlene når det gjaldt antall arterielle tromboemboliske bivirkninger (6). Likevel var det like mange tilfeller av hjerteinfarkt og hjerneslag i CLASS som i VIGOR, og dette ble kommentert og drøftet av Mukherjee og kolleger allerede i 2001 (7). De advarte mot de kardiovaskulære effektene av COX-2-hemmerne og påpekte også at valg av diklofenak som komparator kunne forklare hvorfor man ikke så forskjeller mellom intervensjonsgruppene i CLASS når det gjaldt tromboemboliske hendelser. Mukherjee og medarbeidere argumenterer for at både celecoxib og diklofenak øker risikoen for arterielle tromboembolier og at diklofenak dermed kan ha kamuflert en mulig økt infarktrisiko med celecoxib (7, 8).

COX-selektivitet

COX-selektivitet angis vanligvis som et forholdstall mellom de inhibitornivåene som gir 50 % hemming av aktivitetene til COX-1 og COX-2, og bestemmes vanligvis in vitro (9). Celecoxib har COX-2-selektivitet i samme størrelsesorden som de tradisjonelle NSAID-preparatene diklofenak og meloxikam (10, 11). Rofecoxib viser betydelig høyere COX-2-selektivitet enn celecoxib (9 – 13) (tab 2). Av de nye COX-2-hemmerne har lumiracoxib og etoricoxib COX-2-selektivitet i samme område som rofecoxib, mens valdecoxib plasserer seg mellom rofecoxib og celecoxib (9, 11, 12). Det er altså forskjeller mellom de ulike midlene, og det virker uberettiget å klassifisere celecoxib som en selektiv COX-2-hemmer fremfor f.eks. diklofenak.

Fordeling av COX-1 og COX-2

En oversikt over fordelingen av COX-1 og COX-2 i kroppen presenteres i tabell 3. Selv om COX-1 står for produksjonen av mesteparten av de beskyttende prostaglandinene er både COX-1 og COX-2 konstitutivt uttrykt i slimhinnen i mage-tarm-kanalen. Ekspresjonen av COX-2 øker ved inflammasjon og forblir høy også senere i inflammasjonsprosessen. Dette tyder på at funksjonelt COX-2 er viktig for tilheling av magesår i sen fase og kan bety at COX-2-hemmere er like ugunstige som tradisjonelle ikke-steroide antiinflammatoriske midler for pasienter med nylig gjennomgått ulcussykdom (14).

Både COX-1 og COX-2 er uttrykt i nyrene. COX-1 finnes i nyrekar og produserer vasodilaterende prostaglandiner mens COX-2 har diuretiske funksjoner i tubulus. COX-2 er også uttrykt i macula densa og podocytter og virker dermed også inn på glomerulusfunksjonen. Begge enzymene induseres ved økende alder, ved behandling med ACE-hemmere og angiotensin-II-reseptorblokkere og ved tilstander med lavt effektivt sirkulerende blodvolum som hjerte-, lever- og nyresvikt (15).

COX-1 er uttrykt i trombocytter og er nødvendig for normal blodplatefunksjon. Alle uselektive ikke-steroide antiinflammatoriske midler hemmer i varierende grad blodplateadhesjon. Dette kan øke faren for blødning, men kan også motvirke trombedanning. COX-2 finnes i karvegg og produserer her vasodilaterende prostanoider som også bidrar til å bevare endotelstrukturen. COX-2-hemmere kan derfor gi en protrombotisk tilstand ved å frarøve endotelet viktige antitrombotiske mekanismer uten samtidig å hemme blodplatene (16). Arteriosklerose blir i økende grad sett på som en inflammasjonsprosess, og det hevdes at COX-2 induseres ved arteriosklerose og at de antitrombotiske egenskapene til COX-2-deriverte prostanoider er ekstra viktige for å unngå tromboembolisk sykdom hos arteriosklerotiske pasienter (16).

Gastrointestinale bivirkninger

I tillegg til VIGOR finnes det en randomisert kontrollert studie som har undersøkt ulcuskomplikasjoner ved bruk av rofecoxib. Langman og kolleger (17) har sett på kumulativ insidens av ulcuskomplikasjoner for 12,5 mg, 25 mg og 50 mg rofecoxib sammenliknet med diklofenak 50 mg x 3, ibuprofen 800 mg x 3 og nabumeton 1500 mg daglig. Det var signifikant færre ulcuskomplikasjoner hos pasienter på rofecoxib enn hos pasienter på tradisjonelle ikke-steroide antiinflammatoriske midler (17). CLASS er den eneste publiserte randomiserte kontrollerte studien der man har sett på ulcuskomplikasjoner ved bruk av celecoxib. Endoskopistudier (18) viser at celecoxib 100 mg og 200 mg daglig kommer bedre ut enn tradisjonelle ikke-steroide antiinflammatoriske midler etter både 12 og 24 uker, men dette er av begrenset klinisk interesse, da endoskopisk påviste erosjoner ikke nødvendigvis gir symptomer eller er assosiert med ulcuskomplikasjoner.

En populasjonsstudie av Mamdani og kolleger (19) sammenliknet forekomsten av gastrointestinal blødning hos eldre som brukte henholdsvis celecoxib, rofecoxib, diklofenak pluss misoprostol eller tradisjonelle ikke-steroide antiinflammatoriske midler. Celecoxib kom signifikant bedre ut enn alle de andre gruppene, og det var ingen forskjeller mellom celecoxib og en kontrollpopulasjon som ikke brukte ikke-steroide antiinflammatoriske midler. Det var ingen signifikante forskjeller mellom rofecoxib og diklofenak pluss misoprostol, og det er bare i forhold til samlegruppen med uselektive ikke-steroide antiinflammatoriske midler at rofecoxib kom fordelaktig ut (19). En åpenbar svakhet med denne studien er at den ikke gir informasjon om dødsfall.

Nyresvikt, hypertensjon og hjertesvikt

Det er velkjent at tradisjonelle ikke-steroide antiinflammatoriske midler kan gi både nyresvikt, hypertensjon og hjertesvikt (15). Akutt nyresvikt skyldes nedsatt filtrasjonstrykk på grunn av bortfall av COX-1-deriverte vasodilaterende prostaglandiner, mens hypertensjon og hjertesvikt skyldes væskeretensjon grunnet bortfall av COX-2-deriverte tubulære prostaglandiner som normalt har natriuretisk effekt (15). Det er imidlertid rapportert flere tilfeller av akutt nyresvikt hos eldre som har fått rofecoxib eller celecoxib (20), noe som antakelig skyldes at COX-2 har en viss innvirkning på glomerulusfunksjonen (21). Flere studier viser at også COX-2-hemmere kan gi hypertensjon, og rofecoxib ser ut til å øke blodtrykket mer enn celecoxib. Whelton og kolleger (22) sammenliknet effekten av 200 mg celecoxib og 25 mg rofecoxib på blodtrykket hos pasienter med hypertensjon og artrose og fant at rofecoxib gav blodtrykksøkning hos 14,9 % av pasientene mens celecoxib økte blodtrykket hos 6,9 %. En pasient-kontroll-studie av Solomon og medarbeidere (23) peker i samme retning. Bruk av rofecoxib økte sjansen for å få diagnostisert hypertensjon hos eldre i forhold til både celecoxib, tradisjonelle ikke-steroide antiinflammatoriske midler og kontrollgruppen som bestod av personer som ikke brukte ikke-steroide antiinflammatoriske midler. Det var ingen signifikante forskjeller mellom celecoxib og kontrollgruppen.

Frishman (24) har gått gjennom flere studier som sammenlikner den hypertensive effekten av ikke-steroide antiinflammatoriske midler og selektive COX-2-hemmere. I VIGOR utviklet 9,7 % av pasientene på rofecoxib og 5,5 % av pasientene på naproksen hypertensjon. Slike signifikante forskjeller fant man ikke i CLASS. I en analyse av ni artrosestudier så man en tendens til at blodtrykkseffekten av rofecoxib var doseavhengig. Rofecoxib 12,5 mg/d gav hypertensjon hos 2,8 % av pasientene, og dette var i størrelsesorden like mange som hos pasienter som fikk ibuprofen. Med rofecoxib 25 mg/d utviklet 4,0 % hypertensjon, og tallet økte til 8,2 % med 50 mg/d (24).

Mamdani og medarbeidere (25) sammenliknet risikoen for å utvikle hjertesvikt hos eldre som brukte rofecoxib, celecoxib, en samlegruppe av uselektive ikke-steroide antiinflammatoriske midler og en kontrollgruppe som ikke brukte ikke-steroide antiinflammatoriske midler. Celecoxibgruppen kom signifikant bedre ut enn alle de andre gruppene, mens rofecoxib kom signifikant dårligere ut enn de andre legemidlene. Dette er den eneste studien om COX-2-hemmere og hjertesvikt, og det er derfor vanskelig å trekke generelle slutninger. Derimot vet vi fra tidligere at ikke-steroide antiinflammatoriske midler generelt gir økt risiko for hjertesvikt, og siden dette antas å skyldes væskeretensjon etter bortfall av tubulære prostaglandiner som overveiende syntetiseres av COX-2 (15) er det grunn til å tro at COX-2-hemmere kan gi hjertesvikt i minst like stor grad som tradisjonelle NSAID-preparater.

Arterielle tromboemboliske hendelser

I VIGOR så man langt flere arterielle tromboemboliske hendelser blant pasienter som fikk rofecoxib enn blant pasienter som fikk naproksen, og det har som nevnt vært delte meninger om årsakene til dette (4, 16). Flere studier har undersøkt om naproksen er mer kardioprotektivt enn andre ikke-steroide antiinflammatoriske midler, og resultatene er sprikende. En kohortstudie (26) med en oppfølgingstid tilsvarende 530 000 pasientår og totalt 6 300 tilfeller med alvorlig hjertesykdom viste ingen beskyttende effekt av naproksen når pasienter ble sammenliknet med brukere av andre ikke-steroide antiinflammatoriske midler eller med ikke-brukere. Tre andre pasient-kontroll-studier fant en beskyttende effekt av naproksen, men to av disse studiene har klare svakheter. Den ene utelukker pasienter med kardiovaskulære risikofaktorer (27), og den andre analyserer kun 800 tilfeller med arteriell tromboembolisk sykdom (28). Den tredje av disse studiene (29), som inkluderer pasienter med risikofaktorer, fant holdepunkter for at bruk av naproksen reduserte risikoen for å få hjerteinfarkt. I sum kan studiene ikke tas til inntekt for at naproksen har en unik kardioprotektiv effekt.

Flere studier har tatt for seg arterielle tromboemboliske bivirkninger av COX-2-hemmere. To metaanalyser som sammenlikner rofecoxib med placebo og tradisjonelle ikke-steroide antiinflammatoriske midler fant ikke holdepunkter for at rofecoxib induserte tromboemboliske hendelser i forhold til placebo (30, 31). En gjennomgang av tallene fra CLASS (32) viste heller ingen signifikant forskjell i kardiovaskulære bivirkninger mellom celecoxib, diklofenak og ibuprofen, men dette frikjenner ikke celecoxib fra å gi tromboemboliske bivirkninger (7).

En kohortstudie av Ray og medarbeidere (33) sammenliknet antall hjerteinfarkter blant pasienter som brukte rofecoxib, andre ikke-steroide antiinflammatoriske midler (inklusive celecoxib) og en kontrollgruppe. Rofecoxibdosene ble delt inn i > 25 mg/d og ≤ 25 mg/d. Forfatterne fant at nye brukere av rofecoxib > 25 mg/d var mer utsatt for hjerteinfarkt enn både pasienter på andre ikke-steroide antiinflammatoriske midler, lavdose rofecoxib og ikke-brukere. En liknende studie av Solomon og kolleger (34) peker i samme retning. Studien sammenliknet høydose og lavdose rofecoxib, celecoxib og andre ikke-steroide antiinflammatoriske midler og så dessuten på hvordan risikoen for infarkt endret seg over tid. Risikoen for hjerteinfarkt var signifikant høyere for pasienter som brukte rofecoxib enn for pasienter som brukte celecoxib eller andre ikke-steroide antiinflammatoriske midler. Det var også større risiko forbundet med rofecoxib > 25 mg/d enn rofecoxib ≤ 25 mg/d. Risikoøkningen var størst den første måneden, var fortsatt påvisbar de neste to månedene og forsvant etter tre måneder. Bruk av celecoxib var ikke assosiert med økt infarktrisiko (34). Resultatene var imidlertid ikke entydige. En kohortstudie av Mamdani og kolleger (35) viste ingen risikoforskjell for tromboemboliske hendelser mellom pasienter som brukte rofecoxib, celecoxib, naproksen eller andre tradisjonelle ikke-steroide antiinflammatoriske midler.

Gruppeeffekt?

Fra tidligere vet vi at uselektive ikke-steroide antiinflammatoriske midler gir gastrointestinale bivirkninger, hypertensjon og hjertesvikt, og de mer selektive COX-2-hemmerne kan også gi disse velkjente bivirkningene (5, 19, 21 – 25). Kliniske data tyder på at rofecoxib kan gi mer hypertensjon og hjertesvikt enn klassiske ikke-steroide antiinflammatoriske midler (22 – 25). Rofecoxib har i tillegg introdusert en ny NSAID-bivirkning i form av tromboemboliske hendelser (4, 33, 34), og resultatene av APC-studien vekker mistanke om at også celecoxib kan gi en økt frekvens av tromboembolisk sykdom. Også andre studier indikerer at denne bivirkningen kan være en gruppeeffekt. Pasienter som fikk parecoxib (et «prodrug» som i kroppen metaboliseres til valdecoxib) etter koronarkirurgi hadde dobbelt så høy forekomst av hjerteinfarkt, hjerneslag og død som pasienter som fikk annen smertelindring (36). Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET), som sammenliknet lumiracoxib med ibuprofen og naproksen, viste – på tilsvarende måte som VIGOR – at lumiracoxib gav signifikant færre ulcuskomplikasjoner (37) og flere kardiovaskulære komplikasjoner enn komparatorene (38). Pasientene i TARGET hadde artrose, acetylisalisylsyre var tillatt og alle med kardiovaskulære risikofaktorer var ekskludert (37, 38). Studien skiller seg i så måte fra VIGOR, hvor pasientene hadde revmatoid artritt (som i seg selv er en risikofaktor for hjerte- og karsykdom) og acetylsalisylsyre ikke var tillatt. TARGET hadde en design som i utgangspunktet minimaliserte risikoen for tromboemboliske bivirkninger, og resultatet av studien er derfor urovekkende.

Konklusjon

Det finnes flere indikasjoner på at den ugunstige kardiovaskulære profilen til rofecoxib er en klasseeffekt (7, 36 – 38). COX-2 har i tillegg til å produsere prostaglandiner som gir hyperalgesi, beskyttende effekter i både karvegg og nyrer og induseres også ved økende alder, arteriosklerose og hjertesvikt. Høy alder, hypovolemiske tilstander og annen kardiorenal sykdom utgjør derfor i seg selv kontraindikasjoner mot bruk av COX-2-hemmere. Alle ikke-steroide antiinflammatoriske midler har kun symptomlindrende effekt. På grunn av mange og til dels alvorlige bivirkninger bør man tenke seg nøye om før man forskriver disse midlene, og føre var-prinisppet tilsier at man i påvente av omfattende sikkerhetsdokumentasjon bør unngå bruk av selektive COX-2-hemmere.

Det er urovekkende at disse medikamentene ble brukt av så mange og i så lang tid før de tromboemboliske effektene kom i søkelyset. Mekanistiske betrakninger tilsier at slike effekter var å forvente, og allerede i 2001 ble det fremført vektige advarsler mot rofecoxib og celecoxib med basis i kliniske data (7). Når det gjelder rofecoxib, er det etter vår oppfatning liten tvil om at VIGOR-rapporten (4) bortforklarte og delvis også ignorerte kardiovaskulære bivirkningsdata. Når det gjelder celecoxib, fortegnet CLASS-rapporten de egentlige resultatene dramatisk (6). I tillegg er det mulig at de regulære NSAID-midlene som inngikk i CLASS maskerte tromboembolisk toksisitet. Den ene komparatoren, diklofenak, har en COX-2-selektivitet som likner den celecoxib har, mens den andre, ibuprofen, muligens kan hemme den kardioprotektive effekten av lavdose acetylsalisylsyre (39). Dette reiser ubehagelige spørsmål om ikke bare COX-2-hemmernes, men hele NSAID-gruppens, kardiovaskulære sikkerhet, og understreker behovet for uhildede sikkerhetsstudier av disse mye brukte medikamentene.