Ikke-steroide antinflammatoriske midler inkludert selektive cyklooksygenase-2-hemmere benyttes ved inflammatoriske sykdommer og mange typer muskel- og skjelettsmerter, hodepine, dysmenoré og eggløsningssmerter (Mittelschmerz). Det finnes eksempler på kvinner som har forsøkt å bli gravide, men som ikke har lyktes så lenge de har brukt ikke-steroide antiinflammatoriske midler (1 , 2 ). Etter at de har sluttet med medikamentene, har svangerskap oppstått innen kort tid. Flere dyrestudier og enkelte kontrollerte humane studier har vist at hemming av cyclooksygenaseenzymer kan føre til utsatt eller uteblitt eggløsning (3 – 11 ). Omfanget av problemet med bruk av disse legemidlene og ovulasjonshemming som årsak til infertilitet er dårlig dokumentert. I denne artikkelen vil vi kort gjennomgå hvilke effekter ikke-steroide antiinflammatoriske midler kan ha på ovulasjon og svangerskap.
Cyklooksygenaseeffekter
Fosfolipaser frigjør arakidonsyre fra cellemembranen. Arakidonsyre metaboliseres av cyklooksygenase eller lipooksygenase. Cytokrom P-450 enzymsystemet er sentralt i prosessen (12 ). Cyklooksygenase enzymsystemet har tradisjonelt vært delt i to isoformer, cyklooksygenase-1 og cyklooksygenase-2. Cyklooksygenase-1 regulerer prostaglandinavhengige funksjoner i alle kroppens celler og vev. Cyklooksygenase-2 finnes i hjerne, nyre og reproduksjonssystemet (13 ). COX-2 er et induserbart enzym, konsentrasjonen kan øke mer enn 20 ganger under inflammasjon og vevsskade (14 ). Cyklooksygenase-3 er en nylig oppdaget isoform som er blitt klonet fra dyrevev (15 ). Cyklooksygenase-3-mRNA uttrykkes spesielt i hjernen og er muligens involvert i temperaturregulering og smerteopplevelse (16 ).
Tradisjonelle ikke-steroide antiinflammatoriske midler og salisylater er ikke-selektive hemmere av cyklooksygenaseenzymene, og de hemmer i ulik grad cyklooksygenase-1 og cyklooksygenase-2. I hvilken grad isoformene hemmes av medikamentene er avgjørende for effekt og bivirkninger. Selektive cyklooksygenase-2-hemmere har ført til redusert bivirkningsfrekvens fra mage-tarm-systemet og mindre platehemming enn tradisjonelle ikke-steroide antiinflammatoriske midler (17 ).
Ovulasjonen og prostaglandineffekter
Den midtsykliske LH-toppen setter i gang en rekke prosesser som ender i eggløsning. I løpet av 36 timer blir granulosacellene luteinisert, oocytten gjenopptar meiotisk deling og modnes slik at den kan befruktes, follikkelveggen ved ovariets overflate nedbrytes og det ekspanderte oocytt-kumuluskomplekset løsner fra ovariet. Disse hendelsene innebærer et samspill av ekstracellulære og intracellulære molekylære interaksjoner som bare delvis er kjent. Prostaglandiner spiller en sentral rolle i denne prosessen. De stimulerer granulosacellene og medvirker til at oocytt-kumuluskomplekset ekspanderer (18 ). De stimulerer danningen av proteolytiske enzymer som medvirker til oppløsning av follikkelveggen og medvirker til at oocytt-kumuluskomplekset løsner fra follikkelveggen.
Plasminogenaktivator fra granulosaceller stimulerer omdanningen av plasminogen til plasmin. Plasmin omdanner prokollagenase til kollagenase. Kollagenase er sentralt i den proteolytiske nedbryting av follikkelveggen (19 ). Aktiviteten av kollagenase reguleres av en rekke faktorer og progesteron og prostaglandiner synes å være obligatoriske regulatorer for den proteolytisk aktivitet i ovariet. Cytokinene TNF-α og interleukin-1-beta stimulerer også kollagenaseaktiviteten enten uavhengig av eller i samspill med andre regulatorer (fig 1).
Hemming av cyklooksygenase-2 ved bruk av ikke-steroide antiinflammatoriske midler kan føre til redusert produksjon av prostaglandin i ovariet, som igjen kan føre til redusert eller hemmet enzymaktivering i follikkel og dermed forsinket eller manglende follikkelruptur
I ovariet er trolig cyklooksygenase-2-isoformen viktigst for eggløsningen. Enzymet induseres raskt i granulosaceller etter gonadotropinstimulering (1 , 4 ). Studier av mus som mangler cyklooksygenase-2, viser manglende follikkelruptur etter gonadotropinstimulering, men normal follikulær utvikling (5 ). Oocyttene har også redusert evne til fertilisering. Dette tyder på at det er fravær av cyklooksygenase-2-isoformen i ovariet som er hovedårsaken til ovulasjonssvikten.
Prostaglandiner og endometriet
Prostaglandiner er viktige for å øke vaskulær permeabilitet ved decidualisering og implantasjon av det befruktede egget i livmoren. Cyklooksygenase-2 uttrykkes i celler i endometriet der blastocysten implanteres. Hos mus som mangler cyklooksygenase-2-genet, men som får innsatt normale blastocyster, ser man betydelig reduksjon i antall implanterte embryoer (5 ). I hvor stor grad hemming av prostaglandiner har klinisk betydning for decidualisering og implantasjon hos mennesker er lite undersøkt.
Ikke-steroide antiinflammatoriske midlers effekt på spermier
Flere studier tyder på at medikamenter som interfererer med prostaglandinmetabolismen kan påvirke spermier (20 , 21 ). I en studie av menn behandlet med ikke-steroide antiinflammatoriske midler i lav til moderat dose fant man en positiv korrelasjon mellom økende medikamentdose og prosenten av døde celler og en negativ korrelasjon mellom dose og seminalt volum, spermiemotilitet, morfologi, og alfaglukosidasekonsentrasjonen (22 ). Det er behov for flere detaljerte studier.
Klinisk effekt på follikulær funksjon
Luteinisering uten follikkelruptur er beskrevet som årsak til infertilitet (1 ). Tilstanden kan påvises ved ultralydundersøkelse, ved påvisning av en persisterende follikkel etter LH-toppen (19 ). Ikke-steroide antiinflammatoriske midler har vist hemmende effekt på ovulasjonen i kliniske kontrollerte studier (tab 1). I en studie ble 46 sykluser monitorert hos 20 friske kvinner. Forekomsten av luteinisering uten follikkelruptur var 11 % hos kvinner som ikke brukte ikke-steroide antiinflammatoriske midler, 50 % ved bruk av azopropazon og 100 % ved bruk av indometacin (6 ). I indometacingruppen ble det også funnet en reduksjon i serum-progesteronnivået i tidlig lutealfase.
Tabell 1 Studier vedrørende ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID), follikkelstørrelse (ultralydbedømt) og tidspunkt for follikkelruptur
N (antall behandlede kvinner)
Follikkel, rupturtidspunkt (tid etter LH-topp)
Andel behandlede kvinner med luteinisering uten follikkelruptur (%)
Forfattere (referansenummer)
NSAID (dose i mg)
NSAID
Placebo
Pall og medarbeidere (9)
Rofecoxib (25 mg/dag)
13 (6)
4 dager¹
< 36 timer
67
Athanasiou og medarbeidere (7)
Indometacin (150 mg/dag)
6 (6)
2 – 12 dager
–
83
Uhler og medarbeidere (8)
Ibuprofen (2400 mg/dag)
12 (5)
> 48 timer
< 48 timer
27²
Killick & Elstein (6)
Indometacin (200 mg/dag)
41 (9³)
2 – 9 dager
< 48 timer
100
[i]
I en annen studie ble seks friske kvinner forskrevet indometacin 150 mg per døgn i perioden rundt eggløsning (7 ). Dette forsinket eggløsningen hos fem av dem i 2 – 12 dager.
I en randomisert placebo kontrollert studie av 11 kvinner fikk 18 % luteinisering uten follikkelruptur i placebogruppen mot 27 % i ibuprofengruppen (8 ). Det var ingen forskjell i gjennomsnittlig progesteronnivå (i midtre del av lutealfasen) mellom ibuprofengruppen og placebogruppen.
En annen randomisert kontrollert studie av 13 kvinner viste forsinket eggløsning hos fire av seks kvinner som ble behandlet med rofecoxib (9 ). Det ble ikke funnet forskjeller i serumverdiene av progesteron, østradiol, LH eller FSH mellom placebo og behandlingsgruppen (tab 1). I tre studier ble det funnet en gjennomsnittlig høyere follikkelstørrelse før ruptur i gruppen behandlet med ikke- steroide antiinflammatoriske midler sammenliknet med placebogruppen (6 , 7 , 9 ).
Kliniske konsekvenser
Det er flere studier hvor kvinner behandlet med ikke-steroide antiinflammatoriske midler for inflammatorisk revmatisk sykdom, ble gravide når medikamentet ble tatt bort (4 , 10 , 11 ). Dette sannsynliggjør en reversibel infertilitet ved bruk av legemidlene. En annen studie fant ingen hemming av ovulasjonen ved bruk av naproksen 500 mg/døgn hos ti friske kvinner (23 ). Dette kan tyde på en doseavhengig effekt av medisinen på ovulasjonen.
Forekomsten av luteinisering uten follikkelruptur og ovulasjonshemming hos kvinner som bruker ikke-steroide antiinflammatoriske midler er ikke kjent. Blant mange årsaker til infertilitet, er det viktig å gjøre oppmerksom på at også legemidler kan være en årsak. Selv om problemet er kvantitativt lite, er det viktig for den enkelte kvinne med legemiddelindusert ovulasjonshemming å bli gjort oppmerksom på en mulig sammenheng. Det kan være et enkelt og ressursbesparende tiltak å seponere slike legemidler før infertilitetsutredning. Vi ønsker derfor at slike opplysninger tas inn i Felleskatalogteksten og pakningsvedleggene. Det avventes flere studier vedrørende medikamentenes effekt på spermier før mer endelig konklusjon kan trekkes og anbefalinger gis.
Kvinner som er ufrivillig barnløse, bør i en periode slutte med ikke-steroide antiinflammatoriske midler selv om legemidlene kan ha god effekt på den inflammatorisk revmatiske sykdommen. Selektive cyklooksygenase-2-hemmere bør uansett ikke benyttes pga. manglende dokumentasjon angående bruk under svangerskap. Hvis andre legemidler ikke kan brukes, og det er nødvendig å bruke ikke-steroide antiinflammatoriske midler, kan dosen reduseres. Kvinner bør kanskje også tilbys ultralydundersøkelse for å se om det foreligger luteinisering uten follikkelruptur (1 ). Ingen vet sikkert i hvilken grad denne type legemidler tidlig i menstruasjonssyklus påvirker eggløsningen sammenliknet med behandling senere i syklus og nær eggløsningstidspunktet. Dosen og halveringstid bør tas i betraktning ved valg av medikament (6 , 11 ), men det kan også være individuelle, men ukjente terskelnivåer for ovulasjonshemming (23 , 24 ). Om kvinner med dysmenoré kan behandles tidlig i syklus (før syklusdag 8 – 10) uten at ovulasjonen blir påvirket i vesentlig grad, er et uavklart spørsmål.
Svangerskap og risiko for spontan abort
I to epidemiologiske studier ble det funnet en samvariasjon mellom bruk av ikke-steroide antiinflammatoriske midler og spontanabort (25 , 26 ). Det ble ikke funnet noen samvariasjon mellom medikamentbruk og lav fødselsvekt, for tidlig fødsel eller medfødte misdannelser. Studiene hadde metodologiske svakheter, blant annet redusert validitet av variabler og manglende justering for ulikheter i pasientgruppene (såkalt konfundering for indikasjon for behandling, dvs. at kvinner som spontanaborterer tar ikke-steroide antiinflammatoriske midler for å lindre smerter pga. en underliggende tilstand som i seg selv kan forårsake aborten) (27 ).
Ikke-steroide antiinflammatoriske midler kan også passere morkaken og akkumuleres i embryo eller foster i første trimester (1 , 28 ). Dyrestudier har vist implantasjonsproblemer ved bruk av både selektive og ikke-selektive cyklooksygenasehemmere (5 , 29 – 31 ). Selv om en mulig økt risiko for spontanabort må bekreftes i nye studier med bedre kvalitet, er det allerede nå grunn til å anbefale at ikke-steroide antiinflammatoriske midler brukes med forsiktighet. Det er ikke funnet økt risiko for spontan aborter hos kvinner med ankyloserende spondylitt, som ofte bruker høye doser av legemidler i denne gruppen (32 ). Sent i svangerskapet kan ikke-steroide antiinflammatoriske midler redusere blodsirkulasjonen i nyrene hos fosteret med ledsagende oligohydramnion. Det er også sett for tidlig lukning av ductus arteriosus noe som kan føre til pulmonal hypertensjon hos den nyfødte (1 , 33 ). Det er derfor godt kjent at legemidlene ikke bør brukes de siste åtte uker av svangerskapet. En risiko-nytte-vurdering om slike midler skal benyttes under svangerskapet hos f.eks. kvinner med inflammatorisk revmatisk sykdom, bør gjøres. Det bør derfor først og fremst være en god indikasjon for legemiddelbruken. Spesielt kvinner med ankyloserende spondylitt kan få en forverring under svangerskap, og de har ofte svært god effekt av disse preparatene (1 , 32 , 33 ). Kvinner med revmatoid artritt kan ofte komme i en bedre fase under svangerskapet og vil da ha mindre behov for slike medikamenter under svangerskapet (1 ). Det er behov for flere studier for å kartlegge bruken av ikke-steroide antiinflammatoriske midler og risiko for spontanabort. Selektive cyklooksygenase-2-hemmere skal ikke brukes under svangerskapet og av kvinner som planlegger svangerskap, pga. manglende dokumentasjon.
