Cerebrale kavernøse malformasjoner er vaskulære forandringer med abnormt forstørrede kapillærer i sentralnervesystemet (1 - 3 ). Lesjonene kan være lokalisert i hele sentralnervesystemet, men er oftest lokalisert i hemisfærene. Malformasjonene kan endre størrelse, og det kan komme flere til over tid. De intervenerer vanligvis ikke med hjerneparenkymet (4 ). Dette er en oversikt over de vesentligste kliniske og genetiske aspekter ved cerebrale kavernøse malformasjoner.
Forekomst
Cerebrale kavernøse malformasjoner forekommer både sporadisk og familiært. De utgjør cirka 15 % av alle vaskulære malformasjoner i sentralnervesystemet (4 ). Den sporadiske formen forekommer hos 5 av befolkningen, mens den familiære formen er relativt sjelden, bortsett fra hos noen spansk-amerikanere (1 , 4 ). Mange tilfeller blir ikke diagnostisert, enten på grunn av varierende klinisk uttrykksform eller fordi personene er asymptomatiske bærere av genet (5 , 6 ).
Klinikk og diagnostikk
De sporadiske tilfellene er oftest asymptomatiske og påvises da tilfeldig ved autopsi. De familiære tilfellene debuterer vanligvis hos personer i 20 - 40 års alder, men symptomer kan oppstå på alle alderstrinn. De hyppigste symptomer og funn er epileptiske anfall (43 %), cerebrale blødninger (28 %), kronisk hodepine (23 %) og fokale nevrologiske utfall (15 %) (4 - 7 ). Cirka 20 % av de familiære tilfellene er påvist hos asymptomatiske genbærere (5 ). Figur 1 viser en norsk familie med cerebrale kavernøse malformasjoner. Symptomene varierer intra- og interfamiliært betinget av malformasjonenes lokalisasjon samt om det oppstår blødning fra en eller flere av dem.
Utsnitt av en norsk familie med cerebrale kavernøse malformasjoner. j / d Affisert ?// med sentralnervøse utfall og eventuelt påvist karnøster ved MR caput og medulla. u / s / e Ikke affisert ?///kjønn ikke angitt. Symbolene med svart prikk er genbærere enten ut fra slektsstruktur eller MR-funn. ↑ Proband
Malformasjonene har svært redusert perfusjon slik at de som regel ikke ses ved angiografiske undersøkelser. MR-skanning med gradientekko T2*-sekvens av hjerne og medulla er den bildediagnostiske metode med best sensitivitet (4 , 6 ). Likevel får 2 - 3 % med den familiære formen ikke påvist noen forandringer ved MR- undersøkelse. 13 % av dem med familiær form har en enkelt cerebral kavernøs malformasjon (6 ). Figur 2 viser MR-skanning av hjernen hos person med cerebrale kavernøse malformasjoner.
Figur 2 MR-skanning av caput hos en 55 år gammel mann med cerebrale kavernøse malformasjoner. a) Transversal turbospinnekko T2-sekvens. Den største malformasjonen har en komplett hemosiderinring, denne er hypointens. Indre signal skyldes methemoglobin som gir et heterogent hyperintenst signal. b) Transversal gradientekko T2-sekvens. Gradientekkosekvensen er langt mer sensitiv, men viser ikke indre arkitektur av lesjonene. Det er flere lesjoner på denne sekvensen som alle blir hypointense
Genetikk
Den familiære formen for cerebrale kavernøse malformasjoner er autosomalt dominant arvelig med nedsatt penetrans og varierende ekspressivitet. Det finnes tre forskjellige genetiske former; cerebral kavernøs malformasjon 1, cerebral kavernøs malformasjon 2 og cerebral kavernøs malformasjon 3 (5 , 8 - 10 ). Alle identifiserte familier hittil har en av de tre genetiske formene (5 ).
Cerebral kavernøs malformasjon 1 skyldes mutasjon i KRIT1 (Krev-1 interaction trapped 1)-genet på kromosom 7q (11 ). Hittil er det identifisert 74 forskjellige mutasjoner som alle fører til prematur stoppkodon (6 ). En av disse mutasjonene (Q455X) er særlig hyppig hos noen spansk-amerikanere i det sørvestlige USA. Disse spansk-amerikanere er immigrert fra Mexico, noe som tyder på at de har en felles mutasjon (founder effect) (4 , 12 ). KRIT1 er et protein med fire ankyrindomener og et C-terminalt FERM-domene (13 ). KRIT1-proteinet har in vitro-interaksjon med Rap1A (som er en GTPase) og ICAP1α (integrin cytoplasmic domain-associated protein), et protein med et fosfotyrosinbindende (PTB) domene, som modulerer β1-integrin signaltransduksjon (14 - 17 ). KRIT1 blir uttrykt i kapillærenes og arteriolenes endotelceller i ulike organer, men uttrykkes ikke i fenestrerte kapillærer i milt, nyrer og lever (18 ). KRIT1 uttrykkes tidlig i angiogenesen og antas å ha en rolle i danning og utvikling av blodkar (19 ). Man vet ikke hva som er årsaken til de kavernøse malformasjonene, som stort sett kun finnes i sentralnervesystemet, men man kan jo spekulere på om endotelcellene her er spesielt følsomme for mutasjonene i KRIT1 på grunn av de spesielle forhold i blod-hjerne-barrieren.
Cerebral kavernøs malformasjon 2 er forårsaket av mutasjon i MGC4607 (malcavernin)-genet på kromosom 7p (5 , 20 , 21 ). Hittil er det identifisert 18 forskjellige mutasjoner i 19 familier. Mutasjonene antas enten å føre til et trunkert protein eller MGC4607 haploinsuffisiens (20 , 21 ). MGC4607 blir særlig uttrykt i skjelettmuskulatur, hjerte, lever og hjerne, mens det stort sett ikke uttrykkes i lunge og tykktarm (20 ). Malcavernin har et fosfotyrosinbindende (PTB) domene, og kan dermed ha interaksjon med KRIT1 og β1-integrin cytoplasmatiske del. Integrin signaltransduksjon er viktig for celle-til-celle- og celle-til-ekstracellulær matriks-kommunikasjon, som modulerer migrasjon av celler og cellemorfologi (20 ).
Cerebral kavernøs malformasjon 3 er lokalisert på kromosom 3q25.2-27, men genet er ennå ikke identifisert (5 ). Årsaken til at det har vært vanskelig å identifisere genene for cerebrale kavernøse malformasjoner er redusert penetrans og varierende ekspressivitet. Penetransen av cerebral kavernøs malformasjon 3 antas å være i størrelsesorden 63 %. Dette er noe lavere enn penetransen for henholdsvis cerebral kavernøs malformasjon 1 og 2 (5 , 6 , 20 , 21 ). Cerebral kavernøs malformasjon 1, 2 og 3 forekommer hos henholdsvis 40 %, 20 % og 40 % av familiene med sykdommen (5 , 21 ). Ved identifikasjon av KRIT1 og malcavernin synes det å være en biokjemisk forklaring på patogenesen ved de cerebrale kavernøse malformasjonene. Begge synes å være involvert i reguleringen av β1-integrin signaltransduksjon. Det er sannsynlig at cerebral kavernøs malformasjon 3-genet også er av betydning for denne komplekse reguleringen.
Behandling
Behandlingen er enten symptomatisk eller operativ. Symptomatisk behandling er aktuelt ved epilepsi og hodepine. Kirurgisk behandling av malformasjonene må vurderes individuelt. Som hovedregel bør operasjon vurderes ved vanskelig regulerbar epilepsi, akutte alvorlige nevrologiske utfall eller progredierende nevrologiske utfall. Det kan være aktuelt å operere enkelte pasienter selv ved første gangs blødning. Totalekstirpasjon ved operativ behandling er målet, men dette er helt avhengig av hvor lesjonen(e) sitter (22 ). Hos asymptomatiske eller lite plagede pasienter kan regelmessig oppfølging være viktig for fortløpende vurdering med tanke på ovennevnte behandling.
Konklusjon
Cerebrale kavernøse malformasjoner finnes i en sporadisk form og i en familiær autosomalt dominant form med redusert penetrans. Det er viktig å ta opp god familieanamnese da dette kan lette diagnostikken og forklare kroniske plager hos familiemedlemmer. MR caput med gradientekko T2*-sekvens er den mest sensitive undersøkelsen. Ved funn av multiple lesjoner er sykdommen oftest familiær. Det er funnet tre genetisk ulike former av denne sykdommen, hvor to av tre gener er identifisert. Behandlingen er individuell og er rettet mot symptomer og funn. I enkelte tilfeller kan operativ behandling være nødvendig.
