Arvelig tarmkreft

Familieutredning

Familieutredning gjøres av klinisk genetiker (ramme 1). Ved opphopning av kreft i slekten inkluderes systematisk kvalitetskontroll av alle oppgitte diagnoser og søk etter informasjon for differensialdiagnose mellom mulige arvelige syndromer. Uthenting av informasjon fra journaler eller Kreftregisteret krever skriftlig samtykke fra den syke eller skriftlig samtykke fra etterlatte når den syke er død. Dette gjøres vanligvis først. Full gentesting (sekvensering) gjøres normalt bare etter omfattende dokumentasjon av sannsynlighet for arvelig sykdom. Mutasjonsundersøkelser er styrt av eget lovverk (bioteknologiloven) (6). All gentesting krever informert samtykke. Prediktiv gentesting krever genetisk veiledning ved spesialist og skriftlig informert samtykke. Resultat av familieutredninger er ved revisjon av bioteknologiloven i 2004 sidestilt med resultat av DNA- mutasjonsanalyser vedrørende vern mot uvedkommende innsyn.

I utgangspunktet gjøres søk etter ukjent genfeil bare hos syke. Prediktiv testing av friske forutsetter vanligvis at genfeil er påvist hos syk slektning. Når familiens mutasjon er funnet, er det enkelt å undersøke om slektninger har den. Slik gentesting ved kjent genfeil i familien foregår i dag ved en rekke norske laboratorier.

Den hyppigste formen for arvelig tarmkreft hvor man i dag kjenner den arvelige årsaken, kalles hereditær ikke-polypøs kolorektalcancer (HNPCC) (7, 8). Slik sykdom forårsakes av manglende funksjon av «mismatch»-reparasjonsgen. I svulstene er det bortfall av genprodukt fra det muterte gen. Dette kan påvises ved immunhistokjemi (9). Gentesting for ikke-polypøs kolorektalcancer starter derfor med å undersøke parafinsnitt fra svulst hos obligat bærer for dette. Ved bortfall av genprodukt i svulsten, foretas mutasjonsanalyse av dette genet.

Prediktive gentester medfører et nytt nivå av presisjon med økt krav til aktsomhet mot feiltolkninger, systemfeil og lekkasjer som overfører opplysningene til uvedkommende. Mutasjonsanalyser kan gi falskt negative svar grunnet to forhold: Teknologiske begrensninger som gjør at feilen ikke påvises med den metode som benyttes, eller at genfeilen er i andre gen enn de man så langt kjenner til. I hovedsak er det derfor slik at resultat av gentester ikke har praktisk verdi før man har funnet familiens genfeil. Opphopning av kreft i en familie skyldes ofte mer enn én årsak, og det kan være mer enn én arvelig kreftform i samme familie. Dette berører ikke positiv prediktiv verdi av gentest ved påvist genfeil i familien, men det gjør at negativ prediktiv verdi av gentest kan være vanskelig å vurdere. Både i familier med og uten kjent genfeil kan derfor testresultater som viser «normale forhold», være vanskelig å tolke, og man skal være varsom med å fjerne helsetilbud fra personer som ut fra familiehistorie har høy risiko.

Genetisk heterogenitet

Hvert eneste kreftgen gir sitt særlige kreftsyndrom når det oppstår en genfeil, og fenotypene er i tillegg delvis avhengig av hvordan genene går i stykker. I realiteten foreligger det en rekke arvelige syndromer med ulik årsak og med overlappende sykdomsbilder. Dette kalles genetisk heterogenitet.

I e-tabell 1 gis det en oversikt over tarmkreftsyndromer vi i dag kjenner etter arvelig årsak, hyppighet, assosierte fenotyper, alder ved sykdom og type hovedtiltak for risikopersoner og syke i slekten. Verken denne kortfattede teksten eller tabellen er ment som fullstendig informasjon om de tilstander som omtales. Den ansvarlige legen/det samarbeidende teamet må ha fullstendige og oppdaterte kunnskaper om alle aktuelle diagnoser og differensialdiagnoser når en pasient/familie utredes og behandles.

Behandling

Kontrollopplegg

Praktiske tiltak avspeiler de gamle kliniske diagnosegruppene og godt klinisk skjønn vedrørende den enkelte pasient (11). I utgangspunktet plasseres hver risikoperson i én av tre tiltaksgrupper, som så modifiseres etter samlet informasjon i familien, resultater av gentester og på bakgrunn av funn hos den enkelte. Hovedtiltaksgruppene er:

De kliniske genetikere har lagt til rette for samlet evaluering av resultater og justering av virksomheten, slik at den flyttes fra antakelser til erfaringsbasert medisin. Dette gjøres nasjonalt og ved å bringe våre resultater inn i de internasjonale nettverk. All klinisk genetisk utredning og oppfølging av risikopersoner skal derfor journalføres med forskningsmessig kvalitet.

Det er ikke pasientgrunnlag for at alle genetiske avdelinger skal gjøre alt, og det er vanskelig for en enkelt genetiker å beherske alle arvelige sykdommer. Det har i praksis vokst frem arbeidsfordeling hvor enkelte avdelinger og enkelte genetikere i større grad enn andre håndterer enkelte sykdommer, i særlig grad gjelder dette de sjeldne tilstandene hvor all annen behandling er lokalisert til ett eller noen få sykehus. Også for de hyppigere arvelige tilstandene er det forskjellig kunnskap og volum ved de ulike genetiske avdelingene. Det er ønskelig at slik arbeidsfordeling utdypes og formaliseres og at vi bygger på de kompetansemiljøene vi allerede har.