Kvinner med epilepsi står for ca. 0,5 % av alle fødsler (1). I Norge tilsvarer dette om lag 300 fødsler årlig. Både epileptiske anfall og antiepileptika gir økt risiko for fosterskader, og det er derfor en utfordring å gi gravide med epilepsi en optimal behandling. Målet er å redusere risikoen for fosterskader ved å gi moren best mulig anfallsbeskyttelse, og samtidig eksponere fosteret for lavest mulige medikamentkonsentrasjoner (2). De nåværende retningslinjene for behandling av gravide kvinner med epilepsi bygger på antakelsen om at konvulsive anfall hos moren er mer skadelig for fosteret enn medikamentene. International League Against Epilepsy anbefaler at det mest effektive medikamentet mot kvinnens anfalls- og epilepsitype blir gitt i lavest mulig effektive dose, helst som monoterapi, og at behandlingen optimaliseres før konsepsjonen (3).
Det er et stort behov for mer kunnskap om forløp av svangerskap hos kvinner med epilepsi, samt potensielle fosterskadelige effekter av ulike medikamenter. Dette var bakgrunnen for at man i 1999 valgte å opprette et europeisk register for kvinner som bruker antiepileptika i svangerskapet (European Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy, EURAP). Per desember 2005 var 39 land tilsluttet registeret, også land utenfor Europa, og 7 700 pasienter var inkludert. Hvert land har sin nasjonale koordinator. Norge kom med i 2000, og her blir studien koordinert fra Spesialsykehuset for epilepsi. Foreløpig er det ikke tilstrekkelig antall fullførte graviditeter i registeret til at man har funnet det meningsfullt å sammenholde og analysere antall og type fosterskader med eksponering for de enkelte antiepileptika. Dette håper man å oppnå i løpet av de nærmeste 1 – 2 årene.
Hensikten med denne artikkelen er å presentere resultater fra de første 263 norske kvinnene (296 svangerskap) som er inkludert i EURAP, med særlig vekt på anfallskontroll, bruk av antiepileptika og folat, forekomst av status epilepticus og anfall i tilslutning til fødselen, og komplikasjoner i svangerskapet.
Materiale og metode
Studien er prospektiv og observasjonell. Kvinnene kommer til i alt fem konsultasjoner hos nevrolog, tre i løpet av svangerskapet, én like etter fødselen og den siste når barnet er ett år. For å kunne inkluderes i studien må kvinnene bruke antiepileptika på konsepsjonstidspunktet (uavhengig av indikasjon), og de må inkluderes før de har nådd 16. svangerskapsuke. De må også ha gitt informert samtykke til å delta. Ved hver konsultasjon fyller nevrologen ut et skjema med demografisk og klinisk informasjon om pasienten og om barnet. Informasjonen er basert på intervju med kvinnene selv og på journalopplysninger. Anfallstype og -frekvens blir registrert for hvert trimester. Nevrologen sender informasjonen til Spesialsykehuset for epilepsi hvor en studiesykepleier bearbeider dataene før de oversendes til et sentralregister i Milano. Anfalls- og epilepsityper klassifiseres i henhold til klassifikasjonssystemet vedtatt av International League Against Epilepsy (4, 5).
Resultatene er hovedsakelig beskrivende. Binomisk ettutvalgstest er brukt for å sammenlikne resultatene i studien med data for kvinner i normalbefolkningen. Kategoriske variabler angis som antall med prosenter i parentes. Kontinuerlige variabler gis som gjennomsnitt med minimums- og maksimumsverdier. Oddsratio for anfall under graviditet ble estimert ved logistisk regresjonsanalyse med 95 % konfidensintervall og 5 % signifikansnivå. Uavhengige variabler inkludert i analysen var: monoterapi versus polyterapi, justert versus ikke-justert antiepileptikadosering under graviditeten og generalisert versus lokalisasjonsrelatert epilepsi. Alle analyser ble utført i Statistical Package for Social Sciences (SPSS), versjon 12 for Windows.
Resultater
20 nevrologiske avdelinger i Norge har foreløpig rekruttert pasienter til EURAP-studien. Per september 2005 var det inkludert 296 svangerskap hos 263 kvinner. Gjennomsnittsalder for kvinnene var 29,6 år (spredning 16 – 43 år).
I 56 av svangerskapene (19 %) var fosteret eksponert for nikotin, og i ni (3 %) røykte kvinnene mer enn ti sigaretter daglig (tab 1). Kvinnene startet med folattilskudd før konsepsjonen i 156 av graviditetene (53 %). I om lag halvparten av svangerskapene (143 svangerskap) brukte de høye doser folat (4 mg daglig) i 1. trimester. De fleste av disse kvinnene brukte karbamazepin eller valproat (95 graviditeter), og de øvrige brukte hovedsakelig de nyere antiepileptika. I 77 av de 143 svangerskapene brukte kvinnene høye folatdoser prekonsepsjonelt.
|
Tabell 1 Utdanning, røykevaner, alkoholbruk, bruk av folat og epilepsitype ved 296 svangerskap hos gravide med epilepsi
|
|
Antall
|
(%)
|
|
Utdanning utover videregående skole
|
144
|
49
|
|
Røyking i svangerskapet
|
56
|
19
|
|
< 10 sigaretter daglig
|
47
|
16
|
|
> 10 sigaretter daglig
|
9
|
3
|
|
|
|
|
Alkohol i svangerskapet
|
27
|
9
|
|
Bruk av folattilskudd i 1. trimester
|
|
|
|
4 mg
|
143
|
48
|
|
> 0,4 mg, < 4 mg
|
77
|
26
|
|
0,4 mg
|
73
|
25
|
|
Ikke folat
|
3
|
1
|
|
|
|
|
Epilepsi i nær familie
|
9
|
3
|
|
Epilepsitype
|
|
|
|
Lokalisasjonsrelatert
|
138
|
47
|
|
Generalisert
|
136
|
46
|
|
Uklassifisert
|
22
|
7
|
24 av graviditetene (8 %) var en følge av in vitro-fertilisering, og i ni graviditeter (3 %) var det gjennomført fostervannsdiagnostikk.
Epileptiske anfall under svangerskapet
Det var en jevn fordeling av kvinner med generalisert og lokalisasjonsrelatert epilepsi (henholdsvis 46 % og 47 %). I 187 av graviditetene (63 %) var kvinnene anfallsfrie. Hos dem som hadde anfall i svangerskapet, ble anfallssituasjonen i 2. og 3. trimester sammenliknet med anfallssituasjonen i 1. trimester. I 51 av graviditetene (17 %) var det en økning i anfallsfrekvensen, mens det i 45 av graviditetene (15 %) kom en bedring utover i svangerskapet. Endringen i anfallsfrekvensen var jevnt fordelt på 2. og 3. trimester. I 13 av graviditetene (4 %) forble anfallssituasjonen uforandret.
I fire av svangerskapene (1,4 %) utviklet kvinnene status epilepticus, hvorav tre var av konvulsiv type. Den ene kvinnen utviklet absensstatus i 1. trimester, hos de øvrige tre oppsto statusepisoden i 3. trimester. Hos alle tre ble krampene stoppet ved hjelp av medikamenter, og ingen av dem fikk respiratorbehandling. Alle fødte friske barn.
Epileptiske anfall i tilslutning til fødsel
I åtte av graviditetene (2,7 %) hadde kvinnene anfall i tilslutning til fødselen. Fire hadde generaliserte tonisk-kloniske anfall og fire hadde mindre, ikke-konvulsive anfall. Til tross for anfallene, fødte sju av dem friske barn. Én kvinne som hadde to generaliserte tonisk-kloniske anfall i 23. svangerskapsuke, fødte straks etterpå et dødt barn.
Medikamentell behandling
I 212 av graviditetene (72 %) brukte kvinnene bare ett antiepileptikum, karbamazepin og lamotrigin ble hyppigst brukt (tab 2). I de resterende 84 graviditetene (28 %) ble det benyttet kombinasjonsterapi. Lamotrigin i kombinasjon med karbamazepin, samt lamotrigin i kombinasjon med valproat var hyppigst brukt.
|
Tabell 2 Bruk av antiepileptika ved 296 svangerskap hos gravide med epilepsi
|
|
Antall
|
(%)
|
|
Monoterapi
|
212
|
72
|
|
Karbamazepin
|
76
|
26
|
|
Lamotrigin
|
71
|
24
|
|
Valproat
|
34
|
12
|
|
Okskarbazepin
|
10
|
3
|
|
Topiramat
|
6
|
2
|
|
Levetiracetam
|
6
|
2
|
|
Klonazepam
|
5
|
2
|
|
|
|
|
Polyterapi
|
84
|
28
|
|
Karbamazepin og lamotrigin
|
10
|
3
|
|
Valproat og lamotrigin
|
9
|
3
|
|
Okskarbazepin og lamotrigin
|
6
|
2
|
|
|
|
|
Dosejustering i svangerskapet
|
88
|
30
|
|
Lamotrigin
|
52
|
18
|
|
Karbamazepin
|
14
|
5
|
|
Okskarbazepin
|
8
|
3
|
|
Valproat
|
8
|
3
|
|
Levetiracetam
|
6
|
2
|
I 186 av svangerskapene (63 %) var medikasjonen uendret. Blant dem som fikk den endret, ble det i 21 graviditeter (7 %) skiftet preparat. Karbamazepin var det medikamentet som hyppigst ble seponert (sju graviditeter), mens levetiracetam var det medikamentet som hyppigst ble lagt til (fire graviditeter). I 88 av graviditetene (30 %) ble det foretatt en dosejustering, oftest hos pasienter som hadde anfall, men i 40 av graviditetene (14 %) ble dosejusteringen foretatt til tross for at pasienten var anfallsfri. Lamotrigin var det medikamentet der dosen hyppigst ble justert, hovedsakelig i form av en økning (i 48 av 52 graviditeter) (tab 2).
Det var statistisk signifikant flere anfallsfrie under graviditeten blant dem med generalisert epilepsi (73 %) versus dem med lokalisasjonsrelatert epilepsi (54 %) (p = 0,003), blant dem som ikke fikk justert medikasjonen (49 %) versus dem som fikk den justert (11 %) (p < 0,001), og blant dem som brukte monoterapi (53 %) versus dem med polyterapi (10 %) (p < 0,001). Multippel logistisk regresjonsanalyse viste signifikant økt risiko for å ha anfall under graviditeten dersom man brukte polyterapi (p < 0,001), hadde lokalisasjonsrelatert epilepsi (p = 0,07) og dersom antiepileptika ble justert under graviditeten (p < 0,001).
Ultralydundersøkelse og komplikasjoner
I 244 av graviditetene (82 %) ble ultralydundersøkelse gjennomført i 16. – 17. svangerskapsuke. I 26 svangerskap (9 %) ble det registrert komplikasjoner, hyppigst i form av preeklampsi (14 svangerskap, 5 %). 48 av barna (16 %) ble født ved sectio. De 296 svangerskapene resulterte i 271 levendefødte barn (92 %), inkludert sju tvillingpar. Barna hadde en gjennomsnittsvekt på 3 475 g (1 255 – 5 480 g). Det var 19 spontanaborter (6 %), tre elektive aborter (1 %), en dødfødsel og to barn døde perinatalt.
Diskusjon
De kvinnene som blir gravide, tilhører sannsynligvis den friskeste delen av epilepsipopulasjonen. I dette materialet var det få kvinner med alvorlig epilepsi og tilleggsproblemer. At 63 % av kvinnene i denne studien var anfallsfrie, stemmer med resultatene fra studier i den generelle epilepsipopulasjonen som viser at 60 – 70 % er anfallsfrie eller har en akseptabel anfallskontroll (6).
Endret anfallssituasjon under svangerskapet
I tidligere studier har anfallsfrekvensen i svangerskapet vært sammenliknet med anfallsfrekvensen før kvinnen ble gravid. I denne studien kjente vi ikke kvinnenes anfallssituasjon før graviditeten, og deres anfallsfrekvens i 1. trimester danner grunnlag for å vurdere endring i anfallssituasjonen i løpet av graviditeten. Dette gjør det vanskelig å sammenlikne våre funn med resultatene fra tidligere studier, men de stemmer likevel godt med studier som har vist at ca. 60 % av kvinnene var anfallsfrie gjennom svangerskapet, og at 15 – 20 % fikk anfallssituasjonen forbedret og 15 – 20 % fikk den forverret (7).
Vi fant fem ganger økt risiko for anfall under graviditeten blant dem som fikk polyterapi og som fikk justert medisindosene sammenliknet med dem som fikk monoterapi og som ikke fikk justert medisindosene. De som hadde lokalisasjonsrelatert epilepsi hadde en doblet risiko for anfall i forhold til dem med generalisert eller uklassifisert epilepsi. Dette er ikke overraskende ettersom pasienter med lokalisasjonsrelatert epilepsi og som får polyterapi, ofte har anfall som vanskelig lar seg kontrollere med medikamenter.
Grunnen til at 17 % av kvinnene fikk en dårligere anfallskontroll i løpet av svangerskapet kan være forhold som svikt i etterlevelse av behandlingen (inkludert autoseponering), søvnmangel, stress, oppkast, metabolske og hormonelle endringer og en endret farmakokinetikk av antiepileptika. Spontane fluktuasjoner i anfallsaktiviteten kan heller ikke utelukkes.
Epileptiske anfall i tilslutning til fødselen
Bardy har funnet at risikoen for anfall i tilslutning til fødselen er ni ganger høyere enn i svangerskapet generelt (8). Selv om resultatene fra tidligere studier spriker noe, blant annet avhengig av hvordan man definerer «i tilslutning til fødselen», stemmer våre tall (2,7 %) godt med resultatene fra flere av disse studiene. For sju av barna fikk anfallene tilsynelatende ingen konsekvenser, men én kvinne opplevde prematur dødfødsel i 23. svangerskapsuke etter å ha hatt to generaliserte tonisk-kloniske anfall umiddelbart før fødselen. Hvorvidt den premature fødselen og dødsfallet var forårsaket av de to krampeanfallene er usikkert, men det har vært beskrevet placentaruptur og/eller føtal asfyksi med acidose på grunn av kompromittert uteroplacental perfusjon og dødfødsel i forbindelse med krampeanfall hos moren (9).
Status epilepticus i svangerskapet
Konvulsiv status epilepticus i svangerskapet er en fryktet tilstand som kan få alvorlige konsekvenser for mor og barn, og det er rapportert opptil 50 % mortalitet blant barna (10). Våre resultater indikerer at konvulsiv status epilepticus heldigvis forekommer sjelden (1 %), og våre tre tilfeller viser at konsekvensene ikke nødvendigvis er så alvorlige. Forklaringen kan være at status epilepticus takles raskere og bedre i dag enn tidligere, og at det i tidligere rapporter har vært en publikasjonsskjevhet (bias) ved at bare alvorlige tilfeller har vært rapportert.
Endring av antiepileptika
Det er sjelden tilrådelig å skifte den antiepileptiske medikasjonen under en graviditet (11), og i 63 % av svangerskapene ble da heller ikke medikasjonen endret. I 7 % valgte man likevel å skifte preparat, mens det i 31 % ble foretatt dosejusteringer. Medikamentbytte og/eller dosejustering ble foretatt hovedsakelig hos dem med dårlig anfallskontroll. I 14 % av graviditetene ble det imidlertid foretatt dosejusteringer uten at pasienten hadde anfall. Dette gjaldt hovedsakelig lamotrigin. Den totale serumkonsentrasjonen av de fleste antiepileptika faller i løpet av svangerskapet, men for lamotrigin kan fallet være dramatisk, og det er rapportert om fall til rundt 60 % av utgangsverdien (12, 13). Den farmakologisk aktive, frie, ikke-proteinbundne fraksjonen av de fleste antiepileptika faller vanligvis ikke like mye, og dosejusteringer anbefales vanligvis ikke ved små endringer i serumkonsentrasjonen, med mindre den kliniske situasjonen tilsier det.
Fostervannsdiagnostikk
At fostervannsdiagnostikk bare ble utført i 3 % av graviditetene, er sannsynligvis et uttrykk for at bedret ultralyddiagnostikk de senere år delvis har erstattet fostervannsundersøkelser, som for øvrig innebærer en abortrisiko på 0,5 – 1%.
Bruk av folat
Om lag halvparten av kvinnene i dette materialet fikk høye doser av folat (4 mg) i 1. trimester, men bare vel halvparten av disse fikk folat prekonsepsjonelt. Folattilskudd er vist å kunne redusere risikoen for myelomeningocele hos fosteret blant gravide generelt (14). Fordi barn født av kvinner som bruker valproat eller karbamazepin i svangerskapet, har en økt risiko for myelomeningocele (1 – 2 %), anbefales høye folatdoser til disse kvinnene og til dem som i familien har barn med misdannelser (11). Fordi vi fremdeles vet lite om mulige fosterskadelige effekter av de nyeste antiepileptika, velger mange å gi høye folatdoser også til dem som bruker disse medikamentene.
Fertilitet
Kvinner med epilepsi har sannsynligvis redusert fertilitet sammenliknet med kvinner i den øvrige befolkningen, blant annet på grunn av nevroendokrine konsekvenser av epilepsien, anfallene eller epilepsibehandlingen, med økt risiko for ovariell dysfunksjon og utvikling av polycystiske ovarier (15). 24 av graviditetene i dette materialet (8 %) var resultat av in vitro-fertilisering. Dette er høyere enn i den øvrige norske befolkningen (ca. 3 %). Dette kan tyde på at det også i denne relativt friske delen av epilepsipopulasjonen kan være en lavere fertilitet. Det er gledelig å se at kvinner med epilepsi nå blir tilbudt in vitro-fertilisering ettersom kunstig befruktning av mange tidligere ble ansett som kontraindisert hos denne pasientgruppen.
Komplikasjoner i svangerskapet
Blant kvinner med epilepsi har man i noen studier sett en høyere forekomst av svangerskapskomplikasjoner enn hos kvinner i normalbefolkningen. Særlig har det vært rapportert økt forekomst av vaginale blødninger, preeklampsi, prematur fødsel og økt bruk av sectio og/eller instrumentell forløsning (16). Andre studier har imidlertid ikke kunnet bekrefte dette (1, 17), og i vår studie skilte komplikasjonene seg lite fra dem man ser i normalpopulasjonen. Hvis det ikke foreligger obstetriske grunner, eller kvinnen har en svært dårlig anfallskontroll, mener vi de fleste kvinner med epilepsi kan føde vaginalt. I vårt materiale ble kvinnene forløst ved sectio i 16 % av graviditetene. Dette er på samme nivå som i Norge generelt (18). Barna hadde en gjennomsnittlig fødselsvekt på 3 475 g, dvs. ubetydelig under landsgjennomsnittet (ca. 3 540 g). Andelen kvinner som røykte under svangerskapet, var noe høyere enn landsgjennomsnittet (19 % versus 11 %) (19), mens antall spontanaborter, elektive aborter, dødfødsler og prenatale dødsfall ikke skilte seg fra den øvrige befolkningen.
Den norske kohorten i EURAP
Den norske kohorten skilte seg lite fra tall fra den samlede internasjonale kohorten i EURAP (2). Blant de norske kvinnene var det noen flere med generalisert epilepsi (46 % versus 42 %), det var flere som brukte polyterapi (28 % versus 21 %) og det var færre som hadde anfall i svangerskapet (37 % versus 42 %). Det var flere norske kvinner som brukte lamotrigin (24 % versus 14 %) og færre som brukte valproat (12 % versus 20 %) i svangerskapet (2). Det siste kan muligens forklares av at det i de nordiske landene har vært mye oppmerksomhet rundt uheldige effekter av valproat de senere år (20).
Avslutning
EURAP-studien gir en unik mulighet til å kartlegge risikoen for fosterskader knyttet til eksponering av de enkelte antiepileptika, og dermed et bedre grunnlag for rådgivning til kvinner med epilepsi som ønsker seg barn. Flest mulig norske kvinner som bruker antiepileptika, uansett på hvilken indikasjon, bør delta i denne undersøkelsen. Vi oppfordrer derfor kolleger som kommer i kontakt med kvinner som enten ønsker å bli, eller nylig er blitt gravide, og som bruker antiepileptika, om å henvise disse til nærmeste nevrologiske avdeling for inklusjon i studien.
Denne studien viser at det går bra for de aller fleste gravide med epilepsi. Svangerskapskomplikasjoner ses sjelden, og risikoen for status epilepticus og/eller anfall i tilslutning til fødselen er liten. For å redusere den lett forøkede risikoen for fosterskader, bør disse kvinnene få ekstra folat allerede i planleggingsfasen av svangerskapet, dvs. før konsepsjonen.
