Flere dyreeksperimentelle undersøkelser har vist at fiskeoljer som inneholder omega-3-fettsyrer (eikosapentaensyre (EPA) (C 20:5 n-3) og dokosaheksaensyre (DHA) (C 22:6 n-3)), har elektrofysiologiske effekter som kan forklare hvorfor de kan forhindre utvikling av alvorlige ventrikulære arytmier (1 – 8). I flere observasjonelle og kliniske undersøkelser hos friske individer og hos pasienter med koronar hjertesykdom har inntak av fiskeolje vært forbundet med lavere risiko for plutselig død (9 – 11). Omega-3-fettsyren alfalinolensyre (ALA) (C 18:3 n-3) fra vegetabilske oljer (linoljefrø, rapsolje, sennepsolje), grønne grønnsaker (brokkoli, grønnkål), soyabønner, valnøtter og grove kornprodukter, har også gunstige elektrofysiologiske og antiarytmiske effekter hos forsøksdyr, selv om dokumentasjonen ikke er like omfattende som for fiskeoljer (6, 12). Hos rotter forhindret rapsolje hyppigheten av eksperimentelt utløste ventrikulære arytmier (12). Det er mulig at disse egenskapene delvis kan forklare de gunstige effektene av alfalinolensyre ved kardiovaskulære sykdommer, deriblant den beskyttende virkningen mot plutselig død.
Denne artikkelen gir en oversikt over effektene av alfalinolensyre på kardiovaskulær sykdom og plutselig død.
Materiale og metode
Det ble søkt i PubMed (Medline) med følgende søkeord: «alphalinolenic acid» og «cardiovascular disease». Det var 209 treff, og artikler ble valgt etter følgende kriterier: originalarbeider, nyere oversiktsartikler, anerkjente tidsskrifter og forfattere. Referanselister i sentrale artikler ble også gjennomgått. Utvalgte artikler som ble gjennomgått, var basert på forfatternes skjønnsmessige vurdering av hvilke som var mest relevante.
Observasjonelle studier
I en kohort av vel 45 000 menn i alderen 40 – 75 år som ikke hadde kardiovaskulær sykdom ved inklusjonen, var det etter 14 års observasjonstid hos individer med et lavt inntak av fiskeolje (eikosapentaensyre og dokosaheksaensyre) signifikant reduksjon i hyppighet av ikke-fatalt hjerteinfarkt (58 %) og total koronar hjertesykdom (47 %) for hver økning av alfalinolensyre i kosten med 1,0 g/dag (13). Hyppigheten av plutselig død ble redusert med 48 %, men denne reduksjonen var ikke signifikant på grunn av få hendelser. Alfalinolensyre hadde ingen effekt på disse endepunktene hos individer med et høyt inntak av fiskeoljer. I en prospektiv kohortstudie ble vel 76 000 kvinner i alderen 30 – 55 år fulgt i ti år (14). Hos disse var det en invers sammenheng mellom inntak av alfalinolensyre fra kosten og fatal koronar hjertesykdom. Etter justering for en rekke kliniske variabler var det en signifikant reduksjon av alfalinolensyre på 45 % i høyeste kvintil (1,36 g/dag) i forhold til laveste kvintil (0,71 g/dag). Hos individer som inntok/ikke inntok vitamin E var reduksjonene i høyeste kvintil på henholdsvis 64 % og 43 %. Det var ingen reduksjon i hyppigheten av ikke-fatalt hjerteinfarkt, og forfatterne antok at reduksjonen i fatal koronar hjertesykdom var knyttet til preparatets antiarytmiske effekt. Men endepunktet plutselig død var ikke utskilt fra annen fatal koronar hjertesykdom.
I studien The European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC), som omfattet 22 043 individer i Hellas, var det etter 44 måneder 275 dødsfall (15). Hos dem som brukte en tradisjonell middelshavsdiett rik på alfalinolensyre var det signifikant reduksjon i total dødelighet, død av koronar hjertesykdom og kreft på henholdsvis 25 %, 33 % og 24 %. Hos 1 302 individer med kjent koronarsykdom var det signifikant reduksjon i total dødelighet og av koronar hjertesykdom på henholdsvis 27 % og 31 % (16).
I en flettet pasient-kontroll-studie hos individer over 65 år ble effektene av eikosapentaensyre pluss dokosaheksaensyre samt alfalinolensyre på fatal og ikke-fatal iskemisk hjertesykdom undersøkt (17). I motsetning til ikke-fatal iskemisk hjertesykdom ble risikoen for fatal iskemisk hjertesykdom redusert ved høyere plasmakonsentrasjoner av eikosapentaensyre pluss dokosaheksaensyre (OR 0,32; 95 % KI 0,13 – 0,78) og alfalinolensyre (OR 0,52; 95 % KI 0,24 – 1,15), hvilket ble tilskrevet mulige antiarytmiske egenskaper.
I en prospektiv kohortstudie ble vel 76 000 kvinner i alderen 30 – 55 år fulgt i 18 år (18). Dette er en fornyet presentasjon av et materiale som ble publisert i 1999 (14). I løpet av dette tidsrommet var det 206 tilfeller av plutselig død, 641 døde av annen koronar hjertesykdom og 1 604 fikk ikke-fatal hjertesykdom. Kvinnene ble inndelt i fem grupper (kvintiler) svarende til gjennomsnittlig inntak av alfalinolensyre 0,66 g – 1,39 g daglig. I forhold til laveste kvintil var etter multivariat justering relativ risiko for plutselig død i de to høyeste kvintilene henholdsvis 0,62 (95 % KI 0,39 – 0,98) og 0,60 (95 % KI 0,37 – 0,96). Det var en lineær, invers sammenheng mellom risikoen for plutselig død og inntak av alfalinolensyre (p for trend 0,02). Det var ingen reduksjon i annen fatal koronar hjertesykdom eller ikke-fatalt hjerteinfarkt. Det ble antatt at alfalinolensyre kunne påvirke kardiovaskulær risiko ved effekter på arytmigenese og fatale ventrikulære arytmier.
I en tverrsnittsundersøkelse, som inkluderte 2 004 individer i alderen 32 – 93 år, hadde alfalinolensyre fra kosten en gunstig effekt på utvikling av koronar aterosklerose (19). Etter kontroll for en rekke kliniske variabler var oddsratio for kalsifiserte aterosklerotiske plakk i koronararteriene redusert med 65 % hos dem i høyeste kvintil (0,96 – 3,48 g/dag) i forhold til dem i laveste kvintil (0,17 – 0,47 g/dag).
Primærprofylaktiske studier
I en stor, norsk primærprofylaktisk undersøkelse utført i 1965 – 66 var det etter ett år ingen signifikante forskjeller i total dødelighet eller av koronar hjertesykdom hos menn (n = 6 716) som fikk 5,5 g alfalinolensyre/dag (linfrøolje) og som placebo solsikkefrø (0,14 g alfalinolensyre/dag) (n = 6 690) (20). To faktorer kan forklare dette. Oppfølgingstiden var bare ett år og dødeligheten var lav (0,4 %). I alfalinolensyre- og solsikkefrøgruppen var det henholdsvis 1,1 % og 0,9 % som fikk et akutt hjerteinfarkt. Hyppigheten av infarkt økte markert ved sigarettrøyking og ved økende blodtrykk. Likeledes hadde menn med konstant forhøyet senkning en økt infarkthyppighet. Ingen forskjeller ble funnet i serum-kolesterolverdiene.
Sekundærprofylaktiske studier
Tre sekundærprofylaktiske undersøkelser har indikert effekt av alfalinolensyre på flere kardiovaskulære endepunkter. I en fransk diettstudie ble 605 pasienter (alder 53,5 år) med et gjennomgått hjerteinfarkt inkludert (21). Hensikten var å se om middelshavskost rik på alfalinolensyre hadde en gunstig effekt på kardiovaskulære endepunkter. 303 individer ble randomisert til dietetisk intervensjon hvor de ble oppfordret til å spise mer brød, frukt, grønnsaker, fisk og mindre rødt kjøtt samt å erstatte smør og krem med alfalinolensyrerik margarin. Resten av pasientene tjente som kontrollpersoner og fikk vanlige diettråd fra egen lege. Etter gjennomsnittlig 27 måneder var det i diettgruppen signifikant reduksjon i kardiovaskulær død og totaldød (tab 1). Mens det var åtte plutselige dødsfall i kontrollgruppen, var det ingen i diettgruppen. Beregnet inntak av alfalinolensyre i diett- og kontrollgruppen var henholdsvis omtrent 2 g/dag og 0,6 g/dag, og plasmakonsentrasjonene av alfalinolensyre og eikosapentaensyre var høyere i diettgruppen. Alfalinolensyre kan omdannes til både eikosapentaensyre og dokosaheksaensyre (7, 13, 17). Kolesterol- og triglyseridverdiene var like i de to gruppene. Etter fire års observasjonstid var den gunstige effekten av middelshavsdietten fortsatt til stede (22). Denne studien har imidlertid sine begrensninger, idet diettdata i eksperiment- og kontrollgruppen ikke var fullstendige (23). Et annet ankepunkt er om de gunstige resultatene bare kan tilskrives alfalinolensyre. Også andre komponenter i dietten kan tenkes å ha betydning, blant annet antioksidanter, vitaminer og flavonoider.
|
Tabell 1 Reduksjoner i kardiovaskulær død og totaldød etter 27 måneders observasjonstid hos pasienter som fikk middelshavskost rik på alfalinolensyre (diettgruppe). Kontrollgruppen fikk vanlig diettråd fra egen lege. Gjengitt etter publikasjon i The Lancet (21), med tillatelse fra Elsevier
|
|
Variabel
|
Kontrollgruppe
|
Diettgruppe
|
P-verdi
|
|
Kardiovaskulær død
|
16 (5,2 %)
|
3 (1,0 %)
|
0,02
|
|
Totaldød
|
20 (6,6 %)
|
8 (2,6 %)
|
0,02
|
En indisk studie har presentert liknende resultater. I en randomisert, enkeltblind studie ble pasienter med koronarsykdom henvist til en alfalinolensyrerik kost (helkorn, frukt, grønnsaker, valnøtter, mandler og senneps- eller soyaolje) (n = 499, daglig inntak 1,8 g/dag) eller til vanlig kost (n = 501, daglig inntak av alfalinolensyre 0,8 g/dag) (24). Etter to års observasjonstid var relativ risiko for ikke-fatalt hjerteinfarkt, plutselig død og totale kardiale endepunkter henholdsvis 0,47 (4,2 % mot 8,6 %), 0,33 (1,2 % mot 3,2 %) og 0,48 (7,8 % mot 15,2 %) (statistisk signifikante reduksjoner). I ettertid er det reist alvorlige innvendinger mot denne studien på grunn av feilsiteringer og sannsynligvis ufullstendige diettdata. Det er også usikkert om randomisering samt datainnsamling og -behandling har vært korrekte (25 – 27).
I en randomisert, placebokontrollert undersøkelse hvor pasienter med mistenkt hjerteinfarkt ble inkludert, fikk 122 pasienter eikosapentaensyre 1,08 g/dag, 120 pasienter alfalinolensyre (sennepsolje) 2,9 g/dag og 118 pasienter placebo (28). Etter ett års observasjonstid var det en signifikant reduksjon i arytmihyppighet i de to intervensjonsgruppene (13,1 % og 13,3 % mot 28,7 % i placebogruppen) og i antall tilfeller av angina pectoris (18,0 % og 21,6 % mot 42,3 %). I denne studien var total hjertedød på hele 34,7 %, hvilket er påfallende høyt. Av den grunn er studien blitt klassifisert som ikke-informativ (29). De tilsvarende prosenter for total hjertedød i fiskeolje- og sennepsoljegruppen var henholdsvis 24,5 % (signifikant) og 28,2 % (ikke-signifikant).
Redusert hjertefrekvensvariabilitet er en sterk markør for plutselig død og arytmier hos pasienter med gjennomgått hjerteinfarkt og hos individer med stabil koronarsykdom (30 – 33). Hos individer med et gjennomgått hjerteinfarkt som inntok 4,3 g omega-3-fettsyrer daglig, økte hjertefrekvensvariabiliteten (34). Både 2 g fiskeolje (eikosapentaensyre + dokosaheksaensyre) hos sykehjemspasienter (gjennomsnittsalder 76 år, spredning 60 – 96) og 2 g soyaolje (gjennomsnittsalder 77 år, spredning 60 – 89) økte hjertefrekvensvariabiliteten signifikant (35).
Diskusjon
Både de marine omega-3-fettsyrene eikosapentaensyre og dokosaheksaensyre samt alfalinolensyre har antiarytmiske egenskaper som kan forklare den gunstige effekten på kardiale arytmier og plutselig død. Dokumentasjonen er best når det gjelder fiskeoljer. Det er blitt postulert at disse effektene kan være årsaken til preparatenes gunstige virkning ved kardiovaskulære sykdommer (14, 17, 18, 36, 37). De metabolske effektene av alfalinolensyre er beskjedne og kan neppe forklare de gunstige effektene. Tilskudd av alfalinolensyre forårsaket bare små reduksjoner i fibrinogen og fastende glukose, mens andre kardiovaskulære risikofaktorer (lipider, vekt, kroppsmasseindeks og blodtrykk) ikke ble påvirket (38). Heller ikke i den franske diettstudien så man noen effekt på kolesterol- og triglyseridverdiene (21).
Kostholdsstudier har sine begrensninger, og intervensjonsstudiene har ikke gitt noe entydig svar på om en middelshavsdiett rik på alfalinolensyre har gunstige kardiovaskulære effekter. Men samlet sett indikerer de epidemiologiske undersøkelsene og den franske diettstudien at en alfalinolensyrerik kost kan ha en kardioprotektiv virkning hos friske individer og hos pasienter med koronar hjertesykdom (25). Ved et lite inntak av fiskeoljer og fisk kan alfalinolensyre derfor være et aktuelt alternativ. Ost fra alpene inneholder sammenliknet med annen ost en større mengde alfalinolensyre og et lavere forhold omega-6/omega-3 (39). Dette anses å være gunstig med henblikk på utvikling av koronar hjertesykdom (40, 41).
