Det er ikke uvanlig at en frisk, veltrent mann blir stiv i beina etter en treningstur. Men hvis stivheten blir verre og det kommer andre symptomer i tillegg, kan det være nødvendig med en omfattende utredning.
En 43 år gammel tidligere frisk mann merket etter en løpetur stivhet i venstre ankel. Plagene økte gradvis og førte i løpet av noen uker til spissfotstilling, sterke smerter i ankelen og gangvansker. Han søkte ortoped, som ikke fant noe annet enn stivhet og bevegelsesinnskrenkning i leggen. Etter tre år utviklet mannen liknende symptomer også i høyre bein, dessuten en tendens til å falle, og han hadde plutselige anfall med muskulære kramper ved små emosjonelle stimuli. Han var anspent i hele kroppen, men hadde god kontroll over muskulaturen i overkroppen og armene. Det var ingen sensoriske eller kognitive symptomer. Til tross for betydelige motoriske problemer var han fire år etter symptomdebut i arbeid som sjåfør.
Ved nevrologisk undersøkelse ble det bemerket «bisarr gange». Muskulaturen i leggene var hard, særlig venstre legg var steinhard. Forsøk på voluntære bevegelser utløste synlig simultan kontraksjon i agonister og antagonister. Det var vanskelig å vurdere kraft og senerefleks i venstre ankel på grunn av reduserte bevegelsesutslag. Øvrig nevrologisk undersøkelse og somatisk status var normal.
Ved utredning av nevrologiske symptomer vil man ut fra sykehistorie og kliniske funn forsøke å avdekke om årsaken sitter i sentralnervesystemet, det perifere nervesystem eller muskulaturen. Dette gir mulighet for målrettet diagnostikk. Skader i sentralnervesystemet fører ofte til spastisk parese med redusert tempo, ataksi, hyperrefleksi og inverterte plantarreflekser. Skade i det perifere nervesystem forårsaker slapp parese med redusert muskeltonus, muskelatrofi, kraftsvikt og hyporefleksi. Både ved sentrale og perifere nevrologiske sykdommer er det ofte sensoriske utfall, og distribusjonen av disse kan en pekepinn om skadens lokalisasjon. Muskelsykdommer kan være vanskelig å skille fra sykdommer i det perifere nervesystem, men sykdommer i muskulaturen gir ikke sensoriske utfall og angriper ofte proksimal muskulatur i hofter og skuldre.
Hos vår pasient pekte økt muskeltonus i retning av sykdom i sentralnervesystemet. Progredierende motoriske symptomer i beina uten affeksjon av armene ga mistanke om sykdom i midtre eller nedre del av ryggmargen (torakolumbal myelopati), selv om man ved myelopati oftest finner hyperrefleksi i beina, inverterte plantarreflekser og sensoriske funn som korresponderer med angrepet ryggmargsnivå. Dystoni og atypisk parkinsonisme ble vurdert, men det var ikke dystone eller andre ufrivillige bevegelser som støttet dette. Fravær av atrofi, kraftsvikt og fascikulasjoner talte imot muskelsykdom eller motornevronsykdom, som ofte mistenkes ved motoriske symptomer uten sensoriske utfall. Ut fra symptomer og kliniske funn kunne vi således ikke stille fokalnevrologisk eller etiologisk diagnose, og pasienten måtte utredes bredt.
MR av hjernen, ryggmargen, spinalkanalen, anklene og leggene samt rutineblodprøver inkludert kreatininkinase (CK) og ANA, ANCA og revmatoid faktor var normale, mens det var forhøyet nivå av antistoffer mot tyreoperoksidase. Spinalvæsken hadde normalt innhold av protein, immunglobulin, glukose og celler, og det var ikke tegn til patologisk produksjon av immunglobulin ved elektroforese og isoelektrisk fokusering av spinalvæske og serum. EMG bekreftet mistanken om simultan aktivering av agonistisk og antagonistisk muskulatur, men var for øvrig normal.
Omfattende nevrologisk utredning avdekket ikke organisk sykdom. Bildediagnostikken avslørte ikke noen strukturell prosess, og vanlige immunologiske undersøkelser ga ikke holdepunkter for immunologisk eller inflammatorisk sykdom. De vanligste årsakene til progredierende myelopati er myelitt og romoppfyllende prosesser i spinalkanalen, så som tumor, karmalformasjon, prolaps eller osteokondrose, men slike sykdommer ville høyst sannsynlig blitt avdekket ved utredningen. Sjeldne muskelsykdommer som Torbergsens syndrom (rippling muscle disease), nevromyotoni (Isaacs syndrom) og dystrophia myotonica kan gi stivhet og tendens til kramper, men er som oftest ledsaget av karakteristiske tilleggssymptomer og nevrofysiologiske funn. Metabolske myopatier kan gi forbigående anstrengelsesutløst krampetendens, men i fravær av kraftsvikt var slike sykdommer mindre sannsynlig.
I mangel på annen forklaring ble det vurdert om plagene var av psykosomatisk, såkalt funksjonell karakter, og om pasienten led av konversjonsnevrose. Dissosiative motoriske og sensoriske lidelser forekommer hos 0,01 – 0,3 % av normalbefolkningen, hyppigere blant pasienter i allmennpraksis og i nevrologiske avdelinger (1). Nevrologer i Storbritannia finner ikke organisk sykdom hos om lag en tredel av pasientene henvist med nevrologiske symptomer (2). Vi fant imidlertid ingen positive holdepunkter for dissosiativ lidelse, og pasienten hadde ikke tidligere hatt psykosomatiske eller andre psykiatriske symptomer.
I løpet av det følgende år ble plagene verre. Pasienten klarte ikke å gå uten hjelpemidler, han fikk vansker med personlig stell og ble arbeidsufør. Symptomene var fortsatt muskulær stivhet og krampetendens i beina, etter hvert også i overkroppen, men ikke i armene. Dette sykdomsbildet stemte svært godt med «stiff person syndrome».
Dette er en sjelden tilstand kjennetegnet av progredierende muskelstivhet og smertefulle kramper utløst av bevegelser og emosjoner (3). Ofte rammes aksial muskulatur. Dette fører til feilstilling i ryggsøylen. Det finnes en variant som bare rammer beina, «stiff limb syndrome» (4). Oftest stivner ekstremitetene i ekstendert stilling. Sykdommen påvirker ikke kognitive funksjoner, og gir ikke typiske forandringer ved MR eller nevrofysiologiske undersøkelser. Imidlertid finnes ofte antistoffer mot 65kD-isotypen av glutamatdekarboksylase (glutamic acid decarboxylase; GAD65), et autoantistoff som også er assosiert med diabetes type 1 (5). Serumanalyse ved Hormonlaboratoriet ved Aker universitetssykehus viste sterkt økt nivå av antistoff mot GAD65, og intratekalt produserte antistoffer mot GAD65 ble også påvist i spinalvæsken. Ettersom pasienten ikke hadde diabetes type 1, bekreftet dette mistanken om «stiff person syndrome».
Behandling med 80 mg prednisolon daglig, gabapentin 600 mg tre ganger daglig og 2 mg diazepam ved behov hadde liten effekt, men førte til betydelig vektøkning. Derimot hadde diazepam 5 mg to ganger daglig som monoterapi utmerket virkning. Pasienten ble raskt arbeidsfør og kunne i løpet av få uker gå flere kilometer uten hjelpemidler. Effekten av diazepam har vedvart i flere år uten plagsomme bivirkninger eller behov for doseøkning. Mannen utviklet etter hvert hypotyreose, som ble substitusjonsbehandlet med tyroksin, men han har ikke fått diabetes mellitus.
Diskusjon
«Stiff person syndrome» ble beskrevet i 1956 (3), men er fortsatt lite kjent. Sykdomsårsaken er uviss, men autoimmunitet er antakelig viktig. Hos om lag to tredeler av pasientene er det forhøyet nivå av antistoffer mot GAD65 i serum og lokal produksjon i sentralnervesystmet av antistoff mot GAD65 (6) Vi vil derfor foreslå at sykdommen benevnes «autoimmunt stivhetssyndrom» på norsk. GAD65 katalyserer omdanningen av glutamat til GABA i sentralnervesystemet. Glutamat og GABA er antagonistiske nevrotransmittere: Glutamat virker eksitatorisk, GABA inhibitorisk. Hos personer med autoimmunt stivhetssyndrom og antistoffer mot GAD65 er det redusert nivå av GABA i hjernen (7). Det er derfor fristende å tro at antistoffene mot GAD65 har patogenetisk betydning, men dette er ikke endelig avklart.
GAD65 er også uttrykt i øyceller i pancreas, og antistoffer i serum mot GAD65 er vanlig ved diabetes type 1. Minst en tredel av pasientene med autoimmunt stivhetssyndrom og antistoffer mot GAD65 utvikler denne sykdommen. Likevel får pasienter med diabetes type 1 svært sjelden autoimmunt stivhetssyndrom. Årsaken til dette er ikke kjent, men det kan skyldes at immunsystemet gjenkjenner ulike deler av GAD65-molekylet (epitoper) ved de to sykdommene. Noen pasienter utvikler annen autoimmun sykdom, slik som tyreoiditt eller pernisiøs anemi.
Om lag 5 % av pasientene med autoimmunt stivhetssyndrom har brystkreft eller småcellet lungekreft. Paraneoplastisk autoimmunt stivhetssyndrom er assosiert med antistoffer mot amfifysin og ikke med antistoffer mot GAD65. Det er ikke påvist økt forekomst av kreft hos dem som har antistoff mot GAD65. Pasienter med autoimmunt stivhetssyndrom og antistoffer mot GAD65 bør således følges med tanke på utvikling av diabetes type 1, tyreoiditt og pernisiøs anemi. Pasienter med antistoffer mot amfifysin må utredes nitid for malignitet, særlig småcellet lungekreft og brystkreft. Antistoffer mot GAD65 bestemmes både ved Hormonlaboratoriet ved Aker universitetssykehus og ved Laboratorium for biokjemisk endokrinologi ved Haukeland Universitetssjukehus. Antistoffer mot amfifysin bestemmes ved Nevro-Revma-laboratoriet, Haukeland Universitetssjukehus.
Diazepam er ofte effektivt ved autoimmunt stivhetssyndrom, og effekt av diazepam støtter diagnosen (5). Høye doser kan være nødvendig, og nytten begrenses ofte av sedasjon (8). Andre medikamenter som også påvirker GABAerg nevrotransmisjon, så som gabapentin, valproat, vigabatrin, tiagabin og baklofen, kan prøves, men har ikke dokumentert effekt. Derimot er intravenøst immunglobulin (IVIG) effektivt ved autoimmunt stivhetssyndrom og førstevalg som immunmodulerende behandling (9).
Denne sykehistorien illustrerer en viktig fallgruve i klinisk medisin. Pasienter med «bisarre symptomer», ikke minst nevrologiske, ender ofte med merkelappen «funksjonelle plager» dersom det ikke gjøres objektive funn. Mange ganger er dette både korrekt og nødvendig for at de skal få riktig behandling (1). Imidlertid finnes det en rekke sjeldne sykdommer, som samlet rammer et betydelig antall mennesker, der diagnosen kun kan stilles hvis man gjenkjenner et karakteristisk klinisk bilde. At utredningen ikke har vist objektive forandringer er ikke ensbetydende med at slike ikke finnes, som illustrert av funnet av antistoffer mot GAD65 hos vår pasient.
