Screening, smitteoppsporing og enkel antibiotikabehandling har nesten utryddet endemisk gonoré i Norge – antallet har gått fra 15 000 tilfeller i 1975 til 236 i 2006 (1 ). Blant seksuelt overførte infeksjoner som lar seg behandle, er ikke-gonoreisk uretritt/cervisitt (NGU) nå den vanligste.
Frem til 1970-årene var alle slike infeksjoner «uspesifikke» – dvs. uten kjent årsak. Mot slutten av tiåret ble det vist at Chlamydia trachomatis var årsak i 25 – 50 % av tilfellene. I 1980-årene ble laboratoriediagnostikk for denne mikroben allment tilgjengelig i Norge. Genital chlamydiainfeksjon ble definert som en allmennfarlig sykdom på grunn av komplikasjoner og senfølger som bekkeninfeksjon, infertilitet, ekstrauterin graviditet og kroniske bekkensmerter. På tross av tilgjengelig diagnostikk og enkel behandling har vi ikke lyktes i å utrydde Chlamydia – tvert imot er antall positive prøver økt for åttende år på rad. I 2006 ble det meldt 21 259 tilfeller, det høyeste antall noensinne (1 ).
Til tross for høye chlamydiatall kan C trachomatis forklare under halvparten av tilfellene av ikke-gonoreisk uretritt/cervisitt. Tenkelige årsaker til ikke-klamydisk-ikke-gonoreisk uretritt/cervisitt (NC-NGU) er andre infeksiøse agenser eller ikke-infeksiøse betennelser. Både Trichomonas vaginalis, Candida albicans, herpes simplex-virus, humant papillomvirus og adenovirus kan forårsake betennelse i genitalslimhinner. Blant bakterielle agenser utgjør mikrobene i familien Mycoplasmataceae en viktig gruppe, hvorav Ureaplasma urealyticum, Ureaplasma parvum, Mycoplasma hominis og Mycoplasma genitalium er de mest kjente i venereologisk sammenheng.
Vi ønsker i denne artikkelen å presentere Mycoplasma genitalium som etiologisk agens for seksuelt overført infeksjon. Her gis grunnleggende relevant og praktisk nyttig informasjon om bakterien og infeksjonen den kan forårsake.
Materiale og metode
Grunnlagsmaterialet for artikkelen er funnet ved søk i PubMed med søkeordene «Mycoplasma genitalium» i kombinasjon med «urethritis» «cervicitis», «pelvic inflammatory disease» og «treatment» – i alt 432 treff. Seleksjon av artiklene og fortolkning av dem som er valgt ut og blir referert i denne artikkelen er gjort usystematisk etter forfatternes skjønnsmessige vurdering, på bakgrunn av vår teoretiske kunnskap og praktiske erfaring med diagnostikk og behandling av M genitalium. Vi har hovedsakelig valgt artikler som er klinisk relevante. Artiklene er basert på kliniske studier, mange av dem retrospektive pasient-kontroll-studier, det er enkelte kohortstudier og ikke-randomiserte behandlingsstudier. I tillegg refererer vi til systematiske oversiktsartikler.
Mycoplasma genitalium
M genitalium ble isolert første gang i 1980, fra to av 13 menn med ikke-gonoreisk uretritt (2 ). Bakterien er svært vanskelig å isolere ved dyrking, og på verdensbasis er kun et fåtall stammer dyrket frem (fig 1). Mikrobene i familien Mycoplasmataceae er primitive bakterier med få gener involvert i biosyntetiske prosesser. M genitalium mangler alle gener involvert i aminosyresyntese, hvilket gjør den helt avhengig av eksogen tilførsel av det komplette spekter av aminosyrer. Dette kan forklare hvorfor bakterien er så vanskelig å dyrke. Mangelen på egen aminosyresyntese gjør at M genitalium, i likhet med C trachomatis, er en intracellulær bakterie. M genitalium er en av de minste frittlevende bakteriene som finnes. Sammen med de øvrige mykoplasmene skiller den seg fra andre bakterier ved mangelen på cellevegg (3 ). Dette gjør den upåvirkelig av penicilliner og kefalosporiner.
Figur 1 Typiske flaskeformede M genitalium-bakterier som adhererer med den spesialiserte «tippstrukturen» (piler) til Vero-celler i en cellekultur. Foto Jens Blom, gjengitt med tillatelse fra Jørgen Skov Jensen, Statens Serum Institut, København
Utviklingen av sensitive og spesifikke nukleinsyreamplifiseringstester har gjort kliniske studier på M genitalium mulig. De første av disse, basert på polymerasekjedereaksjon (PCR), ble publisert i 1993. To ulike grupper kom uavhengig av hverandre frem til at det var en høyere forekomst av M genitalium hos menn med uretritt enn hos menn uten uretritt, uavhengig av tilstedeværelse av C trachomatis (4 , 5 ). Siden den gang er det i stadig flere artikler vist sterk sammenheng mellom M genitalium og urogenital infeksjon.
M genitalium ser ut til å overføres seksuelt like effektivt som C trachomatis (6 ). I blant annet en skandinavisk studie ble det funnet høy konkordans hos seksualpartnere til M genitalium-positive pasienter (7 ). Ved DNA-typing har man dessuten kunnet påvise samme sekvenstype hos seksualpartnere, mens man ikke har funnet noen slik likhet mellom M genitalium-positive pasienter uten relasjon til hverandre (8 ). Dette indikerer at infeksjonen er seksuelt overført.
I en oversiktsartikkel publisert i 2004 evaluerer Skov Jensen tilgjengelig informasjon vedrørende assosiasjonene mellom M genitalium og urogenitale infeksjoner hos henholdsvis menn og kvinner (9 ). Videre vurderer han hvorvidt Henle-Kochs postulater er oppfylt, det vil si kriterier som må være til stede før en mikrobe sikkert kan sies å være årsak til sykdom. Skov Jensen har tatt utgangspunkt i en modifisert versjon av postulatene, formulert av Taylor-Robinson i 1983, bedre tilpasset syndromer som kan ha flere ulike årsaker, slik som uretritt/cervisitt (funn av mikroben i forbindelse med sykdom, antistoffrespons, effekt av behandling, seksuell overførbarhet) (10 ).
Skov Jensen slår fast at kriteriene er oppfylt i tilstrekkelig grad til at mikroben nå må kunne regnes som årsak til seksuelt overførbar infeksjon. Etter 2004 er det publisert flere artikler som støtter opp om denne konklusjonen.
Kliniske manifestasjoner
Menn
Flertallet av studiene utført på M genitalium er gjort på menn. I studiene Skov Jensen har sett på i oversiktsartikkelen fra 2004, er M genitalium funnet hos 10 – 45 % av menn med ikke-klamydisk-ikke-gonoreisk uretritt (9 ). Mikroben ser ut til å opptre uavhengig av C trachomatis. At M genitalium i de nevnte studiene påvises oftere hos menn med uretritt enn hos menn uten uretritt, er et faktum som forutsettes for at bakterien skal kunne regnes som årsak til sykdom. I flere studier har man dessuten sett at M genitalium har gitt kraftigere sykdomsutslag, med flere PMNL/synsfelt ved mikroskopi, enn det man har funnet hos pasienter med M genitalium-negativ ikke-gonoreisk uretritt (11 ). I en skandinavisk studie publisert i 2004 fant man signifikant hyppigere forekomst av symptomatisk uretritt blant M genitalium-positive menn enn blant chlamydiapositive menn (12 ).
I flere studier har man funnet signifikant sammenheng mellom M genitalium og ikke-gonoreisk uretritt. Det finnes få der man har differensiert mellom symptomatiske og asymptomatiske pasienter, med og uten observerbar utflod, men i en studie foretatt på denne bakgrunn fant man at både uretritt og tilstedeværelse av utflod og/eller dysuri var uavhengig assosiert med påvisning av M genitalium. Artikkelen konkluderer med at M genitalium er assosiert med symptomatisk uretritt (13 ).
I tillegg til akutt uretritt knyttes M genitalium til kronisk/persisterende/residiverende uretritt, som sammenliknet med den akutte formen er studert i mindre utstrekning. En engelsk studie fra 2001 viste signifikant sammenheng mellom ureaplasmer og M genitalium og kronisk uretritt, men det gjaldt ikke residiverende uretritt (14 ). En slik sammenheng fant man derimot i en studie fra 2006, der det konkluderes med at M genitalium er en vanlig årsak til persisterende eller residiverende uretritt hos menn som har vært behandlet med doksysyklin (11 ).
I hvilken grad M genitalium kan gi opphav til komplikasjoner hos menn, er ikke tilstrekkelig kartlagt. Imidlertid er DNA av M genitalium funnet i urethra hos menn med epididymitt (15 ) og i prostatavev hos prostatittpasienter (16 ). Man har også sett tilfeller av artritt forbundet med M genitalium-infeksjon, og det er grunn til å tro at mikroben kan forårsake reaktiv artritt på samme måte som genital Chlamydia (17 ).
Kvinner
M genitalium er funnet assosiert med uretritt/cervisitt hos kvinner, og flere studier har vist høyere forekomst av M genitalium hos kvinner med urogenitale symptomer og/eller funn enn hos kvinner uten genitalinfeksjon (18 – 20 ). Tradisjonelt har det vært lite oppmerksomhet omkring uretritt hos kvinner. Imidlertid finner man, i en nyere skandinavisk studie, at M genitalium er assosiert med uretritt hos begge kjønn samt med cervisitt (7 ).
En av de nyeste artikler på området er basert på en studie med 258 kvinnelige prostituerte i Nairobi, Kenya. Det konkluderes med at den høye insidensen av M genitalium (16 %), høyere enn for C trachomatis (14 %), samt persistens av mycoplasmainfeksjonen ved oppfølging i opptil sju måneder støtter oppfatningen at M genitalium er årsak til seksuelt overførbar infeksjon (21 ).
Angående grad av symptomer hos kvinner med M genitalium-infeksjon – det foreligger resultater fra en unik studie hvor man lyktes å isolere M genitalium fra 26 kvinner ved dyrking. Disse ble sammenliknet med prøver fra 257 PCR-positive og 107 negative kontrollpersoner. Kvinner med positivt dyrkingsresultat hadde signifikant forhøyet oddsratio for å ha moderat økt vaginal utflod sammenliknet med kvinnene i begge kontrollgruppene. Dyrkingspositive kvinner hadde også høyere, men ikke signifikant høyere forekomst av cervikalt mukopuss, patologisk utflod, dyspareuni og vaginal lukt sammenliknet med kontrollpersonene. Hos de PCR-positive var det liknende funn, unntatt cervikalt mukopuss. I artikkelen konkluderes det at infeksjon med M genitalium hos kvinner er uavhengig relatert til flere urogenitale symptomer (22 ).
Det å påvise en sammenheng mellom M genitalium og infeksjon i øvre genitaltractus med eventuelle senfølger, som infertilitet og kroniske bekkensmerter, er avgjørende for at infeksjonen skal bli oppfattet som alvorlig. På dette området er det et behov for ytterligere forskning. Imidlertid peker flere studier i retning av at infeksjon med M genitalium er mer enn en ufarlig «snue» i genitalorganene. Mikroben fører til egglederbetennelse etter innpodning på aper (23 , 24 ). Det er vist at M genitalium adhererer til humant egglederepitel i organkulturer (25 ). Mikroben er også funnet i forbindelse med akutt endometritt (26 ) (fig 2). I en pasient-kontroll-studie ble infeksjon med M genitalium i endocervix påvist hos 13 % og C trachomatis hos 27 % av 45 kvinner med klinisk diagnostisert bekkeninfeksjon, mens bakterien ikke ble påvist hos noen av de 37 kontrollpersonene. Bare én pasient hadde koinfeksjon med C trachomatis, hvilket støtter teorien om at M genitalium alene kan forårsake øvre genitalinfeksjon/bekkeninfeksjon (27 ). I en nyere studie har man påvist M genitalium i egglederen hos en kvinne med laparoskopisk diagnostisert akutt salpingitt (28 ).
Figur 2 Mycoplasmakolonier (blå) inkubert med en suspensjon av humane røde blodceller farget med 0,1 % metylenblått. Bildet er tatt med 250 x forstørrelse. Hemoglobinet i de røde blodcellene reduserer det metylenblå så det blir fargeløst, men det frie metylenblå farger kolonien. I de røde blodcellene som er i kontakt med kolonien, oksideres metylenblått på grunn av frigøring av hydrogenperoksid fra mycoplasmacellene. Man mener at H₂O2 er en av de toksiske metabolittene som medvirker til vevsskaden ved (naturlig) infeksjon. Gjengitt med tillatelse fra Jørgen Skov Jensen, Statens Serum Institut, København
Når det gjelder infertilitet som følge av infeksjon med M genitalium, er kun indirekte bevis blitt presentert. I en studie basert på serologisk påvisning av antistoffer mot bakterien fant man at M genitalium var sterkt assosiert med tubar infertilitet, med en oddsratio på 5,6, uavhengig av Chlamydia (29 ). I en annen studie ble ingen slik sammenheng påvist (30 ).
Diagnostikk og prøvetaking
Dyrking egner seg ikke i klinisk diagnostikk av M genitalium. Grunnet kryssreaksjon med M pneumoniae er også serologisk diagnostikk problematisk. Sofistikerte former for serologiske undersøkelser kan riktignok spille en rolle i epidemiologiske studier, men er fortsatt ikke av verdi i diagnostisering (31 ). Kommersielle PCR-baserte tester er foreløpig ikke på markedet. Dagens diagnostikk bygger på egne PCR-tester som de enkelte laboratorier har satt opp. Olafiaklinikken sender prøver til Fürst Medisinsk Laboratorium for kombinert undersøkelse for C trachomatis og M genitalium.
Pasienter med symptomer/plager og smittekontakter til pasienter med påvist uretritt/cervisitt testes. Det tas urinprøve bestående av første urinporsjon fra både kvinner og menn. Hos kvinner har man sett at pinneprøve fra cervix/vagina i tillegg til urin kan øke den diagnostiske sensitiviteten (32 ). Prøvematerialet røres ut i transportmediet og bomullspinnen fjernes før transport. Det benyttes standard transportmedium fra Roche molecular systems. Til urinprøvene brukes prøverør laget av polyetylenplast. M genitalium adhererer til dette materialet i mindre grad enn til annen type plast, noe som har betydning for prøvens sensitivitet. Prøvene hentes daglig, men i likhet med andre PCR-prøver tåler de noen dagers transport i vanlig post.
Behandling
Klinisk erfaring og studier har vist at azitromycin har bedre effekt enn doksysyklin og erytromycin i utrydding av M genitalium (9 , 33 , 34 ). Anbefalingen har derfor vært å benytte azitromycin 1 g x 1 som enkeltdose, alternativt 500 mg x 1 første behandlingsdag og 250 mg x 1 de påfølgende fire dager. Begrunnelsen for behandlingsalternativet over fem dager er å opprettholde tilstrekkelig plasmakonsentrasjon av medikamentet over flere dager, fordi M genitalium har lengre delings-/formeringstid enn C trachomatis. Et alternativ er å gi azitromycin 1 g x 1 som enkeltdose og gjenta denne doseringen etter 5 – 7 dager. Etterkontroll med ny urinprøve og cervikal-/vaginalprøve bør gjøres 4 – 5 uker etter behandling.
I den senere tid er det rapportert om tilfeller av behandlingssvikt ved bruk av enkelt- og multidose azitromycin. I en artikkel fra 2006 fremlegges in vitro-bevis på makrolidresistens i M genitalium-isolater. Persisterende infeksjon forsvant imidlertid etter behandling med moksifloksacin (35 ).
Konklusjon
M genitalium er assosiert med ikke-gonoreisk uretritt hos begge kjønn samt cervisitt hos kvinner. Mye tyder på at M genitalium også kan forårsake øvre genitalinfeksjon. Det ser ut til at M genitalium i mange tilfeller gir kraftigere mikroskopisk uretritt og oftere symptomatisk uretritt/cervisitt enn andre typer ikke-klamydisk-ikke-gonoreisk uretritt/cervisitt. Første urinporsjon benyttes som prøvemateriale. Fra kvinner anbefales i tillegg cervikal-/vaginalprøve. Azitromycin er mer effektivt mot M genitalium enn doksysyklin og erytromycin, men man har sett tilfeller av resistens mot azitromycin. Foreløpig foreligger det ingen vitenskapelige artikler om mikroben basert på norske data – dermed er det et stort behov for forskning på M genitalium også her i landet.
