Kolorektal kreft ved inflammatorisk tarmsykdom

Metode

Artikkelen bygger på forfatternes arbeid med problemstillingen gjennom mange år samt på relevant litteratur fremskaffet ved søk i PubMed og i Cochrane-databasen. Vi brukte søkeordene «colorectal cancer» (CRC), «inflammatory bowel disease» (IBD), «dysplasia» og «surveillance». Et skjønnsmessig utvalg av artikler ligger til grunn for dette arbeidet.

Dysplasi ved inflammatorisk tarmsykdom

Forekomsten av dysplasi er relatert til sykdomsvarighet. Imidlertid er dysplasiforekomsten av flere årsaker vanskeligere å angi enn forekomsten av kolorektal kreft. I en populasjonsbasert studie fra Sverige, der 204 pasienter med inflammatorisk tarmsykdom ble fulgt i 16,5 år (median observasjonstid), ble det funnet dysplasi hos 24 % (1). I en tilsvarende studie fra USA ble det funnet en kumulativ forekomst av dysplasi på 9,2 % etter 25 års sykdomsvarighet ved ulcerøs kolitt (2). To forhold gjør at det er viktig å diagnostisere dysplasi: Invasiv kreft utvikles fra dysplastisk epitel, og dysplasi er ofte en markør for samtidig tilstedeværelse av kreft.

Ved inflammatorisk tarmsykdom kan slimhinnen gjennomgå økende grad av dysplasi, med forandringer både i enkeltceller og i kjertelarkitekturen. Slikt dysplastisk epitel kan deretter utvikle malign transformasjon og invasiv kreft. Til forskjell fra adenom-karsinom-utviklingen i polypper man ser ved sporadisk kolorektal kreft, finner man dysplastiske forandringer ved inflammatorisk tarmsykdom oftere i flate eller lett eleverte lesjoner (DALM – dysplasia assosiated lesion or mass). Ofte defineres flate lesjoner som noe man ikke ser ved konvensjonell koloskopi. Imidlertid viser en ny studie at de fleste dysplastiske forandringer lar seg erkjenne endoskopisk (3). Flere studier viser at nyere endoskopiske teknikker med farging av slimhinnen og/eller spesiell oppløsning vil gi bedre diagnostikk av dysplasi (4 – 6).

Dysplasi graderes histologisk i lav- og høygradig. Grad av dysplasi korrelerer med kreftrisikoen ved ulcerøs kolitt. Flere studier har imidlertid vist at interobservatørenigheten patologene imellom med henblikk på klassifisering av dysplasi er lav. I tillegg kan dysplastiske forandringer være vanskelig å skille fra reaktive forandringer i epitelet. Flere immunhistokjemiske markører har vært forsøkt brukt for å skille reaktive fra dysplastiske forandringer, men disse har ikke vært følsomme nok. En nyere undersøkelse har imidlertid vist lovende resultater for AMACR (alpha-methylacyl-CoA racemase) (7).

Hvordan biopseringen ved koloskopi skal foregå for å påvise dysplasi er ikke avklart. Én enkelt biopsi avdekker under 0,05 % av colons overflate. Det er beregnet at 33 biopsier påviser dysplasi med 90 % sannsynlighet, 64 biopsier øker sannsynligheten for påvisning til 95 %. I de fleste retningslinjer anbefales det å biopsere fra hver kvadrant med 10 cm mellomrom i tillegg til å ta biopsi fra suspekte slimhinneforandringer.

Et uavklart spørsmål er hvilke konsekvenser funn av dysplasi skal medføre. Det er enighet om at høygradig dysplasi i flate lesjoner bør medføre kolektomi. Det er mulig at høygradig dysplasi funnet i polypper kan behandles med endoskopisk reseksjon. Hvordan lavgradig dysplasi skal håndteres, er et mer kontroversielt spørsmål. Når man velger behandlingsstrategi er det viktig å vurdere risikoen for samtidig forekomst av ikke-erkjent kreft. I et retrospektivt materiale fra St. Mark’s Hospital der man evaluerte koloskopioppfølging av 600 pasienter, ble det oppdaget lavgradig dysplasi hos 46. To av ti pasienter som ble kolektomert som følge av påvist lavgradig dysplasi hadde samtidig kreft. Av de 36 som ble fulgt videre, utviklet åtte høygradig dysplasi og tre kolorektal kreft (8). Slike funn kan tyde på at selv pasienter med lavgradig dysplasi bør kolektomeres. Imidlertid var det i en annen studie ingen progrediering av lavgradig dysplasi under en median oppfølgingstid på 18 år (2). I en studie fra England var det overraskende få gastroenterologer som anbefalte kolektomi ved funn av dysplasi (4 % ved lavgradig og 53 % ved høygradig), i motsetning til hva foreliggende retningslinjer tilsier (9).

Ulcerøs kolitt og kreft

Forekomsten av ulcerøs kolitt økte frem til 1980-årene, men har siden vært relativt stabil. Siden sykdommen ofte debuterer i ung alder, vil mange pasienter få et langt sykdomsforløp. I flere nyere arbeider skiller ikke dødeligheten i denne pasientgruppen seg fra dødeligheten i den generelle befolkning (10 – 12).

Forekomsten av kolorektal kreft ved ulcerøs kolitt har falt i de siste decennier. I 1970-årene var forekomsten såpass høy som 60 % hos dem med en sykdomsvarighet på minst 40 år. I en metaanalyse publisert i 2001 ble forekomsten av kolorektal kreft angitt til 1,6 % etter ti år, til 8,3 % etter 20 år og til 18,4 % etter 30 års sykdomsvarighet (13). Siden er det publisert studier som viser betydelig lavere forekomst av kolorektal kreft. I fem populasjonsbaserte studier (Italia, Canada, USA, Danmark og Ungarn) er den årlige forekomsten angitt til mellom 0,06 % og 0,22 % (14 – 18). Den kumulative 30-årsrisikoen var 2,1 % i Danmark (16), 2 % i Olmstead i USA (18) og 7,5 % i Ungarn (17). I studiene fra Italia, Danmark og USA var forekomsten av kolorektal kreft ikke forskjellig fra forekomsten i den generelle befolkning. Kun i Canada hadde personer med ulcerøs kolitt økt risiko for kolorektal kreft (15).

Årsaken til den synkende forekomsten av kolorektal kreft ved inflammatorisk tarmsykdom kan være sammensatt. Bruk av 5-aminosalisylater er sannsynligvis en viktig forklaring. Ved utstrakt bruk av koloskopi som diagnostisk verktøy er det mulig at flere lette tilfeller (med lav kreftrisiko) oppdages i dag enn tidligere, noe som kan bidra til en reduksjon i totalforekomsten av kolorektal kreft i denne gruppen. Tidlig kolektomi hos risikopasienter kan også bidra til lavere forekomst. En forklaring kan også være at det naturlige forløpet av ulcerøs kolitt er endret de siste decennier. I hvilken grad regelmessig koloskopioppfølging har bidratt til redusert risiko for kolorektal kreft er usikkert. Alle disse faktorene kan ha bidratt til at kreft i dag er en langt sjeldnere komplikasjon ved ulcerøs kolitt enn det var før.

Flere risikofaktorer for utvikling av kolorektal kreft er identifisert (ramme 1). Sykdomsvarighet er den viktigste av disse. En metaanalyse viste årlig forekomst på 0,2 % ved en sykdomsvarighet på under ti år, ved varighet 10 – 20 år steg forekomsten til 0,7 % og etter 20 år var den 1,2 % (13). Sykdomsutbredelsen påvirker også risikoen. I en svensk studie fant man ved proktitt ingen signifikant økt risiko, ved venstresidig kolitt steg den til 2,8 ganger så høy som forventet, mens ved totalkolitt var risikoen 14 ganger så høy som forventet (19). I flere studier er også tidlig debut av ulcerøs kolitt vist å være uavhengig risikofaktor (15, 19). Det har vært vanskelig å vise at inflammasjonsgraden er relatert til risikoen for kolorektal kreft. I tidligere studier har man brukt ulike surrogatmål for grad av inflammasjon, f.eks. antall sykehusinnleggelser eller antall oppblussinger av sykdommen. I to nye studier er det vist at risikoen for kolorektal kreft er relatert til endoskopisk og histologisk grad av inflammasjon (20, 21).

Primær skleroserende kolangitt forekommer hos ca. 5 % av dem som har ulcerøs kolitt. Denne tilstanden er i en rekke studier vist å være en særlig risikofaktor for kreftutvikling (22 – 24). Mekanismen er så langt ukjent. Forekomst av sporadisk kolorektal kreft i slekten innebærer fordoblet risiko (25). I en metaanalyse er det antydet at det også finnes geografiske forskjeller i forekomsten av kolorektal kreft hos pasienter med ulcerøs kolitt (26). I de skandinaviske land er risikoen lavere enn i f.eks. USA.

Koloskopioppfølging ved ulcerøs kolitt

Oppfølging med koloskopi hos denne pasientgruppen er vanlig. Målet er å finne dysplasi eller tidlig kreft som er kurerbar. Retningslinjer for gjennomføring av slik oppfølging er utarbeidet i flere land, men de er til dels kontroversielle (27). Det er flere uavklarte spørsmål angående hvem som skal inkluderes i slik oppfølging og hvordan den bør gjennomføres (ramme 2). Studier fra flere land har vist at eksisterende anbefalinger i svært liten grad følges i klinisk praksis.

Nytten av koloskopioppfølging har ikke vært vurdert i randomiserte, prospektive studier. Innen slike tall ville foreligge, er det sannsynlig at så vel behandlingsregimer som endoskopiske teknikker hadde endret seg slik at dataene ville bli historiske.

Det finnes få studier der man har tatt for seg nytten av koloskopioppfølging. Funn av dysplasi og kolorektal kreft i fulgte pasientpopulasjoner er angitt i noen, men beregningene av reduksjon i dødelighet av kolorektal kreft etter koloskopi er ikke mange. Det er foreløpig ikke gjort studier der man legger vekt på reduksjon av totalmortaliteten. I en Cochrane-rapport fra 2006 om nytten av koloskopioppfølging var det kun mulig å inkludere tre studier i analysen (28). Man fant at åtte av 110 pasienter som ble fulgt med koloskopi døde av kolorektal kreft, mens tallene i ikke-undersøkt gruppe var 13 av 117 (RR 0,81, 95 % KI 0,17 – 3,83). Forfatterne konkluderer derfor at det ikke finnes klare beviser på at koloskopioppfølging gir økt overlevelse hos pasienter med ulcerøs kolitt. Imidlertid mente de at det var indirekte beviser på at slik oppfølging kunne gi redusert risiko for død av kreft relatert til inflammatorisk tarmsykdom.

Forebyggende medikamentell behandling

I de senere år har det vært lagt økt vekt på medikamentell behandling for å hindre utvikling av dysplasi og kreft ved ulcerøs kolitt.

Lashner og medarbeidere beskrev allerede i 1989 økt hyppighet av kolorektal kreft hos pasienter som hadde sulfaallergi og derfor ikke kunne bruke sulfasalazin (29). Siden er det i en rekke undersøkelser lagt vekt på den kreftforekomstreduserende effekten av 5-aminosalisylatpreparater – det gjelder så vel kohort- som pasient-kontroll-studier (30). Det er antydet at bruk av minst 1,2 g 5-aminosalisylat per dag forhindrer to av tre tilfeller av kolorektal kreft ved ulcerøs kolitt. Mekanismen bak den beskyttende virkningen kan også, i tillegg til den betennelsesdempende, være effekter på cellulært plan. I dag må man anse effekten av 5-aminosalisylater som så godt dokumentert at pasienter med sykdom forbi venstre fleksur bør bruke slike midler for å forhindre kolorektal kreft.

Personer med inflammatorisk tarmsykdom kan utvikle lave folinsyreverdier via forskjellige mekanismer. I noen studier er det antydet en beskyttende effekt av folinsyretilskudd når det gjelder forekomsten av dysplasi ved ulcerøs kolitt, men forskjellene i forekomst er ikke signifikante, muligens fordi det er få pasienter inkludert.

Data fra noen studier antyder en gunstig effekt av acetylsalisylsyre og NSAID-midler på forekomsten av sporadiske adenomer og kolorektal kreft. Siden NSAID-midler skal brukes med forsiktighet ved inflammatorisk tarmsykdom, finnes det få data om bruk hos slike pasienter, men to studier viste signifikant reduksjon av kolorektal kreft ved ulcerøs kolitt (31, 32).

I de senere år har immunmodulerende behandling med azatioprin i økende grad vært brukt som tilbakefallsprofylakse ved inflammatorisk tarmsykdom. Foreliggende data er imidlertid ikke entydige hva gjelder effekt på forekomsten av kolorektal kreft, og noen konklusjon kan ikke trekkes. Foreløpig finnes ingen data på bruk av TNF-α-hemmere og forekomst av kolorektal kreft.

Behandling med ursodeoksycholsyre har vært studert hos pasienter med både ulcerøs kolitt og primær skleroserende kolangitt. Få personer er inkludert i disse studiene, men resultatene antyder at behandlingen kan hemme utviklingen av dysplasi i colon hos pasienter med disse tilstandene.

Den forebyggende effekten av statiner på kolorektal kreft er usikker (33, 34), det er derfor behov for flere data.

Crohns sykdom og kreft

Sammenhengen mellom kreft og Crohns sykdom har av flere grunner vært vanskeligere å studere enn sammenhengen mellom kreft og ulcerøs kolitt. En svensk studie viste at det var en relativ risiko for kolorektal kreft på 5,6 (95 % KI 2,1 – 12,2) for pasienter med colonaffeksjon. For dem med ileokolisk sykdom og dem med affeksjon av terminale ileum var det ikke signifikant økt risiko. Lav debutalder var assosiert med høyere risiko (35). I en amerikansk studie der 259 personer med Crohns sykdom og colonsykdom ble fulgt med koloskopi, var forekomsten av dysplasi og kreft på samme nivå som ved ulcerøs kolitt (36). En dansk populasjonsbasert studie viste derimot ingen økning av kolorektal kreft hos personer med Crohns sykdom (37). Adenokarsinom i tynntarmen er svært sjelden kreftform. I to populasjonsbaserte studier er det angitt at forekomsten av denne kreftformen ved Crohns sykdom er økt 40 – 60 ganger, men fortsatt er risikoen svært beskjeden (37, 38).

Risikofaktorer for utvikling av kreft ved Crohns sykdom er langt mindre kartlagt enn risikofaktorene ved ulcerøs kolitt. Data antyder imidlertid at kreftutvikling oftere forekommer i områder med strikturer og fistler (39 – 42).

Det foreligger ingen data om hvorvidt behandling med 5-aminosalisylatpreparater ved Crohns sykdom kan gi redusert forekomst av kolorektal kreft. Det er heller ingen enighet om oppfølgingen for å hindre kreft hos disse pasientene.

Konklusjoner

Pasienter med langvarig inflammatorisk tarmsykdom har økt risiko for utvikling av kolorektal kreft. For dem med ulcerøs kolitt viser nyere studier at risikoen er langt lavere enn tidligere antydet. Utstrakt bruk av 5-aminosalisylater kan sannsynligvis forklare mye av den observerte reduksjonen. Internasjonalt foreligger det retningslinjer for koloskopioppfølging. Imidlertid er det mange uavklarte spørsmål, og det er vist at slike retningslinjer i liten grad følges i klinisk praksis. Randomiserte studier er ikke utført, og det er tvilsomt om slike vil la seg gjennomføre. Nytten av koloskopioppfølging med blindbiopsier i den hensikt å redusere mortaliteten er ikke vist. Det er derfor etter forfatternes mening ikke grunnlag for å anbefale koloskopioppfølging på generelt grunnlag for denne gruppen. Det er derimot mulig at det bør gjøres hos undergrupper av pasienter (f.eks. ved samtidig primær skleroserende kolangitt, utbredt kolitt samtidig intoleranse for 5-aminosalisylatpreparater eller positiv familieanamnese for kolorektal kreft) og med nyere undersøkelsesteknikker.

Det er mulig at Crohns sykdom i colon innebærer økt risiko for kolorektal kreft. Sykdom i tynntarm gir økt forekomst av tynntarmskreft. Forebyggende effekt av medikamentell behandling for å redusere kreftrisikoen for personer med Crohns sykdom er ikke vist.