Kreft i tykktarmen kan være arvelig, komme som en senfølge av inflammatorisk tarmsykdom eller oppstå sporadisk. «Arv» og «miljø» spiller således en noe ulik rolle for kreftutviklingen hos den enkelte. En fellesnevner er likevel at sykdommen er genetisk betinget. «Adenom-karsinom-sekvensen» har de siste tiårene fungert som modell for trinnvis kreftutvikling i tykktarmen. Imidlertid har nyere kunnskap gjort at synet på kolorektal kreft som en homogen sykdom er forandret. Polyppen som nødvendig forstadium i utviklingstrinnene står ikke like sterkt, det synes å foreligge flere genetiske, molekylære og morfologisk egenartede veier til kreft (1 ).
Karsinogenesen fra normal mucosa til metastatisk kolorektal kreft (fig 1) er i økende grad forstått som en multidimensjonal interaksjon mellom genetiske endringer, slimhinnens epitelceller og de omliggende faktorene i ekstracellulære matriks, inkludert immunsystemet, proteasesystemer og bindevevsceller (2 ). I denne artikkelen tar jeg opp noen av de nyere sentrale dogmene relatert til den tidlige utviklingen av kolorektal kreft, hvordan denne kunnskapen nå gradvis endrer den molekylærbiologiske klassifiseringen og gir muligheter for bedre diagnostikk, mer korrekt prognose og bedre behandling.
Figur 1 Utvikling av kolorektal kreft fra normalmucosa til metastatisk kreft. Utviklingen følger flere utviklingstrinn hvor multiple molekylære faktorer bidrar. Genetisk instabilitet er en tidlig drivkraft i karsinogenesen. Interaksjon mellom multiple molekylære faktorer er avgjørende for vekst, invasjon og spredning. (ACF: aberrrante kryptfokuser)
Materiale og metode
Artikkelen er basert på litteratursøk i PubMed med hovedvekt på artikler publisert de siste fem år (1.1. 2002 – 15.7. 2007). Søkeordet «colorectal cancer» ble kombinert med termene «genetic instability», «epigenetic», «molecular classification», «crypt», «apoptosis», «proliferation» og «carcinogenesis». Det var flere hundre treff på hvert søk. Artikler ble derfor tatt med på bakgrunn av ønsket om å inkludere hele, eller de fleste deler av, kreftutviklingen i tykktarmen relatert til humant materiale, fortrinnsvis der funnene var basert på en klinisk tilnærming. Rene eksperimentelle basalvitenskapelige studier basert på cellelinjer og/eller dyremodeller ble i hovedsak ekskludert. Det ble søkt etter oversiktsartikler og systematiske oversikter fra de siste tre år (1.7. 2004 – 15.7. 2007). Artikkelens innhold er i hovedsak basert på sentrale oversiktsarbeider og identifiserte systematiske litteraturoversikter (3 –8 ). Enkelte nyere originalarbeider er inkludert for utfyllende informasjon.
Adenom-karsinom-sekvensen og kreftforstadier
Adenomatøse polypper regnes som obligate forstadier til kreft i tykktarmen. Polypper er dermed naturlige ende- og målpunkter for diagnostikk, behandling og forebygging av tykktarmskreft. Polypper er synlige og tilgjengelige for behandling med endoskopisk teknikker, noe som er klinisk fordelaktig.
Hyperplastiske polypper er regnet som ufarlige og er ikke tatt med i den tradisjonelle adenom-karsinom-sekvensen. Enkelte hyperplastiske polypper har et såkalt sagtakket vekstmønster (serrated adenomas), noe som er assosiert med økt kreftrisiko (9 ). Et takket vekstmønster gjenfinnes også i noen adenomer og karsinomer, og med økt molekylærgenetisk innsikt har man funnet at disse tilhører en «sagtakket signalvei» (serrated pathway), der epigenetiske endringer kan påvises (1 ). Utviklingen gjennom adenom-karsinom-sekvensen er således en forenklet homogen modell for en betydelig mer heterogen utvikling karakterisert av distinkte (men også overlappende) genetiske, epigenetiske og morfologiske egenskaper. Disse genetiske forskjellene synes å være mest betydningsfulle for initiering og utvikling av forstadiene til kreft, mens et større spekter av overlappende genetiske egenskaper og molekylære interaksjoner forekommer senere i karsinogenesen.
Fra krypt til kreft
Tidlige (pre)maligne endringer antas å oppstå i tykktarmslimhinnens krypter. I såkalte aberrante kryptfokuser (aberrant crypt foci, ACF) finnes morfologiske og genetiske endringer som skiller disse kryptene fra normal tykktarmslimhinne. I dem foreligger det allerede flere av de genetiske mutasjonene som kan gjenfinnes i adenomer og kreftsvulster (10 –12 ). Aberrantkryptfokuser synes således å være et sannsynlig forstadium til både adenomer og kreft, og de antas å kunne progrediere direkte til kreft uten å gå via adenomstadiet (11 ). Særlig i dyremodeller brukes aberrrantkryptfokuser som endepunkt ved studier omkring karsinogenese og eksperimentelle behandlingsmåter (11 ). Selv om de har et klinisk potensial som biomarkør for (tidlig) kolorektal kreft, bl.a. støttet av funn fra enkelte epidemiologiske studier (10 , 12 ), er definisjoner for identifisering med høyoppløselig kromoendoskopi av disse fortsatt sprikende og mangler konsensus (12 ). Det er således fortsatt knyttet usikkerhet til den kliniske betydningen av aberrante kryptfokuser.
Stamceller og signalveier
Kreft utgår fra en enkelt «stamcelle» som innehar, eller som har fått, genetiske endringer (13 ). Tykktarmens slimhinne regenereres hyppig, med en antatt omsetningstid på 4 – 7 dager for epitelceller i colonslimhinnen (fig 2). Den høye proliferasjonsraten gir økt risiko for mutasjoner, ettersom celledeling per se kan føre til DNA-endringer. I tillegg eksponeres cellene fra tarmlumens innhold, der bl.a. metabolitter, toksiske stoffer og bakterieflora kan påvirke epitelcellene. Flere molekylære mekanismer er derfor involvert i kontrollen av proliferasjon og differensiering i kryptene i tarmtraktens embryogenetiske utvikling og livslange homøostase (14, 15).
Figur 2 Normal og neoplastisk utvikling i tykktarmens krypter.a) Normal vekst og differensiering i colonkrypt, fra basale del med stamceller til modne celler og avsondring av celler på slimhinneoverflaten. Wnt-signalveien driver proliferasjon i basale deler, mens Hh-signalveien (hedgehog, pinnsvin) styrer differensiering i øvre lag. b) Ved (pre)malign progrediering i kryptene er Wnt-signalveien aktivert i hele krypten, mens Hh-signalveien er skrudd av. Dette fører til manglende differensiering av epitelcellene og dermed til adenomatøs vekst og kreftutvikling
Stamceller i colonkryptene regnes for å være noe av nøkkelen bak muligheten for fremtidig forebygging og målrettet behandling av kolorektal kreft, men disse cellene er ennå ikke identifisert med spesifikke markører (13 ). Flere signalveier som er viktige for normal utvikling påvises imidlertid å være feilregulert i kreft (fig 2). Blant de viktigste av disse signalveiene er den såkalte Wnt-signalveien («Wnt» kommer av «wingless», som beskriver mutasjonseffekten ved denne signalveien funnet i fruktfluen Drosophila), der β-catenin er en av nøkkelspillerne. Wnt-signalveien er ofte feilregulert i kolorektal kreft, det fører til kontinuerlig proliferasjon og manglende celledifferensiering (14 – 16 ). Wnt-signalveien viser hvordan forskjellige proteiner kan interagere på veien fra cellemembran til cellekjerne (fig 3). APC -genet er f.eks. mutert hos pasienter med familiær adenomatøs polypose (FAP), noe som gir en mangel på dette proteinet. APC-proteinet inngår normalt sett i et proteinkompleks (destrueringskompleks) sammen med Axin og andre proteiner for å hindre translokasjon og kobling av β-catenin til T-cellefaktor (TCF) og dermed signal om genekspresjon (f.eks. proliferasjonsfaktorer) i cellens kjerne (fig 3). Når APC mangler, vil det føre til en kontinuerlig innstrømming av β-catenin i cellekjernen, vedvarende proliferasjon og manglende differensering (fig 2, fig 3). Selv om Wnt-signalveien er feilregulert i alle tilfeller av kolorektal kreft, kan genetiske og epigenetiske endringer i ulike komponenter (APC, TCF, Axin, WISP3 og CTNNB1, som koder for β-catenin) gjenfinnes i over 90 % av svulstene (17 ).
Figur 3 Wnt/β-catenin (kanonisk) signalvei. Wnt interagerer med transmembranproteinet Frizzled (Fz) og proteinet Dishevelled (Dsh) til å frigjøre β-catenin fra membranproteinet E-cadherin. Fritt β-catenin fra cytoplasma interagerer sammen med T-cellefaktor (TCF) i cellekjernen og aktiverer promotorregioner til en rekke tumorassosierte gener (bl.a. COX-2, cyklin D1, c-myc). Når Wnt-signalet ikke er til stede, fosforyleres («p») β-catenin ved hjelp av APC, Axin, GSK-3β og CKI, som danner et destrueringskompleks og dermed fjerner β-catenin fra cytoplasma. APC-proteinet nedregulerer β-catenin ved å binde seg til Axin og lage et destruksjonskompleks som brytes ned i proteasomer. Samtlige gener/proteiner kan føre til en konstituert «kanonisk» aktivering av signalveien i kolorektal kreft ved (epi)genetiske endringer (en ikke-kanonisk signalvei forekommer også, men omtales ikke her). (GSK-3β = glykogensyntasekinase 3-β, CKI = caseinkinase I)
Proliferasjon og apoptose
Nettoeffekten gjennom kreftutviklingen måles i balansen mellom regulering av celleproliferasjon og apoptose (programmert celledød). I den vanlige progredieringsmodellen for kolorektal kreft antas apoptosemekanismer å nedreguleres i adenom-karsinom-sekvensen (fig 1). Dette kan skje på flere forskjellige måter gjennom et intrinsisk og ekstrinsisk apoptosesystem, omtalt i detalj annet sted (18 ).
I tillegg til manglende differensiering og kromosomal instabilitet vil mutert APC oppregulere proteinet survivin, som hemmer apoptosen, samtidig som p21 nedreguleres og gir økt proliferasjon (18 ). På den måten dannes forsterkende kaskadeeffekter ved enkelte molekylære hendelser i cellene. Oppregulering av proteiner som regulerer cellesyklus og apoptosekontroll synes å kunne indikere langtidsrisikoen for tykktarmskreft hos pasienter med adenomer (19 ). For TP53, som fungerer som vaktpost for skadet DNA, synes det å foreligge økt relativ risiko på rundt 1,3 for kreftdød ved patologisk akkumulert (målt ved immunhistokjemi) eller mutert (sekvensanalyse) protein (7 ). I en systematisk oversikt er det fremholdt at andelen celler som går i apoptose synes å øke med tumorprogredieringen, og at bruk av apoptotisk indeks ikke synes å kunne forsvares som effektmål for kjemoterapi (5 ).
Kontroll av apoptosemekansimer anses å ha potensial som målrettet terapi for kolorektal kreft og adenomer, f.eks. med COX-2-hemmere. Også når det gjelder BCL2-familien, survivin og andre apoptosehemmende proteiner er terapi under utvikling (18 , 20 ).
Genetisk instabilitet
Kreft oppstår gjennom genetiske forandringer som fører til en rekke fenotypiske endringer i cellens egenskaper (tab 2) (21 ). Genetiske endringer, og dermed instabilitet, i det humane genomet kan oppstå i alle deler av den strukturelle oppbygningen – alt fra store endringer på kromosomene til mindre endringer i enkelte basepar (fig 4). Der hvor endringene inntrer i en region som koder for et gen, kan endringene føre til at genproduktet (proteinet) endres – ved at det blir forhøyet produksjon, tapt produksjon, feilproduksjon eller på andre måter feilregulering i styringen av cellens signaler og omgivelser. Genomisk instabilitet relatert til kolorektal kreft deles gjerne inn i kromosomal instabilitet (chromosomal instability, CIN) og mikrosatellittinstabilitet (microsatellite instability, MSI), og oppstår også gjennom epigenetisk metylering av CpG-øyer (CpG island methylation phenotype, CIMP).
Figur 4 Genetisk og epigenetisk instabilitet i kolorektal cancer.Øvre panel viser genomet fra kromosomnivå til basenivå. a) Kromosomal instabilitet, representert ved delesjon og insersjon av kromosomdeler. b) Epigenetisk metyleringsendring som endrer genuttrykk, i øvre del vises hvite sirkler som umetylerte seter, i nedre del røde sirkler som metylerte seter, derav hypermetylering og stumt genuttrykk for den aktuelle regionen. c) Mikrosatellittinstabilitet kan oppstå når et feil antall baser bygges inn uten å repareres i DNA-strengen
Tabell 1 Molekylær klassifisering av kolorektal kreft (CIN = kromosomal instabilitet, MSI = mikrosatellittinstabilitet (høy- eller lavfrekvent), CIMP = CpG island methylator phenotype)
Klasse
Type
CIN
MSI
CIMP
Assosiert genetikk
Estimert forekomst (%)
1
Sporadisk
–
++
++
MSI-H; metylert MLH1; BRAF
Ca. 12
2
Sporadisk
–
+
++
MSI-L, BRAF
Ca. 8
3
Sporadisk
++
–/+
+
MSI-L og CIMP-L; MGMT, KRAS
Ca. 20
4
Sporadisk (samt arvelig familiær adenomatøs polypose)
++
–
–
APC-mutasjon, KRAS, TP53
Ca. 55 –60
5
Hereditær ikke-polypøs coloncancer
–
++
–
Mutert MLH1, MSH2, MSH6 o.a.
3 –4 %
[i]
Tabell 2 Kreftcellens egenskaper relatert til kolorektal kreft
Egenskap hos kreftcelle
Kolorektal kreft, eksempler
Selvforsyning av vekstsignaler
Muterte onkogener som KRAS , EGFR
Insensitivitet for veksthemmere
Mutert tumorsuppressorgen som APC , nedregulert TGF-β
Unnviker programmert celledød (apoptose)
Oppregulert BCL2, mutert TP53, oppregulert survivin, endringer i FasL- og caspasesystem
Nydanning av kar (angiogenese)
Vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF), platelet-derived growth factor receptor (PDGFR)
Ubegrenset evne til celledeling
Danning av telomerase (hTERT)
Evne til å invadere og metastasere
Matriksmetalloproteinaser, andre proteasesystemer o.l.
Kromosomal instabilitet
Kromosomal instabilitet kjennetegnes ved endret kromosomantall utover de 46 kromosomene i hver somatisk celle. Aneuploide celler har et abnormt genetisk innhold, et karakteristisk og hyppig kjennetegn ved solide svulster, og forekommer ofte i kolorektal kreft (22 ). Årsaken til instabiliteten er flerfoldig. Mutasjon i APC -genet er assosiert med CIN-signalveien og opptrer tidlig i karsinogenesen – APC -genet ble funnet på den lange armen til kromosom 5 og er knyttet til den arvelige kreftformen familiær adenomatøs polypose (23 , 24 ).
Faktorer som kontrollerer kromosomenes sentromerer og deltar i mitosefasens sjekkpunkter under celledeling forårsaker aneuploiditet og kromosomal instabilitet. Feilregulering av disse kontrollmekanismene fører i sin tur til endringer og ubalanse i kromosomstruktur og -innhold (fig 4a), noe som igjen endrer ekspresjonen av genregioner og dermed proteinuttrykk. Eksempler på noen av de proteinene som spiller en regulerende rolle i spindelcelleapparatet og ved mitosedeling er Aurora A, survivin, MAD2, BUB1, BUBR1 og forskjellige sykliner (19 , 25 , 26 ).
Kromosomal instabilitet kan evalueres med ploiditetsanalyse, der aneuploiditet er kjennetegnet. Mer spesifikke kromosomanalyser kan gjøres med f.eks. CGH-analyse (comparativ genomic hybridization) for å finne regioner på kromosomer som er overuttrykt eller underuttrykt. En lang rekke kromosomale endringer er undersøkt og påvist i kolorektal kreft (f.eks. tap av 18q og 20q), uten at noen av disse eller ploiditetsanalyse for øvrig har fått innpass som standard prognostisk markør før kreft (6 , 27 – 30 ). Alleltap på kromosom 18q og tap av DCC-proteinet gir dårligere totaloverlevelse, med en hasardratio på rundt 2,0 (95 % KI 1,5 – 2,7), ut fra en metaanalyse av publiserte studier på disse markørene, men med variasjon mellom metoder (genotyping mot immunhistokjemi), påvist heterogenitet i materialene og sannsynlig publiseringsskjevhet (6 ). Å legge vekt på kromosomal instabilitet synes således å være mest nyttig relatert til hvordan og hvorfor den oppstår og bidrar til karsinogenesen, der denne kunnskapen forhåpentligvis kan knyttes til nye preventive og terapeutiske angrepspunkter (22, 25, 26).
Mikrosatellittinstabilitet
Mikrosatellitter er repeterende sekvenser spredt utover hele genomet. På grunn av denne gjentakende sekvens er de spesielt utsatt for feil ved DNA-replikasjon (fig4c). Ved slike feil vil normalt sett cellens vaktmestre, DNA-reparasjonsenzymene (DNA mismatch repair enzymes, MMR), fikse disse enkle feilene før cellene går videre i celledelingssyklusen. Muterte reparasjonsenzymer (f.eks. MLH1, MSH2 og MSH6), som er årsaken til kreft hos pasienter med hereditær ikke-polypøs coloncancer (HNPCC), fører til at disse feilene vedvarer cellesyklus etter cellesyklus og kan dermed føre til endret gensekvens i regioner som koder for enkelte proteiner (31 ). Mikrosatellittinstabilitet kan endre den genetiske leserammen i aminosyresekvensen (frameshift mutation) og dermed proteinuttrykket – slike endringer finnes gjerne i proteiner som β-catenin, BAX og TGF-βRII (transforming growth factor beta receptor II). Muterte MMR-proteiner forårsaker hereditær ikke-polypøs coloncancer, og de kan testes med immunhistokjemisk undersøkelse eller genotypisk med spesifikke mutasjonsanalyser (32 ).
Mikrosatellittinstabilitet foretrekkes påvist med polymerasekjedereaksjon for et større antall MSI-markører, der instabilitet i ≥ 40 % av markørene indikerer høyfrekvent mikrosatellittinstabilitet (MSI-H), 20 – 40 % indikerer lavfrekvent (MSI-L) og < 20 % instabile markører indikerer mikrosatellittstabilitet (31 , 32 ). Grunnet varierende bruk av antall og type markører, bl.a. ulikheter i dinukleotide og mononukleotide markører (31 , 32 ), er det vanskelig å sammenlikne resultater fra forskjellige kliniske studier.
Mikrosatellittinstabilitet påvises i 15 – 20 % av tilfellene av sporadisk kolorektal kreft. Hos disse pasientene er dette assosiert med egenartede kliniske og morfologiske funn (31 ), som gjengitt i figur 5. MSI-positiv kolorektal kreft innebærer bedre prognose enn CIN-signalveikreft, det synes å bli bekreftet i en metaanalyse (3 ). Angivelig skal pasienter med MSI-positiv kreft ikke ha samme effekt av adjuvant cellegiftbehandling (5-FU basert), men dette er ikke påvist med statistisk signifikant forskjell i samme metaanalyse (3 ). Sprikende resultater i større studier fra de siste årene tyder på at det vil være behov for standardisering av metodevalg og studiedesign også ved denne problemstillingen (33 – 35 ).
Figur 5 Kliniske, patologiske og molekylære kjennetegn ved kolorektal kreft.Proksimal og distal tykktarmskreft har særegne kliniske, patologiske og molekylærbiologiske trekk assosiert med forskjellig prognose, aldersfordeling, respons på kjemoterapi, type og forekomst av svulster. Overlapping på genetisk og molekylærbiologisk nivå forekommer, og illustrasjonen henviser til et disponert område i tykktarmen. Prosentangivelsene angir relativ fordeling av svulstene i tarmen
Epigenetikk
Epigenetiske endringer fører ikke til forandringer i selve DNA-strengen, slik som ved genmutasjoner, men de endrer tilgjengelighet gjennom strukturelle forandringer i den «epigenetiske kode» – f.eks. ved endringer i histonene som pakker inn DNA-strengen, ved over- og/eller undermetylering av DNA-områder (fig 4B) eller gjennom RNA-interferens (36 , 37 ). Avvikende DNA-metylering av såkalte CpG-øyer forekommer ofte i kolorektal kreft. CpG-øyer er områder som innholder rikelig med cystein- og guaninbaser og ofte ligger nær geners promotorregioner. Når disse områdene blir metylert, fører det til at genene blir «stumme» og proteinene dermed ikke uttrykkes (fig 4b).
I en undergruppe av kolorektalkrefttyper er det usedvanlig høy forekomst av metylerte CpG-øyer – «CpG island methylator phenotype» (CIMP). CIMP-signalveien kalles nå gjerne for «den tredje signalveien» i kolorektal kreft – i tillegg til kromosomal instabilitet og mikrosatellittinstabilitet (38 ). I tilfeller av sporadisk coloncancer er CIMP nesten utelukkende assosiert med metylering av MLH1 og har en veldig høy forekomst av BRAF-mutasjoner (39 ). Denne fenotypen synes å være inverst korrelert med kromosomal instabilitet, slik at CIMP og mikrosatellittinstabilitet står som motsetning til CIN-signalveien i kolorektal kreft (31 , 36 , 40 ). Funn tyder på at promotormetylering skjer tidlig i karsinogenesen (41 ), muligens allerede i premaligne stamceller og progenitorceller i colonkryptene (37 , 42 ). Metylering er funnet i de fleste av genene i Wnt-signalveien, i tillegg også hyppig i DNA-reparasjonsenzymer som MLH1 og MGMT og i tumorsupressorgener som p16INK4A. Bedre viten på dette feltet vil kunne åpne for nye muligheter innen diagnostikk, prognosevurdering og terapeutiske markører. Eksempelvis vil farmakologisk demetylering kunne gjenåpne for transkripsjon av stumme gener og dermed f.eks. gjenaktivere tumorsuppressorgener.
Molekylærbiologisk klassifisering
Basert på de til nå kjente hovedsignalveiene kromosomal instabilitet, mikrosatellittinstabilitet og CIMP, korrelert med de morfologiske funnene, er det oppstått endret syn på klassifiseringen av kolorektal neoplasi (1 , 31 , 36 , 38 ). En detaljert gjengivelse av morfologiske, kliniske og molekylære grupperinger basert på disse hovedsignalveiene er presentert av Jass (1 ), og en forenklet oppsummering er gjengitt i tabell 1. Det er en generell forståelse at det er tre hovedgrupper ut fra hvilken type «instabilitet» som dominerer – her vil implementering og eventuell videre stratifisering kunne gjøres, bl.a. med funn fra genekspresjonsstudier, for å finne pasientgrupper med «gode» og «dårlige» molekylærbiologiske signaturer (43 , 44 ).
Den store gruppen pasienter utgjøres fortsatt av mennesker med kreft oppstått gjennom kromosomal instabilitet som i hovedsak følger den klassiske adenom-karsinom-sekvensen (fig 1, fig 5). Pasienter med familiær adenomatøs polypose hører også til i denne gruppen, mens de med hereditær ikke-polypøs coloncancer hører til gruppen med mikrosatellittinstabilitet, basert på at de har muterte DNA-reparasjonsenzymer som forårsaker instabiliteten. Det er likevel et poeng at sporadisk mikrosattellittinstabilitet og hereditær ikke-polypøs coloncancer er biologisk forskjellige, siden det ikke finnes BRAF-mutasjoner hos pasienter med hereditær ikke-polypøs coloncancer, men ofte i sporadisk mikrosatellittinstabilitet (1 , 39 ). Om denne typen molekylærbiologisk klassifisering vil ta over for nåværende TNM-klassifisering ved kolorektal kreft gjenstår å se, men det er nærliggende å anta at med verifisering av disse signalveienes gyldighet, validering av kliniske, prognostiske og prediktive konsekvenser samt standardisering og tilgjengelighet av testmetode vil det kunne være et mer treffsikkert og kostnadseffektivt stratifiseringsverktøy.
Prognostiske og prediktive markører
Økt forståelse av kolorektalkreftkarsinogenesen og utviklingen av molekylærbiologiske teknikker har gitt et økende panorama av tumormarkører. Systematiske oversikter over prognostiske og prediktive markører innen kolorektal kreft konkluderer med at det foreligger varierende grad av heterogenitet i pasientmaterialet og sprik i metodevalg studiene imellom (3 , 4 , 6 – 8 ), noe som gjør konklusjonsgrunnlaget usikkert.
Ved stadig mer standardiserte og tilgjengelige molekylærbiologiske verktøy samt forståelsen av genetisk instabilitet i kolorektal kreft relatert til genese, morfologi og klinisk praksis kan forhåpentligvis resultater av mer ensartet kvalitet sammenliknes.
I internasjonale retningslinjer er det kun måling av karsinoembryonalt antigen (CEA) i blodserum som anbefales som standard preoperativ evaluering og som postoperativ oppfølging (45 ). Treffsikkerheten for å oppdage residiv etter kirurgi er ikke optimal (46 ), og markører med bedre risikostratifisering og økt diagnostisk, prognostisk og prediktiv treffsikkerhet trengs. En fortsatt evaluering av potensielle molekylærbiologiske markører ved bruk av moderne teknikker, standardiserte prosedyrer og klinisk relatert pasientmateriale er nødvendig.
