Norge var relativt tidlig ute med å prøve ut effekten av strålebehandling som tilleggsbehandling til kirurgi ved rectumcancer (1 , 2 ). Sentralt i dagens anbefalinger av strålebehandling ved denne sykdommen er resultatene fra Rektumcancerregisteret (fra 2007 utvidet til Colorectalcancerregisteret). Dette er en unik klinisk database også i internasjonal sammenheng. Siden 1993 er alle med diagnosen endetarmskreft i Norge registrert i et prosjekt om total mesorektal eksisjon, det såkalte TME-prosjektet, med primært formål å forbedre kirurgisk teknikk, samt å redusere risiko for lokalt residiv. I den første perioden av TME-prosjektet antok man i Norge at den nye kirurgiske teknikken var så effektiv at strålebehandling kun var nødvendig hos et fåtall pasienter. Følgelig ble langt færre pasienter strålebehandlet sammenliknet med andre land, som Sverige der majoriteten av pasientene fikk tilleggsbehandling. Andelen lokale residiver ved kirurgi alene viste seg imidlertid å være høyere enn antatt, og man begynte gradvis å strålebehandle en større andel, med noe variasjon i indikasjon mellom behandlingssentrene.
I denne artikkelen beskrives nasjonale anbefalinger fra Norsk Gastrointestinal Cancer Gruppe (NGICG) for når pasienter med rectumcancer skal ha stråling før kirurgi, og når det en sjelden gang er behov for stråling etter kirurgi.
Metode
Artikkelen bygger på nasjonal konsensus utarbeidet i NGICG, Rektumcancerregisteret og Kvalitetssikring i stråleterapi (KVIST), Statens stålevern med bakgrunn i nasjonale og internasjonale studier og retningslinjer. De svenske rapportene i medisinsk metodikk fra 1996 og 2003 er også brukt som basal informasjon (3 , 4 ). Litteratursøk ble gjort frem til 1.4. 2007 i databasene PubMed, Ovid, Embase og Medline og aktuelle artikler skjønnsmessig inkludert. Forfatternes egen forskning og kliniske erfaring er vektlagt.
Tverrfaglig team
Alle pasienter som skal behandles for rectumcancer, bør diskuteres i et tverrfaglig møte med deltakelse av kirurg, onkolog, radiolog og helst også patolog. MR-bildene må demonstreres, histologiske funn avklares og andre relevante kliniske opplysninger må drøftes frem til en konklusjon om behandlingsstrategi. En studie fra England viste at blant pasienter som var diskutert i et slikt fellesmøte, hadde bare 1 % for knapp cirkumferent reseksjonsmargin (CRM) etter kirurgi (radial avstand fra tumor eller lymfeknutemetastase til reseksjonsflate, fig 1). Av de pasientene som ble vurdert av kirurg alene, hadde hele 26 % en minimal cirkumferent reseksjonsmargin (5 ). Slike fellesmøter må av kvalitetshensyn prioriteres i de behandlende sykehus.
Figur 1 Endetarmssvulst med mesorectum og cirkumferent reseksjonsmargin. a) Frontsnitt gjennom endetarmen med tumor og disseksjonsplan for total mesorektal eksisjon inkludert lymfeknuter i mesorectum. b) Tverrsnitt i samme nivå som svulsten
Indikasjon for postoperativ strålebehandling
NGICG ga i 1999 ut Kolorektalcancer og analcancer. En veiledning for leger (6 ). Postoperativ bestråling vanligvis kombinert med samtidig cytostatika ble anbefalt ved peroperativ tumorperforasjon eller ufri reseksjonsrand, uten at denne var eksakt definert. Internasjonalt anses CRM 1 mm og mindre som ufri rand (7 ). Data fra Rektumcancerregisteret beskriver at det er dårligere prognose for pasienter med CRM 1 mm enn for pasienter med CRM 2 mm. Cirkumferent reseksjonsmargin (fig 1) er en prognostisk indikator for lokalt residiv, fjernmetastaser og overlevelse (8 ). Fra 2001 besluttet NGICG at histopatologisk CRM < 2 mm skulle defineres som ufri rand.
Indikasjon for preoperativ strålebehandling
Indikasjonen for å gi preoperativ strålebehandling var i 1999 svulster som var fiksert til bekkenveggen eller andre organer. Postoperativ strålebehandling ble gitt ved ufri rand. Det synes veldokumentert at dersom strålebehandling skal gis i forløpet, er det en klar biologisk fordel å gi den preoperativt (9 ). Utfordringen består i å identifisere svulstene med risiko for ufri cirkumferent reseksjonsmargin postoperativt og gi strålingen preoperativt.
Den mesorektale fascie kan identifiseres ved MR, og dette er den ønskede reseksjonskanten forutsatt korrekt kirurgisk teknikk med total mesorektal eksisjon (fig 1) (10 ). Det er imidlertid helt avgjørende for korrekt avstandsmål ved MR at man følger anbefalte protokoller for undersøkelsen (11 ). Avstand fra tumor til mesorektal fascie målt ved MR, ble gradvis et styringsverktøy for norske kirurger og onkologer for å identifisere hvilke pasienter som skulle ha preoperativ strålebehandling. Hensikten med den preoperative bestrålingen er å redusere svulstens størrelse, oppnå radikal kirurgi og hindre lokalt residiv (12 ). Preoperativ strålebehandling har i metaanalyser ikke vist å bedre overlevelsen (12 ), selv om en enkelt studie har vist slik effekt (13 ).
Preoperativ strålebehandling bør gis hvis avstanden fra svulsten eller patologiske lymfeknuter til den mesorektale fascie (fig 1 og fig 2) målt med MR er 3 mm eller mindre. Dette har vært NGICG-konsensus siden 2005. Det er imidlertid ingen internasjonal konsensus om dette avstandsmålet. Mange sentre i Danmark, Sverige og England bruker 4 mm. Den norske gruppen konkluderte med at 4 mm på MR er en for vid margin tatt i betraktning av at histopatologisk CRM < 2 mm er indikasjon for postoperativ strålebehandling.
Figur 2 Lokalavansert endetarmssvulst, før og etter stråling, og stråleplan. a) MR (T1-sekvens) av lokalavansert tumor i endetarm. Rød pil viser lokalavansert endetarmssvulst som vokser helt inn til den mesorektale fascie. Fortil vokser den også over mot vesicula seminalis. b) MR (T1-sekvens) viser samme tumor etter strålebehandling og kjemoterapi. Tumor er betydelig redusert i størrelse og det er god avstand til den mesorektale fascie (gul pil). c) Planlegging av strålebehandlingen. Svulsten i rectum er tegnet inn (rød markering). Innenfor den grønne markeringen finnes risikoområdet for spredning til lymfeknuter. Til dette området er det lagt til margin (blå markering). Dataprogrammer kalkulerer hvordan stråledosen fordeles. Rødlig område viser høy dose, grønt område middels dose og blått område lav dose
Pasienten bør opereres fire-åtte uker etter endt strålebehandling. Er svulsten fortsatt inoperabel, kan man følge pasienten tett og vente på ytterligere effekt av strålebehandlingen.
Residiv
Flertallet av lokale residiver av rectumcancer sitter utenfor tarmveggen, affiserer bekkenveggen og er fiksert når de blir oppdaget. For tidligere ikke-bestrålte pasienter er anbefalingen preoperativ strålebehandling dersom det er den minste tvil om det er mulig å utføre radikal kirurgi med god margin. For tidligere bestrålte inoperable pasienter vil vanligvis intensjonen være palliativ, men det er også beskrevet rebestråling preoperativt med intensjon om langvarig lokal kontroll/helbredelse. Det er i fase II-studier beskrevet at rebestråling kan ha god effekt på tumor med akseptabel risiko for bivirkninger, enten med hyperfraksjonering eller med konvensjonell fraksjonering kombinert med cytostatika (14 – 16 ). Det er ikke utført store randomiserte studier på rebestråling. Det er spesielt viktig at pasienter med residiv diskuteres i tverrfaglige møter og at behandlingen sentraliseres til sykehus med personell med høy kompetanse og erfaring.
Strålebehandling av resektable svulster
Internasjonalt er det enighet om at de lokalavanserte svulstene (fig 2) skal ha strålebehandling, og at en langvarig fraksjonering, vanligvis 2 Gy x 25, er nødvendig. I Sverige og Nederland har man foretatt studier der resektable svulster har fått kortvarig strålebehandling (5 Gy x 5) i løpet av en uke og deretter umiddelbar kirurgi. Målet har ikke vært å redusere svulstens størrelse, men å «sterilisere» området for mikrometastaser. 5 Gy x 5 har vist seg å redusere frekvensen av lokalt residiv (17 ) og har også i en studie gitt bedret femårsoverlevelse (13 ). Oppfølgingsdata til disse studiene viser imidlertid at langtidsbivirkningene er til dels alvorlige (18 ). Med bakgrunn i det som så langt er dokumentert, anbefaler ikke NGICG strålebehandling av svulster som sannsynligvis vil ende opp med tilstrekkelig cirkumferent reseksjonsmargin med kirurgi alene.
Kjemoterapi samtidig med strålebehandling
Det finnes god dokumentasjon på at det er en fordel å gi kjemoterapi sammen med strålebehandling når denne gis postoperativt (2 ). Når behandlingen gis preoperativt, finnes også dokumentasjon ved lokalavanserte svulster (19 ). En nyere nordisk studie (LARCS) viste en åpenbar effekt av kjemoterapi i kombinasjon med strålebehandling på lokal kontroll og kreftspesifikk overlevelse (20 ), og også andre studier har bekreftet en bedret lokal kontroll, men hittil ingen sikker overlevelsesgevinst (21 , 22 ).
Hva skal bestråles?
Lymfeknutestasjonene følger de store kar i bekkenet, men det er store anatomiske variasjoner. NGICG har i samarbeid med KVIST (Statens strålevern) utarbeidet en omfattende handlingsplan for strålebehandling av rectumcancer (23 ). Her er beskrevet at lymfeknuter med risiko for spredning finnes i mesorectum, presakralt og langs iliaca internas forgreninger. Ved lave svulster er det også risiko for spredning til obturatorlymfeknutene fra avgangen av iliaca interna og til der karskjeden går ut av bekkenet gjennom foramen obturatorum, samt til iliaca eksterna og lyskene.
Skal lyskene bestråles?
Ifølge TNM-klassifikasjonen (24 ) er spredning fra rectumcancer til lysken regnet som en fjernmetastase. Tidligere anbefalte NGICG å bestråle lyskene ved lav rectumcancer. En studie viser at profylaktisk bestråling av lyske ikke påvirker prognosen (25 ). NGICG anbefaler derfor ikke å bestråle lyskene rutinemessig ved de lave svulstene. Dersom svulsten er svært lav, ventralt beliggende og vokser infiltrerende i analkanalen og/eller det påvises sannsynlige patologiske lymfeknuter, vil likevel strålebehandling anbefales.
Planlegging av strålebehandlingen
Planleggingen av strålebehandlingen skal gjøres tredimensjonalt ved hjelp av en egen CT-undersøkelse. De områdene som skal bestråles, målvolumene, tegnes inn ved hjelp av MR-undersøkelsen (fig 2C). Selve doseplanleggingen gjøres ved hjelp av avansert datateknikk. Vanligvis brukes trefelts- eller ev. firefeltsteknikk med det mål å avgi den ønskede dosen til målvolumene og samtidig minst mulig bestråling til normalvev, spesielt tynntarm.
Svulstens lokalisasjon
Det er ikke klare retningslinjer for behandling av de lave og de høye svulstene. Mesorectum smalner av og opphører mot analkanalen, og den er heller ikke til stede ovenfor den peritoneale omslagsfolden. Indikasjonen 3 mm fra svulst til mesorektale fascie, er derfor til liten hjelp ved disse lokalisasjoner.
Etter vår oppfatning er det verken hensiktsmessig eller nyttig å strålebehandle alle pasienter med lave svulster. Her må erfaring og klinisk skjønn bli avgjørende. Modifisert rectumamputasjon med utvidet eksisjon benyttes i utvalgte tilfeller. Dersom svulsten vokser inn i bekkenbunnsmuskulatur, defineres den som en T4-svulst og skal bestråles. Fagmiljøet arbeider videre med å utvikle kriterier for å identifisere de lave svulstene som trenger preoperativ strålebehandling.
De høye svulstene vokser relativt ofte inn i den peritoneale omslagsfolden og blir definisjonsmessig T4-svulster. Det er imidlertid ikke dokumentert at det er nyttig å bestråle disse høye svulstene. Vokser disse svulstene derimot inn i blære, uterus eller prostata, bør de strålebehandles før kirurgi.
Bivirkninger etter strålebehandling
Pasienten skal også gis informasjon om vanlige akutte og sene bivirkninger av stråling. De fleste av de akutte bivirkningen er ikke til stede 6 – 8 uker etter endt behandling (26 ). Informasjon om seneffekter av strålebehandling omfatter risiko for hyppig avføring, irritabel blære og inkontinens, samt informasjon om menopause og sterilitet for fertile kvinner, og risiko for impotens og sterilitet for menn. Sædbanking skal tilbys yngre menn før oppstart av strålebehandlingen. Kvinner under 35 år bør vurderes for kryopreservering av et ovarium på Rikshospitalet. Hormonstatus må tas av premenopausale kvinner og substitusjonsbehandling startes ved behov. Kvinnene bør gå til regelmessig gynekologisk undersøkelse. Også menns hormonstatus bør måles (27 ). Informasjon om sjeldnere stråleskader som tynntarmskade med subileus-/ileussymptomer og mikrofrakturer/frakturer i sacrum eller bekkenskjelett, bør gis. Hyperbar oksygenbehandling ved Haukeland Universitetssjukehus har bedret symptomene for noen.
