Analkreft er en sjelden tilstand som lett forveksles med hemoroider. Forsinket diagnose kan føre til økte komplikasjoner av mer intensiv behandling og i verste fall manglende kontroll med sykdommen. Vi vil derfor presentere oppdatert kunnskap om analkreft for å øke oppmerksomheten om sykdommen.
Materiale og metode
Artikkelen er basert på erfaring med over 200 pasienter behandlet de siste 25 år og på systematisk oppfølging av litteraturen. I PubMed-databasen har vi brukt søkeordet «anal cancer» for perioden 2002 – 2007 og spesielt vurdert alle artikler som omtaler diagnostikk og behandling av analkreft.
Epidemiologi og årsaksfaktorer
Kreft lokalisert fra analåpningen til indre sfinkter, gjerne opp til 4 – 5 cm fra analåpningen kalles analkanalkreft, mens kreft som oppstår omkring analåpningen i en avstand inntil 5 cm klassifiseres som perianal kreft og behandles som en egen entitet. I Norge påvises analkreft hos 40 – 50 nye pasienter årlig. Kreftformen opptrer fra 40-årsalderen, men er vanligst rundt 50 – 60 år. Vortevirus (humant papillomvirus, HPV) særlig av de onkogene variantene type 16, 18 og 31, påvises hos de fleste pasientene og anses som en av de viktigste årsaksfaktorene for denne sykdommen, på linje med plateepitelcancer i cervix, vulva og penis (1 , 2 ).
Sykdommen forekommer dobbelt så ofte hos kvinner som hos menn. De senere år har analkreft også vært relatert til homoseksuelle menn som praktiserer analt samleie, og sykdommen ses nå hyppigere hos yngre menn, særlig hivpositive personer (3 ). Denne forandringen ble først påvist i USA, men vi ser nå en tendens til den samme utviklingen i Norge (4 ). Det antas at seksuelt overført humant papillomvirus er en viktig årsaksfaktor. Denne infeksjonen forsvinner spontant hos de fleste, og det er fortsatt ukjent hvilke tilleggsfaktorer som disponerer for at virus blir latent værende i plateepitelcellene (5 , 6 ). Personer med mange seksualpartnere og røykere er mer utsatt for å utvikle analkreft (1 ). Det må likevel understrekes at de fleste kvinner med analkreft ikke kan rapportere om spesielle risikofaktorer (7 ). Enkelte plateepitelkarsinomer utvikles i relasjon til kroniske betennelsestilstander, som analfistler og i relasjon til anale kondylomer (8 , 9 ). Det er et mål å kunne bruke prognostiske faktorer til å styre ulike behandlingsalternativer (10 ).
Forstadier til analkreft
Det er nå klart påvist at det forekommer intraepitelial neoplasi som forstadium til analkreft, og slike forandringer kan finnes i slimhinne eller hud omkring invasive lesjoner (11 ). Andelen som progredierer til invasiv cancer er ikke endelig fastslått, men det antas at denne utviklingen skjer hos 5 – 11 % (12 , 13 ). Hvis forstadiene er lokalisert, anbefales vanligvis kirurgisk fjerning, men slik behandling kan ha lokale bivirkninger, og det forekommer tilbakefall. Årlig kontroll er derfor anbefalt. Det er også publisert gode resultat ved stråling for cancer in situ, men det er uavklart om behandlingen på lang sikt endrer prognosen (14 ). Det synes ikke som aktiv antiviral terapi mot hiv beskytter mot utvikling av analkreft hos aidspasienter på samme måte som behandlingen beskytter mot utvikling av maligne lymfomer og lungekreft (15 ).
Kliniske symptomer og funn
Et hovedproblem med denne sykdommen er at symptomene ofte feiltolkes av primærlegen som vanlige hemoroideplager. Gjennomføres en klinisk undersøkelse av pasienten som inkluderer rektal palpasjon og rektoskopi, vil man som regel avsløre at det foreligger en tumor. Tumor kan likne perianale tromboserte hemoroider, men disse vil i akutt fase vanligvis være smertefulle og senere ha en mer bløt, fibrøs konsistens enn svulster, som typisk er faste eller harde. Enkelte former kan likne perianale kondylomer eller perianalt eksem. Alle leger som forskriver medisiner for hemoroider, har samtidig påtatt seg ansvar for å utelukke at det foreligger analkreft. Man skal spesielt være på vakt dersom pasienten klager over smerter. Altfor ofte fremgår det av anamnesen at primærlegen antar at plagene skyldes hemoroider og ikke gjennomfører en klinisk undersøkelse, noe som medfører forsinket diagnose. De vanligste symptomene fremgår av ramme 1 og 2.
Ramme 1
Typiske symptomer ved analcancer
Hard, uøm tumor, kan være eksofyttisk eller ulcererende med fastere kant
Smerter
Blødning
Lekkasje av avføring og slim
Perianal kløe eller sårhet
Perinanalt eksem
Ramme 2
Klinsiske funn ved analkreft
Hard knute eller sår med hard kant som kan ha normal slimhinnekledning
Eksofyttisk bløt tumor (blomkålliknende)
Sår, gjerne som en fissur i en tumor
Eksemliknende utslett
Oftest tydelig rød farge
Vanligvis ses en litt ujevn, buklet rød forandring i slimhinnen som er fortykket, gjerne som en knute, som kan være helt jevn og glatt, men som oftest er det ujevn overflate med vekslende sårflater og typiske dype furer, gjerne med fissur sentralt (fig 1). Eksemliknende utslett med lett fortykket, lyserød hud forekommer. Noen tumorer kan likne kondylomer, og faktisk kan noen kondylomer utvikles til invasiv plateepitelcancer. Et hovedtegn er at tumor kjennes hard ved palpasjon. I tidlige stadier kan slimhinnen bare være rød (oftest ved cancer in situ-forandringer) eller ha en ujevn, kornet, fløyelsaktig rød overflate.
Figur 1 Eksempel på tidlig analkreft i endetarmsåpningen. Forandringene kl 12 og 6 er benigne hudfolder, mens tumor ses kl 9 – 11
Patologi
Histologisk dreier det seg i de fleste tilfellene om ulikt differensierte plateepitelkarsinomer, eventuelt overgangsformer (kloakogene karsinomer med mer runde basofile celler) og sjeldenere basalcellekarsinomer. Pagets sykdom i denne lokalisasjonen kan behandles som analkreft.
Utredning
Ved mistanke om analkreft bør pasienten henvises til lokal kirurg for undersøkelse med rektoskopi og biopsi. Kun de aller minste svulstene som er lokalisert perianalt (under 1 cm) anbefales fjernet med god reseksjonsmargin. Forsøk på fjerning av større tumorer fører ofte til skade av analsfinktermuskulatur og dermed dårligere funksjonelt resultat etter strålebehandling, som i dag er standardbehandlingen. Når diagnosen er sikret ved at det er påvist infiltrerende plateepitelkarsinom eller en av de andre variantene som behandles som disse, skal pasienten henvises til regional kreftavdeling hvor man følger de nasjonale retningslinjer for utredning, terapi og oppfølging som er anbefalt av Norsk Gastrointestinal Cancer Gruppe, NGICG (16 ).
I endelig utredning skal det utføres rektoskopi ved erfaren lege og videre gjennomføres MR-undersøkelse av bekken, CT-undersøkelse av abdomen og røntgenundersøkelse, helst CT av thorax, samt vanlige laboratorieprøver. CT-bildene er viktig for å påvise eventuelle metastaser. MR viser derimot ofte primærtumor godt, slik at det innskrenkede strålefeltet (boostdosen) kan begrenses best mulig (17 ). For diagnostikk av tumors begrensning er nøye palpasjon meget viktig da tumor kan kjennes klart hardere enn omliggende vev hos de fleste pasienter. Spredning skjer først til perirektale lymfeknuter fra lokalisasjon i analkanalen, mens distale og perianale tumorer metastaserer til lyskene. Tumor klassifiseres etter TNM-systemet (18 ). Det er særlig viktig å palpere nøye medialt i lysken inn mot bekkenbeinet fortil da lymfeknuter her ofte kan oversees. Ved usikkerhet bør diagnosen sikres med finnålscytologisk prøve. Det er meget god prognose hvis diagnosen stilles før primærtumor er blitt større enn T2 (< 5cm) uten påviste lymfeknutemetastaser (tidlig cancer). Hvis tumor er større enn 5 cm og spesielt dersom det påvises lymfeknutespredning, er prognosen mer usikker (lokalavanserte svulster).
Behandling
Før 1980 ble analkreft behandlet med omfattende kirurgiske reseksjoner hvis det var teknisk mulig, og man oppnådde da helbredelse hos ca. 60 % av pasientene (19 , 20 ). Strålebehandling var reservert for store inoperable svulster og til behandling av residiv. Fra 1970 til 1980 kom det rapporter om flere små serier hvor man fikk tumorkontroll ved å kombinere stråleterapi med kjemoterapi i form av infusjon av 5-fluorouracil i kombinasjon med mitomycin C, opprinnelig introdusert av Nigro for å redusere tumorstørrelsen før kirurgi ved avanserte svulster (20 ). Inspirert av disse data startet vi denne behandlingsmetoden i 1983. Det er i flere studier rapportert at primær stråling med cytostatika i form av 5-fluorouracil og mitomycin C kunne gi komplett tilbakegang av tumor hos ca. 80 % av alle pasientene i Norge (21 , 22 ). I Sverige har man fulgt en protokoll med kombinasjon av stråling og bleomycin, hvor de pasientene som fikk kombinasjonsbehandling med cisplatin og 5-fluorouracil før stråling og bleomycin, oppnådde best tumorkontroll (23 ). Det er i to randomiserte studier vist at kombinasjonen av 5-fluorouracil som kontinuerlig infusjon over 4 – 5 dager kombinert med mitomycin C (dag 1), sammen med stråling gir bedre tumorkontroll enn stråling alene, men i den ene studien økte også bivirkningene noe (24 , 25 ). Ved kombinert behandling oppnådde man tumorkontroll hos flere pasienter uten at det ble nødvendig med kolostomi. I en senere randomisert studie ble det vist at mitomycin C ga signifikant bedre tumorkontroll enn 5-fluorouracil alene i kombinasjon med stråling (26 ).
Tidlig cancer og lokalavanserte svulster
De siste seks år er det i Norge fulgt et opplegg hvor pasientene deles inn etter svulststørrelse i gruppene tidlig cancer, som vil si de svulstene som er klassifisert som T1 – 2, N0 og lokalavanserte svulster, som omfatter alle svulster som er klassifisert som T 3 – 4 uten lymfeknutemetastaser samt alle med lymfeknutemetastaser uansett primærtumors størrelse (tab 1). Denne inndelingen er basert på tidligere behandling da resultatene var signifikant forskjellig for disse to gruppene. Behandlingsopplegget går kort resymert ut på å gi strålebehandling til primærtumor og regionale lymfeknuter. Ved tidlig cancer gis stråledose 42 Gy, gitt som daglige 2 Gy-fraksjoner (21 dager), deretter tilleggsbestråling (boost) mot primærtumor med ytterligere minst seks fraksjoner, til en totaldose på 54 – 58 (eventuelt opp til 60) Gy. Den første uken av strålebehandlingen gis det kontinuerlig infusjon av 5-fluorouracil, og mitomycin C dag 1.
Tabell 1 TNM-klassifikasjonen for analkreft
T1 Primærtumor < 2 cm
T2 Primærtumor 2 – 5 cm
T3 Primærtumor > 5 cm
T4 Primærtumor med innvekst i naboorgan
N0 Ingen patologiske lymfeknuter
N1 Metastaser i lymfeknuter perirektalt
N2 Metastase(r) til unilateral(e) iliakal(e) og/eller lyskelokaliserte lymfeknuter
N3 Metastaser til perirektale og iliakale lymfeknuter og/eller bilaterale iliakale og/eller lyskelokaliserte lymfeknuter
M0 Ingen fjernspredning
M1 Fjernspredning påvist
Ved de avanserte svulstene starter behandlingen med to cytostatikakurer med 5-fluorouracil over fire dager kombinert med cisplatin dag 1. Samme kombinasjon men med redusert cisplatindose gis ved igangsettelse av stråleterapien. Stråledosen er også noe høyere ved de lokalavanserte svulstene; 46 Gy mot regionale lymfeknuteområder og 54 – 60 Gy mot primærtumor. I utlandet brukes ofte en innlagt pause i behandlingen for å redusere bivirkninger. Nyere data tyder på at en kort pause (< 8 dager) ikke reduserer muligheten for tumorkontroll (27 ).
Vanligvis tilbyr vi samme behandling uansett histologisk undergruppe da responsen ikke skiller seg vesentlig. Hos eldre kan det være aktuelt å sløyfe kjemoterapi sammen med stråling, men fluorouracil og mitomycin C tåles ofte bra selv i høy alder. Også hos hivpasienter gir kombinasjonsbehandlingen tumorkontroll som hos andre pasienter, men man må regne med betydelig flere akutte bivirkninger som kan begrense behandlingen (28 ). Ved påviste fjernmetastaser startes det oftest med en kombinasjon av cisplatin og 5-fluorouracil. Hvis mulig vil man fjerne lokaliserte metastaser kirurgisk og eventuelt supplere med lokal stråleterapi. Prognosen er meget alvorlig ved fjernmetastaser, men helbredelse kan oppnås i enkelte tilfeller.
Behandlingsrespons
Ca. 5 – 10 % har persisterende tumor etter behandlingen. Vanligvis følges pasienter med tydelig tilbakegang av tumor klinisk hver 4 – 6 uke inntil full regress. Hvis tumor persisterer eller det tilkommer lokalt residiv, anbefales abdominoperineal reseksjon for å oppnå tumorkontroll. I større serier er sekundær kirurgi nødvendig hos 15 – 30 % av pasientene slik at ca. 25 % av de kurerte pasientene må ha kolostomi.
Bivirkninger
Kombinert behandling kan føre til uttalte akutte bivirkninger, særlig stråledermatitt og proktitt. Pasientene kan få til dels betydelige sår i huden mot slutten av strålebehandlingen, og det tar gjerne to uker før hudforandringene er tilhelet. Slik strålereaksjon kan behandles tørt, eventuelt kan det ved væskene sår gis behandling med saltvannsomslag. Ved store primærtumorer kan man se utvikling av lokal nekrose i mucosa hos ca. 5 % av pasientene. Senfølger av behandlingen kan være økt trang til avføring på grunn av stråleproktitt, og en del har problemer med full kontroll over sfinkterfunksjonen. Elektrisk stimulering av gjenværende sfinktermuskulatur er et nytt tilbud som kan lindre slike plager. Ellers må man være oppmerksom på sekundært lymfødem som krever lymfedrenasje og tilpasning av støttestrømper. Enkelte pasienter utvikler svær fibrose i bekkenet som kan umuliggjøre normalt samliv (vaginal stenose), og pasienter som har fått stråling mot bekkenet, er også mer utsatt for frakturfare ved mindre traumer enn normalt. Menn kan få impotenssymptomer.
Prognose
Prognosen er avhengig av tumors stadium på diagnosetidspunktet. Ved tumorer under 5 cm uten lymfeknutemetastaser er det meget god prognose med dagens behandling, 80 – 95 % analkreftspesifikk femårsoverlevelse, mot 45 – 60 % for større tumorer (28 ). Har pasienten lymfeknutemetastaser (ca. en tredel av pasientene) er prognosen mer alvorlig, ca. 50 – 60 %. Total femårsoverlevelse kan påregnes hos ca. 80 % (68 – 90 %) av pasientene ifølge publiserte serier (22 – 25 , 29 – 31 ). Det er fortsatt uavklart hvor mye prognosen bedres med cisplatin i stedet for mitomycin C ved de avanserte svulstene.
