Lokal ablasjon av kolorektale levermetastaser – en systematisk oversikt

Tekniske aspekter

Lokal vevsødeleggelse kan oppnås ved å eksponere vev for lave eller høye temperaturer eller ved å injisere kjemiske substanser i vevet. Ved nedkjøling oppstår irreversibel vevsskade ved temperaturer lavere enn –20 til –30 °C (9). Vevsødeleggelsen skyldes blant annet at det dannes intracellulære iskrystaller som ødelegger cellemembraner og organeller og fører til mikrovaskulær skade (10). Vevets respons på oppvarming er avhengig av temperatur og behandlingstid (11). Ved temperaturer opp mot 45 °C induseres hovedsaklig reversible forandringer (12). Ved temperaturer over 60 °C oppstår irreversibel celleskade etter kort tid (8). Maligne svulster antas å være mer følsomme for høye temperaturer enn normalt vev (13). Lokale ablasjonsprosedyrer utføres som regel ved at en energiapplikator plasseres i tumor via perkutan, laparoskopisk eller åpen tilgang, oftest med ultralyd som bildeveiledning. For å oppnå adekvat behandling er det ønskelig å lage en vevsødeleggelse som inkluderer både tumor og en omliggende randsone på 0,5 – 1 cm. Tumor og randsone forblir in situ etter behandlingen, og inngrepets radikalitet må vurderes ved gjentatte postoperative bildeundersøkelser. I det følgende gis en kort oversikt over metoder i klinisk bruk for behandling av kolorektale levermetastaser.

Materiale og metode

Elektronisk litteratursøk ble gjort 15.11. 2007 i Medline, Embase og Cochrane Central Register of Controlled Trials etter studier publisert i perioden 1980 – 2007 hvor en eller flere av følgende modaliteter var brukt i behandlingen av kolorektale levermetastaser: radiofrekvensablasjon, kryoablasjon, laserablasjon, etanolinjeksjon, mikrobølgeablasjon eller fokusert ultralyd med høy intensitet. Søkestrategi er beskrevet i e-ramme 1. Det ble gjort søk etter systematiske oversikter i Cochrane Database of Systematic Reviews. Systematiske oversikter utarbeidet av Cochrane Hepato-Biliary Group og Cochrane Colorectal Cancer Group ble gjennomgått manuelt.

Vurdert for inklusjon ble studier med minst 20 pasienter og median oppfølging to år eller lenger som rapporterte pasientoverlevelse. Publikasjoner uten sammendrag ble ekskludert. Studier av heterogene pasientpopulasjoner ble vurdert for inklusjon hvis oppfølging og overlevelse var spesifisert for pasienter med kolorektale levermetastaser behandlet med hver modalitet. Studier der hovedformålet var å undersøke effekten av kjemoterapiregimer i kombinasjon med lokal ablasjon, ble ekskludert.

Studiene ble vurdert for inklusjon basert på opplysninger i publikasjonens sammendrag. Hvis det var tvil om en studie oppfylte inklusjonskriteriene, ble publikasjonen innhentet i fulltekst. Data ble ekstrahert fra alle inkluderte studier og ført inn i et standardisert skjema. Studienes metodologiske kvalitet ble klassifisert i kategoriene I – IV, der kategori I er randomiserte kontrollerte studier, II er ikke-randomiserte kontrollerte studier, III deskriptive studier og IV er ekspertvurderinger (23).

Det elektroniske søket identifiserte i alt 1 018 publikasjoner. Av disse ble åtte studier med til sammen 669 pasienter inkludert. Studiene omhandlet følgende modaliteter: radiofrekvensablasjon (n = 4) (24 – 27), kryoablasjon (n = 3) (28 – 30) og laserablasjon (n = 1) (31). Ekstraherte data fra de inkluderte studiene er presentert i tabellene 1 – 3 (24 – 31). Adjuvant eller neoadjuvant kjemoterapi ble benyttet i varierende grad i alle inkluderte studier. Søk i Cochrane Database of Systematic Reviews og manuell gjennomgang av oversikter publisert av Cochrane Hepato-Biliary Group og Cochrane Colorectal Cancer Group identifiserte ingen aktuelle systematiske oversikter.

Overlevelse

Alle inkluderte studier var ikke-randomiserte deskriptive studier (evidenskategori III). I de fleste studiene ble data registrert i en prospektiv database og analysert retrospektivt. Ingen av studiene presenterte styrkeberegninger vedrørende antall inkluderte pasienter eller varighet av oppfølging. Det uttalte formålet med seks av studiene var evaluering av langtidsoverlevelse etter behandlingen. Fem av de åtte inkluderte studiene spesifiserte ikke inklusjons- og eksklusjonskriterier med hensyn til antall eller største diameter på levermetastasene som ble akseptert for lokal ablasjon.

Av de 1 018 vurderte publikasjonene som ble identifisert i det elektroniske søket, oppfylte åtte studier med totalt 669 pasienter inklusjonskriteriene. Ingen studier av mikrobølgeablasjon, etanolinjeksjon eller fokusert ultralyd med høy intensitet oppfylte inklusjonskriteriene. Den høye andelen studier som ikke kunne inkluderes skyldes at mange originalstudier besto av heterogene pasientpopulasjoner, at de hadde kort eller ikke-definert oppfølgingstid eller at pasientoverlevelse ikke var angitt ved standardiserte tidspunkter. Mange av de identifiserte studiene var oversiktsartikler uten originaldata og ble derfor ikke inkludert.

Diskusjon

En ikke-randomisert ikke-kontrollert design ble brukt i alle studiene som ble inkludert i denne systematiske oversikten. Dette er en metodisk svak studiedesign som er følsom for seleksjonsskjevhet. Pasienter som blir behandlet med lokal ablasjon, inngår i et komplekst multidisiplinært behandlingsopplegg med repeterte kirurgiske og radiologiske intervensjoner, lokale ablasjonsprosedyrer og adjuvant og neoadjuvant kjemoterapi. Observert pasientoverlevelse i ikke-randomiserte serier er et resultat både av seleksjonsskjevhet og den kumulerte effekten av det multidisiplinære behandlingsregimet og kan ikke sikkert knyttes til én enkelt behandlingskomponent (32).

Formålet med seks av de inkluderte studiene var evaluering av langtidsoverlevelse. Til tross for dette var oppfølgingen i studiene generelt for kort til å trekke sikre konklusjoner om langtidsoverlevelse. Bare tre studier oppga femårsoverlevelse, med 18 % og 31 % for radiofrekvensablasjon (tab 1) og 7 % for laserablasjon (tab 3). Disse studiene illustrerer at en høy andel pasienter med ettårs-, toårs- og treårsoverlevelse ikke nødvendigvis fører til en høy andel pasienter med langtidsoverlevelse og understreker viktigheten av langtidsoppfølging. Studier som ble identifisert i det elektroniske søket, men som ikke oppfylte inklusjonskravene på grunn av for kort observasjonstid eller manglende opplysninger om observasjonstid, har rapportert femårsoverlevelse på 26 % for radiofrekvensablasjon (33), 26 % for kryoablasjon (34) og 33 % for laserablasjon (35). Det antydes at det er mulig å oppnå en femårsoverlevelse på rundt 30 % hos selekterte pasienter med ikke-resektable kolorektale levermetastaser etter lokal ablasjon. Det er imidlertid vanskelig å tolke disse studiene fordi et lite antall pasienter av den totale studiepopulasjonen er fulgt lenge nok til å kunne generere data om langtidsoverlevelse.

Konklusjon

I kontrast til det sparsomme datagrunnlaget som eksisterer for langtidseffekten av lokal ablasjon, tyder data fra flere store pasientmaterialer på at leverreseksjon gir en klar overlevelsesgevinst sammenliknet med historiske kontrollpersoner, med femårsoverlevelse på 37 – 58 % og tiårsoverlevelse på 22 – 26 % (3 – 5). Enkelte har argumentert for at lokal ablasjon bør sammenliknes med leverreseksjon i randomiserte studier (26). Randomiserte studier som sammenlikner lokal ablasjon og leverreseksjon hos resektable pasienter kan oppfattes som uetiske fordi langtidsoverlevelse er veletablert etter leverreseksjon, men ikke etter lokal ablasjon (36). Randomiserte studier der man sammenlikner effekten av ulike former for lokal ablasjon eller lokal ablasjon og kjemoterapi er både praktisk og etisk gjennomførbare. I 2002 startet en randomisert multisenterstudie der pasienter med ikke-resektable kolorektale levermetastaser blir randomisert til kjemoterapi eller kjemoterapi pluss radiofrekvensablasjon (37). Denne studien, som nylig er lukket for inklusjon, vil ventelig kunne besvare om lokal ablasjon fører til bedret overlevelse sammenliknet med kjemoterapi for pasienter med ikke-resektable kolorektale levermetastaser.