Gjennom siste tiår har medikamentell behandling av kolorektal kreft utviklet seg fra å bestå av en eneste type cytotoksisk stoff (5-fluorouracil) til å omfatte en rekke nye medikamenter med ulike virkningsmekanismer, deriblant mekanismer som implementerer sentrale prinsipper innen basalbiologi.
Cytotoksiske substanser virker hovedsakelig ved å indusere massiv DNA-skade i raskt delende celler (tumorceller) slik at disse blir utsatt for celledød. I tillegg til stråleterapi, er medikamenter som oksaliplatin (direkte DNA-bindende agens), irinotecan (DNA-topoisomeraseinhibitor) og 5-fluorouracil (antimetabolitt i DNA-syntesen) eksempler på terapeutika som er i etablert bruk ved kolorektal kreft.
En viktig distinksjon mellom tradisjonelt cytotoksiske stoffer og såkalt molekylært rettede agenser er at de biologiske angrepspunkter for sistnevnte gruppe ofte innbefatter cellulære signalaktiveringsmekanismer som styrer cellevekst og -overlevelse. I denne artikkelen gjennomgår vi de viktigste molekylærbiologiske prinsipper som ligger til grunn for etablert og utprøvende behandling ved kolorektal kreft.
Metoder
Artikkelen baserer seg på litteratursøk i PubMed samt presentasjoner ved internasjonale kongresser til og med juni 2007. I PubMed er søketermen «colorectal cancer trial» blitt kombinert med «bevacizumab», «cetuximab» eller «panitumumab».
Vi har primært lagt vekt på å referere prospektive, randomiserte (klinisk fase 3) studier. Men da utvikling og implementering av terapeutiske prinsipper innen dette fagfeltet går svært raskt, refererer vi også de viktigste klinisk fase 2-studier (studier for vurdering av sykdomsrespons og behandlingstoksisitet) og noen få fase 1-studier (eksperimentelle protokoller for å bestemme doseringsnivå med tilhørende toksisitet).
Tumorvekst og metastasering – molekylære mekanismer
Tumorvekst og metastasering er komplekse prosesser som involverer en rekke molekylære mekanismer i tumorcellen og omgivende mikromiljø. Noen av disse mekanismene har vist seg å være sentrale i kreftutvikling og godt egnet for terapeutisk intervensjon (1 ).
Et eksempel er signaloverføring via reseptortyrosinkinaser (fig 1). Reseptortyrosinkinaser er membranbundne proteiner som formidler signaler fra cellens omgivelser til cellekjernen via intracellulære signalveier. Reseptorproteinet består av en ekstracellulær og en intracellulær del. Det ekstracellulære domenet binder ligander (vekstfaktorer), og dette forårsaker aktivering av den cytoplasmatiske reseptordelen som består av domener med enzymfunksjon (tyrosinkinaser). Aktivering av tyrosinkinasedomenene fører til at den cytoplasmatiske reseptordelen selv blir fosforylert, og dette setter i gang intracellulære signalkaskader.
Figur 1 Cellulær signalaktivering via reseptortyrosinkinaser . Vekstfaktorreseptorer, som VEGF- og EGF-reseptor (VEGFR, EGFR), sitter forankret i cellens plasmamembran med ekstracellulært domene og intracellulære tyrosinkinasedomener. Når vekstfaktorer binder ekstracellulært, aktiveres tyrosinkinasefunksjonen og et komplekst nettverk av intracellulære signalkaskader (tre utvalgte er vist). Dette resulterer i økt proliferasjon, invasivitet og angiogenese og redusert celledød, funksjoner som fasiliterer tumorprogrediering. De ulike steg i signaleringskjedene kan hemmes farmakologisk, og noen aktuelle medikamenter er vist. Antistoffet bevacizumab binder direkte til VEGF-reseptorliganden, mens antistoffene cetuximab og panitumumab binder til selve EGF-reseptorproteinet. De øvrige illustrerte substanser er småmolekylære hemmere som inaktiverer enzymatisk funksjon av sine målproteiner. Tipifarnib er en farnesyltransferaseinhibitor som hemmer forankring av RAS-proteinet til plasmamembranen
Reseptortyrosinkinaser bidrar til viktige prosesser i cellen, som økt proliferasjon, invasivitet og angiogenese og redusert celledød (via hemming av apoptose og andre celledødmekanismer). Ekspresjonen av disse reseptorproteinene og aktiviteten i tilhørende intracellulære signalveier er ofte forhøyet i tumorceller og kan indikere økt risiko for metastasering og redusert behandlingsrespons.
Vi presenterer molekylære mekanismer for signaloverføring mediert av reseptorer for vaskulær endotelial vekstfaktor (vascular endothelial growth factor, VEGF) og epitelial vekstfaktor (epithelial growth factor, EGF) og målrettet behandling hvor disse mekanismene er involvert.
Angiogenese – målrettet terapi
Angiogenese, definert som endotelcellers evne til å proliferere og migrere for å fremme blodtilførsel til tumor, er nødvendig for tumorprogrediering. Nydanning av blodkar skjer på ulike stadier i tumorutviklingen, avhengig av svulsttype og omliggende miljø. Aktivatorer er hovedsakelig reseptortyrosinkinaseligander som VEGF, EGF og TGF (transforming growth factor) (2 , 3 ).
Farmakologisk hemming av angiogeneseprosessen
Angiogeneseinhibitorer er en sammensatt gruppe substanser som hemmer endotelcellefunksjonen på ulike stadier i angiogeneseprosessen. Flere hemmere har som hensikt å blokkere VEGF-indusert signalaktivering.
Bevacizumab (Avastin) er godkjent og anbefalt av det norske fagmiljøet til bruk i kombinasjon med kjemoterapi som førstelinjebehandling ved metastatisk kolorektal kreft hos yngre pasienter i god allmenntilstand og uten vesentlig komorbiditet. Preparatet er et humant, monoklonalt antistoff rettet mot liganden VEGF. Antistoffet gis intravenøst hver annen til tredje uke og gir svært lite akutte infusjonsreaksjoner. Hypertensjon og proteinuri er mer vanlige bivirkninger. Medikamentet kan hos noen få prosent av pasientene gi livstruende komplikasjoner, som tarmperforasjon eller alvorlig tromboembolisme.
I randomiserte studier ved metastatisk kolorektal kreft har bevacizumab kombinert med 5-fluorouracil, med eller uten irinotecan eller oksaliplatin, gitt økt overlevelse eller forlenget tid til sykdomsprogrediering (4 -7 ). En ikke-randomisert studie hvor bevacizumab inngikk i førstelinjebehandling viste forlenget overlevelse opp mot 27 måneder (8 ). Som monoterapi er effekten vist å være marginal, så bruk av bevacizumab må kombineres med kjemoterapi. I alle studier med bevacizumab er kun pasienter med god allmenntilstand blitt inkludert, og pasienter som er under antikoagulasjonsbehandling har vært utelukket fra deltakelse. Slike forhold må derfor tas hensyn til ved utvelgelse av pasienter til behandling.
Medikamentell kreftbehandling blir også gitt for å forbedre overlevelse etter definitiv kirurgi av coloncancer eller samtidig med kurativ strålebehandling av rectumcancer for å øke strålingseffekten. Når det gjelder bevacizumab i kombinasjon med kjemoterapi, pågår det studier for å avklare eventuell nytte av denne kombinerte, adjuvante behandlingen ved coloncancer (9 ). Det er nylig rapportert en fase 1-studie hvor medikamentet inngår ved preoperativ strålebehandling av rectumcancer (10 ). I mange land, men ennå ikke i Norge, er det anbefalt praksis å behandle pasienter som vurderes for, eller har gjennomgått kirurgi for resektable levermetastaser fra kolorektal cancer med kjemoterapi. Internasjonalt debatteres det hvorvidt det kan være nyttig å legge til bevacizumab til slik behandling.
De småmolekylære forbindelsene semaxanib og vatalianib binder til intracellulære tyrosinkinasedomener i VEGF-reseptor og hindrer således reseptorfosforylering og påfølgende signalaktivering. Begge substanser er i kombinasjon med kjemoterapi under fase 3-utprøvning ved kolorektal kreft (11 , 12 ).
EGF-reseptor – målrettet terapi
Signalaktivering via EGF-reseptor er involvert i flere viktige tumorprosesser. Ekspresjon av EGF-reseptor er i de fleste normalvev lav eller ikke målbar. Unntaket er lever og hud, hvor det er betydelig ekspresjon. Høy tumorspesifikk ekspresjon har medført at EGF-reseptorhemming er ansett å kunne være en selektivt tumorrettet behandlingsform og har vist effekt i mange prekliniske tumormodeller (3 , 13 ).
Farmakologisk hemming av EGF-reseptormediert signalaktivitet
Medikamenter som hemmer EGF-reseptormediert signalaktivitet kan være antistoffer som binder til reseptor og således blokkerer binding av naturlige ligander eller småmolekylære tyrosinkinaseinhibitorer som hindrer reseptorfosforylering.
Cetuximab (Erbitux) er et monoklonalt, kimert (humant/mus) antistoff som nylig har gjennomgått fase 3-studier som første- og annenlinjebehandling ved metastatisk kolorektal kreft. Resultater fra førstelinjebehandling, som ble fremlagt i juni 2007, viser at progredieringsfri overlevelse i kombinasjonsarmen med kjemoterapi bare er i underkant av én måned lengre enn i kontrollarmen med kjemoterapi alene (14 ). De første studiedata fra annenlinjebehandling ble presentert i april 2007 og viser forlenget progredieringsfri overlevelse på halvannen måned i studiearmen hvor cetuximab ble kombinert med kjemoterapi (15 ). I BOND-studien, en stor, randomisert fase 2-studie for pasienter med sykdom resistent mot irinotecanholdige regimer, var responsraten 23 % ved cetuximab kombinert med irinotecan, men kun 11 % ved cetuximab monoterapi (16 ). Tilsvarende resultater er også oppnådd i andre studier (17 – 19 ). Basert på BOND-studien fikk medikamentet markedsføringstillatelse for behandling av metastatisk kolorektal kreft, og er i Norge registrert for pasienter med påvist irinotecanresistens.
Cetuximab gis som ukentlig intravenøs infusjon og medfører alvorlige allergiske reaksjoner hos om lag 3 % av pasientene. Hos dem som utvikler slike straksreaksjoner, skjer dette vanligvis ved de første kurene. For øvrig gir medikamentet akne i betydelig grad hos rundt 80 % av pasientene. Grunnen til dette er høy ekspresjon av EGF-reseptor i normal hud.
I motsetning til hemming av ERBB2- (Her2/Neu) reseptoren (en annen reseptor i samme molekylære familie) ved brystkreft, hvor det er klar korrelasjon mellom behandlingsrespons og tumors reseptorekspresjon, er det ingen sikker sammenheng mellom ekspresjonsnivå av EGF-reseptor bedømt immunhistokjemisk og klinisk respons på cetuximabbehandling ved metastatisk kolorektal kreft. Derimot er det klar sammenheng mellom grad av hudreaksjon og radiologisk respons og overlevelse (16 , 18 , 19 ).
Hvorvidt cetuximab får plass sammen med kjemoterapi ved postoperativ, adjuvant behandling av coloncancer, vil muligens kunne avklares gjennom pågående studier (9 ). Videre er det nylig rapportert to tidligfasestudier hvor preparatet er kombinert med kjemoterapi ved preoperativ bestråling av rectumcancer (20 , 21 ).
Panitumumab (Vectibix) er et annet monoklonalt antistoff som i fase 2-studier ved kolorektal kreft har vist lovende effekt og hvor det pågår fase 3-studier. I monoterapistudier ved metastatisk sykdom er det rapportert radiologiske responsrater på nær 10 % (22 ), sammenliknbart med det som er oppnådd med cetuximab. Panitumumab består kun av humane sekvenser, og en fordel med dette medikamentet er derfor at det svært sjelden gir allergiske reaksjoner i forbindelse med infusjon.
Blant småmolekylære reseptortyrosinkinaseinhibitorer har to substanser, gefitinib (Iressa) og erlotinib (Tarceva), vært i klinisk utprøvning for kolorektal kreft. I fase 2- og 3-studier ved metastatisk sykdom har monoterapi med disse preparatene ikke vist sikker objektiv respons, men i kombinasjon med standard kjemoterapi er det i fase 2-studier vist behandlingseffekt sammenliknet med kjemoterapi alene (3 , 12 ).
Den foreliggende dokumentasjon tilsier at antistoffbaserte medikamenter mot EGF-reseptor har bedre effekt ved metastatisk kolorektal kreft enn småmolekylære reseptortyrosinkinaseinhibitorer. I motsetning til ved lungekreft er det ved kolorektal kreft ikke påvist spesifikke, aktiverende mutasjoner i tyrosinkinasedomener av EGF-reseptorgenet.
VEGF- og EGF-reseptor – kombinert terapeutisk målretting
Interimanalyse fra BOND II-studien kan tyde på økt responsrate ved å kombinere bevacizumab, cetuximab og irinotecan. I denne studien er bivirkninger av de ulike medikamentene som ventet, uten økte bivirkninger av kombinasjonsbehandlingen (23 ). Det pågår store, randomiserte studier hvor effekten av å kombinere det to nevnte antistoffene blir sammenliknet med effekt av hvert preparat alene. I disse studiene får alle pasienter kjemoterapi i tillegg.
Imidlertid ble en studiearm hvor panitumumab var kombinert med bevacizumab og standard kjemoterapi stanset i mars 2007 da interimanalyse viste negativ effekt på overlevelse av å legge til panitumumab (24 ). Vi kan konkludere med at vi ennå har mye å lære om optimal bruk av disse nye medikamentene.
Andre signalmekanismer som molekylære angrepspunkter
En annen interessant reseptortyrosinkinase er RET (rearranged during transfection). RET er funksjonell reseptor for nevrotrope vekstfaktorligander og involvert i embryogenesen. Reseptoren er koblet til en rekke intracellulære signalveier (25 ).
Både VEGF- og EGF-reseptor aktiverer intracellulære signalveier som kan representere terapeutiske angrepspunkter (fig 1). En av disse er RAS/RAF/MAPK-kjeden. Det er velkjent at mutasjoner i genet som koder for RAS leder til konstitutiv aktivering av denne signalveien, og slike er til stede i om lag halvparten av kolorektale karsinomer (26 ).
Farmakologisk hemming av RET og RAS
ZD6474 er en småmolekylær hemmer som retter seg mot flere reseptortyrosinkinaser (VEGF- og EGF-reseptor, RET). Stoffet er for tiden under fase 2-utprøving ved metastatisk kolorektal kreft (25 ).
Hemming av signaloverføring via RAS ved bruk av den småmolekylære substansen tipifarnib (Zarnestra), som er en såkalt farnesyltransferaseinhibitor, har i en randomisert studie ikke vist effekt ved metastatisk kolorektal kreft (27 ). Imidlertid kan det se ut til at pasienter med tumormutasjoner i RAS-genet kan ha dårligere respons på behandling med cetuximab (28 ), og RAS-mutasjonstatus i biopsimateriale kan muligens brukes til å selektere pasienter for cetuximabbehandling.
Apoptose som molekylært angrepspunkt
Apoptose (programmert celledød) er en nøye regulert fysiologisk mekanisme i embryogenesen og homøostase. Malign transformasjon er ofte forbundet med nedregulert apoptosefunksjon, som forstyrrer balansen mellom tilvekst og tap av tumorceller. Redusert apoptose i tumorceller kan også svekke effekt av kjemo- og stråleterapi.
Med bakgrunn i dette er apoptosemekanismen aktuell for molekylært rettet behandling, for eksempel via tumornekrosefaktorrelatert apoptoseinduserende ligand (TRAIL). Denne liganden er medlem i tumornekrosefaktorfamilien og fungerer ved å indusere apoptose i tumorceller. Tumorekspresjon av TRAIL-reseptor type 1 er assosiert med økt progredieringsfri overlevelse ved kolorektal kreft (29 ).
Farmakologisk påvirkning av apoptoseprosessen
Mapatumumab er et humant, monoklonalt antistoff som virker agonistisk (stimulerende) på TRAIL-reseptor type 1. Prekliniske studier har vist veksthemmende effekt av antistoffet, som også har gjennomgått fase 2-studier ved kolorektal kreft (26 ). Resultater som avklarer nytte av dette behandlingsprinsippet foreligger imidlertid ikke.
Metastatisk kolorektal kreft – terapeutiske anbefalinger
Resultater fra det store omfanget av behandlingsstudier innen metastatisk kolorektal kreft gjennom de senere år har utkrystallisert behov for retningslinjer for bruk av molekylært rettede terapeutika. Dagens aktuelle medikamenter, bevacizumab og cetuximab, er kostbare, slik at vi som behandlingsansvarlige må ta hensyn til kostnad-nytte-aspekter i vår kliniske praksis.
Anbefalinger for terapeutisk bruk av molekylært rettede medikamenter ved metastatisk kolorektal kreft ble publisert av en nordisk ekspertgruppe i 2005 (11 ). Disse, som vi støtter, konkluderer med at bevacizumab bør vurderes i førstelinjebehandlingen sammen med kombinasjonskjemoterapi hos pasienter i god allmenntilstand, mens cetuximab kan gis med kjemoterapi i tredjelinjebehandling, for begge tilfeller så sant kontraindikasjoner ikke foreligger.
