Kolorektal cancer er samlet sett den nest hyppigst forekommende kreftsykdommen i Norge, og i 2005 ble det diagnostisert rundt 3 450 nye tilfeller. Omtrent 30 % av pasientene har metastaser ved diagnosetidspunktet, mens ytterligere 20 % vil utvikle metastaser i sykdomsforløpet. De vanligste metastaselokalisasjonene er lever (75 %), lunge (30 %) og lymfeknuter (20 – 25 %). Der kurativ behandling ikke er oppnåelig, kan palliativ behandling med enten kjemoterapi eller strålebehandling gi forlenget overlevelse, og bedret sykdoms- og symptomkontroll i den gjenværende levetiden.
Palliativ kjemoterapi
Kjemoterapi ved metastaserende kolorektal cancer har hos de fleste et palliativt siktemål. Et unntak er adjuvant kjemoterapi som er en tilleggsbehandling til kirurgi med intensjon om helbredelse. Intensjonen ved palliativ kjemoterapi er å forlenge overlevelsen samt å opprettholde en tilfredsstillende symptomlindring og dermed en bedret livskvalitet. Studier viser at palliativ kjemoterapi vanligvis ikke forringer livskvaliteten, men sørger for at denne opprettholdes (2 ). Nytteverdien av kjemoterapi måles best ved forskjeller i tid til progrediering og median overlevelse. I henhold til Norsk kreftplan (1997) bør median overlevelsesgevinst være på mer enn tre måneder før standardbehandlingen endres (3 ).
Vurderinger før oppstart av kjemoterapi
Alle pasienter bør vurderes for kurativt rettet kirurgi når sykdommen er begrenset til lever, lunge eller bukhinner. Pasientens mulighet for sekundær kirurgi forutsatt regress av metastasene, skal være diskutert i et multidisiplinært team med onkolog, (lever)kirurg og radiolog. Når ikke-resektable fjernmetastaser påvises samtidig med primærtumor, må man ut fra symptomer/truende symptomer og forventet levetid vurdere nødvendigheten av å operere primærtumor.
De fleste pasienter med metastaser vil være aktuelle for behandling med palliativ kjemoterapi. Et unntak er hvis allmenntilstanden er meget dårlig. Vanligvis gis ikke kjemoterapi når pasienten er sengeliggende mer enn halve dagen (WHO funksjonsstatus > 2). Likeledes kan nyre- og leversvikt sette begrensninger for behandling. Når det gjelder alder, satte man tidligere en øvre aldersgrense ved 75 år. I dag vurderer man den biologiske alder for den enkelte pasient. Sannsynligvis underbehandles de eldre. Korrigert for allmenntilstand og komorbiditet har eldre pasienter like mye nytte av behandling som yngre, og samme grad av bivirkninger (4 ).
Kjemoterapi startes vanligvis umiddelbart ved påvisning av metastaser. Det er levetidsgevinst og bedret livskvalitet ved behandling i asymptomatisk fase sammenliknet med det å vente til pasienten får symptomer (2 ). Pasientens symptomer, sykdomsutbredelse og blodprøver kan ved oppstart av kjemoterapi si noe om sannsynligheten for effekt av behandlingen og prognose med tanke på gjenværende levetid. De viktigste negative prognostiske faktorer er redusert allmenntilstand, metastase til mer enn ett organ, forhøyet nivå av alkalisk fosfatase, trombocytose, leukocytose og forhøyet konsentrasjon av laktatdehydrogenase (5 ). Disse prognostiske faktorene kan gi store utslag i overlevelse. I en nordisk studie hvor pasienter fikk samme kjemoterapi var gjennomsnittlig overlevelse 20 måneder om pasienten hadde normale verdier av trombocytter og alkalisk fosfatase, men kun ti måneder dersom begge var forhøyet (6 ).
Kjemoterapi
5-FU/kalsiumfolinat kombinert med oksaliplatin eller irinotecan er for tiden å betrakte som førstelinjes behandling hos de fleste pasienter yngre enn 75 år (1 , 7 ) (fig 1). En rekke ulike regimer av kombinert 5-FU og kalsiumfolinat har vært anvendt. Kalsiumfolinat gir økt binding av 5-FU til målenzymet tymidylatsyntase, og derved økt effekt. I Norden har det vært anvendt et regime (Nordisk Flv) med 5-FU gitt som bolusinfusjon (varighet mindre enn fem minutter) kombinert med kalsiumfolinat etter 20 – 30 minutter (8 ). Nordisk Flv kombinert med oksaliplatin betegnes FLOX, Nordisk Flv med irinotecan FLIRI (tab 1) (6 – 11 ). FOLFOX, FOLFIRI og XELOX er alternative regimer.
Figur 1 Kjemoterapi ved inoperabel metastatisk kolorektal cancer. Figuren gjengir behandlingsalgoritme basert på konsensus utarbeidet av NGICG (1 )
Tabell 1 Kjemoterapiregimer ved metastatisk kolorektal cancer
5FU
Kalsiumfolinat
Oksaliplatin
Irinotecan
Syklus
Nordisk Flv (8)
500 mg/m² dag 1 – 2
100 mg eller 60 mg/m², dag 1 – 2
2 uker
FLOX (6)
Som over
Som over
85 mg/m² dag 1
2 uker
FLIRI (9)
Som over
Som over
180 mg/m² dag 1
2 uker
FOLFOX4 (7)
400 mg/m² bolus dag 1 – 2 + 600 mg/m² over 22 timer dag 1 – 2
200 mg/m² dag 1 – 2
85 mg/m² dag 1
2 uker
FOLFIRI (modifisert)
400 mg/m² dag 1 + 2 400 mg/m² dag 1 på 46 timer
400 mg/m² dag 1
180 mg/m² dag 1
2 uker
XELOX (10,11)
Capecitabine 1 000 mg/m² x 2 dag 1 – 14
130 mg/m² dag 1
3 uker
Irinotecan monoterapi
350 mg/m² dag 1 eller 180 mg/m² dag 1
3 uker
En nordisk fase III-studie som sammenliknet FLIRI og FOLFIRI, viste ingen forskjell i tid til progrediering eller overlevelse (12 ). Effektmessig vurderes 5-FU i kombinasjon med henholdsvis irinotecan og oksaliplatin å være likeverdige, idet begge gir responsrater nær 50 %, median tid til progrediering 7 – 8 måneder og median overlevelse 17 – 19 måneder (6 , 7 , 9 , 10 ). Er målsettingen volumreduksjon av metastaser for senere kirurgi, vil mange likevel foretrekke et oksaliplatinbasert regime, da disse ofte har en høyere responsrate. Kombinasjonsregimene gir lengre levetid og nær doblet responsrate sammenliknet med 5-FU/kalsiumfolinat alene, og 90 % av pasientene får en tilbakegang eller stabilisering av sykdommen.
I nyere studier har man forsøkt å gi kombinasjon av alle tre medikamentene i førstelinje (irinotecan + oksaliplatin + 5-FU). Dersom man av ulike grunner (alder, redusert lever-/nyrefunksjon) gir førstelinjes behandling med 5-FU/kalsiumfolinat alene, gis ofte Nordisk Flv. Regimet har en responsrate på 20 – 30 % og bedret livskvaliteten hos 40 – 50 %. I gjennomsnitt forlenger behandlingen levetiden med 5 – 6 måneder. Gode perorale alternativer til 5-FU/kalsiumfolinat er capecitabin eller UFT (uracil + tegafur). I en dansk studie foretrakk pasientene Nordisk Flv fremfor capecitabin (13 ).
Av pasienter som har gjennomgått førstelinjes behandling og senere opplever progrediering av sykdommen, vil 60 – 65 % starte andrelinjes behandling. Ved svikt på førstelinjes oksaliplatinregime gis et irinotecanregime, ved svikt på førstelinjes irinotecanregime gis et oksaliplatinregime. Andrelinjes behandling gir en stabilisering av sykdommen hos 60 % av pasientene, median tid til progrediering 4 – 5 måneder og median overlevelse ti måneder (14 ).
Det er hovedsakelig dårlig allmenntilstand som er årsak til at pasientene ikke starter andrelinjes behandling (14 ). Denne gruppen har da en meget kort forventet overlevelse, kun median 1,7 måneder. Å selektere pasienter til andrelinjes behandling ut fra allmenntilstand er en hensiktsmessig praksis. Har man gitt førstelinjes behandling med 5-FU/kalsiumfolinat alene, vil et oksaliplatinregime eller irinotecanregime være aktuelt å gi som andrelinjes behandling. Total overlevelse øker med antall kjemoterapiregimer gitt (15 ).
En rekke nye antistoff og tyrosinkinasehemmere, såkalt «targeted agents», testes ut for tiden. Bevacizumab (Avastin) er et monoklonalt antistoff rettet mot VEGF (vascular endothelial growth factor), som er involvert i danningen av nye blodårer (angiogenese). Bevacizumab gitt i førstelinje sammen med et suboptimalt irinotecanregime hos pasienter i god allmenntilstand ga en median økt overlevelse på 4,7 måneder (16 ). Bevacizumab sammen med et irinotecanregime er et førstelinjes behandlingsalternativ til yngre pasienter i god allmenntilstand (1 ). Bevacizumab kombinert med oksaliplatin viser noe økt overlevelsesgevinst som førstelinjes og andrelinjes behandling (2,3 og 1,8 måneder) (17 , 18 ). På tross av den begrensede dokumentasjonen, er bevacizumab i kombinasjon med et oksaliplatinregime den hyppigst brukte førstelinjes behandling i USA. Cetuximab (Erbitux) er et monoklonalt antistoff rettet mot EGFR (epidermal growth factor receptor). Cetuximab har sammen med irinotecan effekt hos 50 % av pasienter som tidligere har hatt sykdomsprogrediering på irinotecanbehandling (19 ). Median tid til progresjon er fire måneder. NGICGs anbefaling er at cetuximab kombinert med irinotecan kan vurderes som tredjelinjes behandling. Preparatet testes for tiden ut i Skandinavia som førstelinjes behandling i kombinasjon med oksaliplatin og 5FU (Nordic VII-studien).
Behandlingsplan og evaluering
Evaluering skjer vanligvis hver annen måned med røntgen, karsinoembryonalt antigen (CEA), samt vurdering av livskvalitet og bivirkninger. Røntgenbilder vurderes ut fra RECIST-kriteriene (20 ). En stabilisering eller tilbakegang av tumorstørrelse vil som oftest føre til videre behandling. Utvikling av nye metastaser eller mer enn 20 % vekst i forhold til tidligere tumormålinger defineres som progrediering, og kjemoterapi seponeres eller endres. Selv om en lesjon forsvinner helt på CT ved kjemoterapi, vil det vanligvis likevel finnes cancerceller i disse områdene (21 ). En forbigående stigning av CEA-nivå kan forekomme hos pasienter med effekt av behandlingen de første to måneder (22 ). Ved hver evaluering gjøres en vurdering av hvorvidt pasientens metastaser kan ha blitt resektable. Rundt 10 – 15 % av pasienter med initialt ikke-operabel sykdom vil ved god respons på kjemoterapi være aktuelle for sekundær kirurgi, særlig leverkirurgi. Residivraten er imidlertid høyere enn ved primær leverkirurgi, 80 % etter fem år (23 ). Det har vært gjort forsøk med intrahepatisk kjemoterapi for å redusere residiv i lever, men nytteverdien er ennå uavklart.
Tidligere ga man palliativ kjemoterapi til påvist progrediering så lenge pasienten ikke hadde altfor plagsomme bivirkninger. I dag legges ofte inn en behandlingspause etter 5 – 6 måneders behandling, for å gi pasienten perioder uten kjemoterapi og bivirkninger. Pasienten følges da hver annen til tredje måned med røntgen, og ved progrediering startes kjemoterapi på nytt. Har pausen vært kortvarig, må det vurderes å skifte kjemoterapiregime.
Bivirkninger av kjemoterapi
Pasientens bivirkninger må hele tiden vurderes opp mot en meningsfull livskvalitet. De vanligste bivirkningene av 5-FU er rennende øyne/nese, kvalme og hudtørrhet. Stomatitt bedres med knust is i munnen under 5-FU-infusjonen. Diaré eller neutropeni kan forekomme, men sjelden alvorlige infeksjoner. En livstruende toksisk kolitt kombinert med beinmargstoksisitet kan ses ved mangel på nedbrytningsenzymet dihydropyrimidindehydrogenase (forekommer i 1 % av befolkningen).
Capecitabin kan gi diaré og hånd-fot-syndrom. Irinotecan kan gi diaré, beinmargspåvirkning og ofte hårtap.
Oksaliplatin gir beinmargspåvirkning og en kumulativ perifer nevrotoksisitet som vanligvis gjør behandling utover seks måneder vanskelig. Nevropatien er som regel reversibel, men kan vare 6 – 12 måneder. En senallergisk reaksjon, vanligvis etter flere måneders bruk, forekommer hos 5 – 10 % av pasientene.
Irinotecan og oksaliplatin kan gi toksisk leverpåvirkning og redusert leverfunksjon (24 ). Denne ser ut til å være kumulativ og mest utpreget hos overvektige. Skal pasienten gjennomgå leverkirurgi, bør vedkommende helst ikke gis behandling mer enn 6 – 8 kurer preoperativt.
Bevacizumab kan gi hypertensjon og proteinuri. Tarmperforasjon forekommer hos 2 – 3 % av pasientene. Bevacizumab gir en økning i risikoen for tromboemboliske komplikasjoner og spesielt hos pasienter over 65 år med tidligere arteriell tromboembolisme. Risikoen for tromboemboliske komplikasjoner er nå 2 – 3 % når bevacizumab gis sammen med kjemoterapi (25 ). Cetuximab gir hos de fleste pasientene et akneliknende utslett som kan være svært plagsomt. Symptomgivende hypomagnesemi kan oppstå.
Palliativ strålebehandling
De vanligste indikasjonene for palliativ strålebehandling er varig inoperabel rectumcancer, lokale residiver og fjernmetastaser til skjelett og hjerne.
Strålebehandling av inoperabel rectumcancer og lokalt residiv
Pasienten bør vurderes for stråleterapi ved et lokalt, ikke-operabelt tumorproblem (eksempelvis smerter, blødning, sekresjon, eller fisteldanning). Full smertelindring oppnås hos 40 – 50 % og ytterligere 30 % opplever reduserte smerter. Tumorrespons varierer med stråledose og tumorstørrelse, og rundt 30 – 50 % får respons ved høye doser (26 ).
Strålebehandlingen gis doseplanlagt med konformal teknikk. Ved lokalisert sykdom i bekkenet kan det oppnås langvarig effekt med 2 Gys fraksjoner til 50 Gy med samtidig kjemoterapi og eventuelt boost mot tumor til 60 – 66Gy. Har pasienten kort forventet levetid, er 3 Gy x 10 – 13 et alternativ. Palliativ strålebehandling av coloncancer vanskeliggjøres på grunn av risiko for alvorlig stråleenteritt.
Lokale residiver i bekkenet kan kureres. Det er mulig å rebestråle pasienter med lokalt residiv av tidligere bestrålt rectumcancer. Rebestråling til 35 – 45 Gy tolereres godt, og en tredel kan forventes å bli sekundært operable. Overlevelsen er da signifikant bedre enn hos dem som ikke lot seg operere (27 ). Ved rebestråling gis lave fraksjonsdoser, 2 Gy x 18 – 20, eventuelt 1,2 Gy to ganger daglig x 20 (28 ). IMRT (intensity modulated radiation therapy) kan minske dosen til normalvev. Brakyterapi med en intern radioaktiv kilde kan vurderes brukt ved rebestråling. Rebestråling bør gis samtidig med 5-FU eller capecitabin.
Strålebehandling av metastaser
Strålebehandling er meget effektivt for behandling av smertefulle skjelettmetastaser (29 ). Etter fire uker har 80 – 90 % av pasientene komplett eller delvis smertelindring. To stråleregimer brukes i Norge, enkeltfraksjon (8 Gy x 1) og fraksjonert regime (3 Gy x 10). Enkeltfraksjon har samme smertelindrende effekt, men varigheten er kortere. Rekalsifisering av skjelettet er bedre ved det fraksjonerte regimet, men først etter flere måneder. En enkeltfraksjon er et godt alternativ ved kort forventet levetid (under tre måneder). Rebestråling er mulig ved begge regimer. Ortopedisk stabilisering av skjelettmetastaser kan være aktuelt, etterfulgt av postoperativ strålebehandling. Ved truende medullakompresjon gjelder egne rutiner inklusive bruk av kortikosteroider, vanlig fraksjonering er da 3 Gy x 10 – 12.
Solitære hjernemetastaser hos en pasient i god allmenntilstand bør vurderes for nevrokirurgisk ekstirpasjon eller stråleknivbehandling. Stråleknivbehandling er aktuelt når MR viser maksimalt tre metastaser, alle mindre enn 3 cm. Stråleknivbehandling utføres ved Nevrokirurgisk avdeling, Haukeland Universitetssjukehus. Ved ikke-operable metastaser kan 3 Gy x 10 gis mot hele hjernen (30 ).
Levermetastaser kan gi smerter i form av kapselspreng eller innvekst i leverkapsel. Strålebehandling med 1,5 – 2 Gys fraksjoner til 20 – 30 Gy kan gi symptomlindring. Ved symptomgivende lymfeknuter for eksempel i lysker eller fossa supraclavicularis kan strålebehandling gi god symptomlindring. Stråling av tumorvev i abdomen/bekken vanskeliggjøres av nærliggende strålesensitive organer. Lungemetastaser strålebehandles sjelden, men ved obstruksjon av luftveier og v. cava syndrom, er strålebehandling aktuelt. Stereotaktisk strålebehandling mot lever- og lungemetastaser kan gi god lokal kontroll (31 ).
