Amyloidose er en gruppe sykdommer hvor normalt forekommende proteiner, eller muterte varianter av disse, endrer tredimensjonal struktur og danner amyloidfibriller (fig 1). Fibrillene avleires ekstracellulært som amyloid substans og kan forårsake sviktende funksjon i en rekke organer (tab 1) (1 ). Amyloid påvises ved farging av histologiske snitt med kongorødt og viser karakteristisk dobbeltbrytning under polarisert lys (fig 2).
Figur 1 Skjematisk fremstilling av hvordan ulike proteiner kan danne amyloid substans ved å gjennomgå en tredimensjonal strukturendring. Opphav til amyloidet ved AA-amyloidose er akuttfaseproteinet serum-amyloid A (SAA), produsert i leveren, mens det ved AL-amyloidose er lette immunglobulinkjeder produsert av en plasmacelleklon i beinmargen. Amyloid dannes ved at den tredimensjonale strukturen til det amyloiddannende protein endres på en slik måte at polypeptidkjeden foldes som β-plater som forløper med N- og C-terminalen orientert i motsatt retning og danner fibriller. Ekstrafibrillære komponenter som serum-amyloid P-komponent (SAP) og proteoglykaner er felles for alle amyloidoser og bidrar til strukturendringen, stabiliserer fibrillene og beskytter mot proteolyse
Figur 2 Diagnosen amyloidose stilles i biopsi. Vevssnitt fra nyre farget med kongorødt viser amyloid i a) lysmikroskopi og b) polarisasjonsmikroskopi med karakteristisk gulgrønn dobbeltbrytning. Immunhistokjemisk farging for lette immunglobulinkjeder c) verifiser at det er AL-amyloid. Farging for anti-AA var negativ (ikke vist). Elektronmikroskopi d) av amyloid i nyre hos samme pasient viser fibrillær struktur. Foto Erik Heyerdahl Strøm, Patologiklinikken, Rikshospitalet
Tabell 1 Vanlige¹ kliniske manifestasjoner ved av AA- og AL-amyloidose
Affeksjon av
Symptomer og tegn
AA
AL
Nyre
Proteinuri, ofte nefrotisk, nyresvikt
X
X
Hjerte
Restriktiv kardiomyopati, arytmier, hjertesvikt
X
Hud
Purpura, papler, hudtumorer
X
Fordøyelseskanalen
Blødning, motilitetsforstyrrelser, diaré, malabsorpsjon
X
X
Lever
Hepatomegali, sjelden funksjonsforstyrrelser
X
X
Milt
Splenomegali, funksjonssvikt, sjelden miltruptur
X
X
Perifere nerver
Karpaltunnelsyndrom, sensorisk og motorisk nevropati, autonom nevropati med ortostatisk hypotensjon, impotens
X
Lunger
Hoste, dyspné
X
Endokrine glandler
Struma, binyreamyloid, sjelden funksjonsforstyrrelser
X
X
Muskler
Pseudohypertrofi (skulderputetegn)
X
Tunge
Makroglossi
X
[i]
Tidligere klassifiserte man amyloidosene som primære og sekundære. «Sekundær» ble brukt om amyloidose assosiert med ulike inflammatoriske sykdommer, de øvrige amyloidosene ble kalt primære. I dag kjenner man 27 ulike proteiner som kan gi amyloidose hos mennesker (tab 2) (2 ). Amyloidosene klassifiseres biokjemisk etter proteinet som gir opphav til amyloidet, det amyloiddannende proteinet, også kalt prekursorprotein.
Tabell 2 Klassifikasjon av human amyloidose. Når det amyloiddannende protein er en bestanddel av amyloid, benyttes stor forbokstav A i forkortelsen. En fullstendig liste over hittil karakteriserte humane amyloidoser er nylig publisert av Westermark og medarbeidere (2)
Biokjemisk klassifikasjon
Amyloiddannende protein
Systemisk (S)/Lokalisert (L)
Amyloidose/manifestasjon
AA
Serum-amyloid A (SAA)
S
Sekundær
AL
Monoklonale lette immunglobulinkjeder
S, L
Primær eller myelomatoseassosiert
AH
Monoklonale tunge immunglobulinkjeder
S, L
Primær eller myelomatoseassosiert
Aβ₂M
β₂-mikroglobulin (β₂M)
Assosiert med kronisk dialyse
ATTR
Normal transtyretin (TTR)
S
Systemisk senil, affiserer hovedsakelig hjerte
Mutant transtyretin (TTR)
S
Familiær polynevropati og kardiomyopati
AGel
Mutant gelsolin (Gel)
S
Familiær polynevropati med corneadystrofi
AApoA1
Mutant apolipoprotein A1
S
Familiær polynevropati
Aβ
β-proteinprecursor (βPP)
L
Alzheimers sykdom
APrP
Prionprotein (PrP)
L
Creutzfeldt-Jakobs sykdom
AIAPP
Islet amyloid polypeptide (IAPP, amylin)
L
Amyloid i langerhanske øyer ved diabetes type 2 og ved insulinom
ACal
Kalsitonin (Cal)
L
Amyloid i C-celler i thyreoidea
AANF
Atrial natriuretisk faktor
L
Isolert atrieamyloid
APro
Prolaktin
L
Amyloid i hypofyse
Amyloidosene inndeles videre i lokaliserte eller systemiske, avhengig av avleiringsmønsteret (tab 2). Ved systemiske amyloidoser er det serumproteiner som danner fibriller og som avleires systemisk, dvs. i flere organer. De klinisk viktigste systemiske amyloidosene i Norge er AA-amyloidose og AL-amyloidose, og man bør skille mellom disse ved immunhistokjemi (fig 2). Lokalisert amyloidavleiring ser man for eksempel i hjernen ved Alzheimers sykdom og i bukspyttkjertelen ved type 2-diabetes, hvor amyloid avleires i nærheten av de respektive amyloiddannende proteinenes produksjons- og virkested.
Materiale og metode
Artikkelen bygger på et skjønnsmessig utvalg av referanser etter et ikke-systematisk søk i PubMed og på referanser fra et personlig litteraturarkiv vedrørende amyloidosebehandling bygd opp over de siste ti år samt klinisk erfaring fra revmatologisk og medisinsk avdeling ved Rikshospitalet. Artikkelforfatteren har doktorgrad innenfor dyreeksperimentelle studier av sykdomsmekanismer ved AA-amyloidose.
Reduksjon av amyloiddannende protein
Ved de fleste amyloidosene er økt mengde av det respektive amyloiddannende protein en forutsetning for amyloidavleiring. Prospektive studier for både AA- og AL-amyloidose har vist at det er korrelasjon mellom reduksjon av mengden amyloiddannende protein i serum og bedret organfunksjon, økt overlevelse og tilbakegang av mengden avleiret amyloid (3 , 4 ). For andre amyloidoser er økt mengde av det amyloiddannende protein ikke en forutsetning, men kan gi høyere sykdomsrisiko og/eller tidligere sykdomsdebut, som ved arvelige former for Alzheimers sykdom. Jeg vil i det følgende presentere ulike tilnærmingsmåter for å redusere mengden amyloiddannende protein ved noen av de vanligste systemiske amyloidosene.
AA-amyloidose og kronisk betennelse
Amyloid A-amyloidose (AA-amyloidose), tidligere kalt sekundær amyloidose, er en sjelden, men fryktet, komplikasjon til kroniske betennelsestilstander. Mens infeksjoner som tuberkulose og lepra fortsatt er hovedårsak til AA-amyloidose i store deler av verden, er inflammatoriske revmatiske sykdommer nå vanligste årsak i vestlige land. Fallende insidens av AA-amyloidose ved revmatiske sykdommer i de senere år antas å ha sammenheng med mer effektiv immunsuppresjonsbehandling, spesielt økt bruk av metotreksat. Livstidsrisikoen for AA-amyloidose hos pasienter med revmatoid artritt som får adekvat moderne sykdomsmodifiserende behandling anslås nå til i underkant av 1 % (5 ).
AA-amyloidose kan gi mange ulike organmanifestasjoner (tab 1), og symptomer på nyreaffeksjon er vanligst. Proteinuri ved kronisk betennelsessykdom bør alltid gi mistanke om AA-amyloidose. For påvisning kreves biopsi av affiserte vev eller organer, f.eks. biopsi av abdominalt subkutant fettvev, som anbefales gjort før mer sensitive, men mer invasive prosedyrer som biopsi av rektalslimhinne eller nyre.
Det amyloiddannende proteinet serum-amyloid AA (SAA) er et akuttfaseprotein som hovedsakelig produseres i lever. Hovedbehandling av AA-amyloidose er å dempe den inflammatoriske grunnsykdommen og dermed redusere sirkulerende SAA-mengde. En reduksjon av SAA-nivået til < 10 mg/l er korrelert med økt overlevelse, mindre amyloiddeponering og bedret nyrefunksjon (3 ). CRP brukes ofte som surrogatmarkør for SAA, men spesielt i situasjoner hvor kraftig immundempende behandling maskerer inflammasjonsaktivitet, kan SAA øke mer enn CRP (6 ). SAA i serum bør følges både hos pasienter med etablert AA-amyloidose og jevnlig hos risikopopulasjonen for AA-amyloidose, det vil si pasienter med kroniske inflammatoriske sykdommer med vedvarende aktivitet eller stadig oppblussing.
Valg av regime for å redusere SAA-mengden avhenger av den inflammatoriske grunnsykdommen. Dokumentasjonen for valg av immunsuppressivt regime for AA-amyloidose sekundært til revmatiske sykdommer stammer fra små, åpne studier og kasuistikker. Det har vært få behandlingsalternativer for dem som har utviklet AA-amyloidose på tross av intensiv behandling med sykdomsmodifiserende medikamenter som metotreksat. Det er vist i retrospektive studier at klorambucil gir økt overlevelse ved AA-amyloidose (7 ), og midlet har lenge vært førstevalg til immunsuppresjon ved etablert sykdom. Nyere biologiske legemidler, som hemmere av tumornekrosefaktor-α (TNF-α), interleukin 1 og interleukin 6, reduserer serumnivået av SAA og er aktuelle terapivalg, men det foreligger ikke randomiserte studier der effekten av disse er sammenliknet med cytostatika. I to små, åpne prospektive studier med til sammen 40 pasienter behandlet med TNF-α-hemmerne etanercept og infliksimab ved AA-amyloidose sekundært til revmatiske sykdommer fant man stabilisering eller bedring av proteinuri og nyrefunksjon hos 50 – 80 % (8 , 9 ).
Familiær middelhavsfeber er dominerende årsak til AA-amyloidose i land som Israel og Tyrkia, men sykdommen er sjelden i Norge. Det er viktig å være klar over tilstanden, da det for AA-amyloidose sekundært til familiær middelhavsfeber finnes godt dokumentert behandling i form av kolkisin som reduserer SAA og forebygger feberepisoder (10 ). Kolkisin har ikke dokumentert effekt ved AA-amyloidose sekundært til andre inflammatoriske tilstander.
AL-amyloidose
AL-amyloidose ble tidligere kalt primær amyloidose og er en monoklonal plasmacellesykdom hvor lette (immunglobulin)kjeder produseres i overskudd og avleires i ulike organer (tab 1). AL-amyloidose kan forekomme alene eller i kombinasjon med myelomatose, og det er ingen forskjell mellom de to i organdistribusjon, symptomer og funn relatert til den amyloide substans. Vanligvis er det ved AL-amyloidose en mindre plasmacelleklon enn ved myelomatose, og muligheten for AL-amyloidose bør alltid vurderes ved påvisning av en monoklonal komponent av lette kjeder i serum (11 ). Ved siden av grundig klinisk undersøkelse ut fra tegn og symptomer på sykdom i aktuelle organer (tab 1) bør immunfiksering i serum og urin alltid gjøres ved mistanke om AL-amyloidose. For diagnosen kreves som for alle amyloidoser biopsi, og ved AL-amyloidose vil det være aktuelt med biopsi fra f.eks. beinmarg, subkutant fettvev eller rectumslimhinne. Kvantitering av frie lette kjeder i serum og/eller urin støtter diagnosen og kan nyttes til å følge behandlingsresponsen (4 ).
Insidensen av AL-amyloidose i vestlige land er i størrelsesorden 1/100 000 (12 ). Median overlevelse har i de fleste studier vært under to år og femårsoverlevelsen omtrent 20 %. Terapien er som for myelomatose, med hovedhensikt å nedsette den klonale syntese av lette kjeder. En reduksjon av frie lette kjeder med 50 % er korrelert med økt overlevelse og mindre avleiring av amyloid (4 ).
Det er vist at standardbehandlingen med melfalan og prednisolon forlenger median overlevelse fra rundt sju måneder til 12 – 18 måneder (13 , 14 ). I nyere studier med høydose melfalanbehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) er det i selekterte og ikke-randomiserte pasientmaterialer vist økt median overlevelse til ca. fem år med en femårsoverlevelse på omtrent 50 % (15 , 16 ). Den første randomiserte studien der HMAS-behandling er sammenliknet med konvensjonell kjemoterapi (melfalan/deksametason) har imidlertid ikke vist økt overlevelse i gruppen som fikk høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (17 ). Det må dog innvendes at høyere behandlingsrelatert mortalitet i HMAS-gruppen i denne multisenterstudien sammenliknet med ovennevnte enkeltsenterstudier (15 , 16 ) forringer overlevelsen her, dessuten er ikke risikoprofilen til pasientene helt sammenliknbar. Bivirkninger og komplikasjoner er både for høydosebehandling med autolog stamcellestøtte og andre behandlingsformer et større problem ved behandling av AL-amyloidose enn ved behandling myelomatose pga. AL-affeksjon av en rekke organer, særlig hjerte og autonome og perifere nerver.
Aβ₂M-amyloidose
Aβ₂-mikroglobulinamyloidose (Aβ₂M-amyloidose) er en følge av manglende renal utskilling av Aβ₂-mikroglobulin og ses nesten utelukkende hos dialysepasienter. Sykdommen rammer først og fremst bevegelsesapparatet – med karpaltunnelsyndrom, artropati og cystiske beinlesjoner. Prevalensen øker med antall år i dialyse. Forekomsten i Norge antas å være lav fordi en stor andel av dem med terminal nyresvikt blir nyretransplantert.
Ved bruk av høyfluks dialysemembraner, som fjerner β₂M mer effektivt enn lavfluksmembraner, forventer man at utviklingen av Aβ₂M-amyloidose forsinkes (18 ). De siste årene er det utviklet spesifikke affinitetskromatografisøyler som selektivt fjerner β₂M i dialysen. Slik behandling har gitt symptomlindring og mindre utvikling av beincyster (19 ), men er så langt ikke tatt i bruk i Norge.
Ekstrafibrillære komponenter
All amyloid substans, uavhengig av organ og amyloiddannende protein, inneholder i tillegg til amyloidfibrillene også ekstrafibrillære komponenter. Proteoglykaner og serum-amyloid P-komponent (SAP) er de ekstrafibrillære komponentene som har best dokumentert rolle i amyloidutviklingen.
Proteoglykaner er proteiner som har knyttet til seg en eller flere sulfaterte sukkerkjeder, glykosaminoglykaner (GAG). Det er vist at tilstedeværelse av heparansulfat-GAG i ekstracellulærmatriks er en forutsetning for induksjon av AA-amyloidose i en musemodell (20 ) og at syntetiske GAG-analoger hemmer AA-amyloidoseutvikling i mus (21 ). Den syntetiske GAG-analogen eprodisate er utprøvd hos AA-amyloidosepasienter i en internasjonal randomisert multisenterstudie der man ikke påviste forskjell i progrediering til terminal nyresvikt eller død, men i eprodisategruppen var det signifikant mindre fall i nyrefunksjon enn i placebogruppen (22 ).
Serum-amyloid P-komponent (SAP) er et serumprotein i familie med CRP, men er i mennesker ikke et akuttfaseprotein. Kaptoprilepimeren CPHPC binder SAP i et SAP-CPHPC-kompleks som elimineres raskt i leveren (23 ). Påfølgende SAP-scintigrafi viser nedsatt SAP-innhold i amyloidet, hvilket antas å destabilisere det. CPHPC er under utprøvning for ulike systemiske amyloidoser.
Nedbrytning av amyloid
Amyloid består av kroppseget protein som ikke tas opp av fagocytter. For å stimulere immunapparatet til å angripe amyloidet er det gjort en rekke vaksineringsforsøk hvor amyloidreaktive antistoffer enten tilføres passivt eller produseres som respons på aktiv immunisering. De fleste immuniseringsstudiene ved amyloidose er gjort på Aβ-amyloid ved Alzheimers sykdom.
Aktiv vaksinering mot Aβ-amyloid i en transgen musemodell har vist nedbrytning av amyloide plakk og redusert amyloiddeponering (24 ). Den første randomiserte studie av en tilsvarende Aβ-vaksine hos personer med Alzheimers sykdom ble avbrutt på grunn av utvikling av meningoencefalitt hos 6 % av pasientene (25 ). Videre oppfølging av pasienter fra studien har imidlertid vist mindre progrediering av demenssykdommen hos dem som hadde antistoffrespons enn hos dem som ikke hadde (26 ). Det er vist at passiv immunisering med antistoffer som gjenkjenner en konformasjonsavhengig neoepitop på amyloid som er felles for amyloider fra mange ulike amyloiddannende proteiner (27 ), initierer en cellulær inflammatorisk respons som reduserer amyloidavleiringer i en musemodell (28 ). Amyloidreaktive antistoffer mot Aβ kan også påvises i intravenøse immunglobuliner (IVIg) renset fra blodgivere. Det foregår studier for Alzheimers sykdom med så vel passiv immunisering med IVIg som med cellekulturgenererte monoklonale antistoffer mot Aβ.
Andre terapeutiske angrepspunkter
I tillegg til angrepspunktene nevnt over foregår det interessante studier på en rekke angrepspunkter for en eller flere amyloidoser. Medikamenter som stabiliserer det amyloiddannende proteinets native konformasjon er under utprøvning for transtyretin-amyloidose (TTR-amyloidose). For å redusere mengden amyloiddannende protein er det bl.a. forsøk med antisenseoligonukleotider for amyloiddannende proteiner og molekyler som hemmer spalting av det amyloiddannende protein til amyloidogent fragment, som β- og γ-sekretasehemmere ved Alzheimers sykdom. Videre utprøves peptider som interagerer med fibrilldanning, såkalte β-platebrytere, og ulike molekyler som stimulerer fibrillnedbrytning.
Støttende behandling
I mangel av helbredende terapi for amyloidose er støttende behandling for å erstatte sviktende organfunksjon sentralt i omsorgen for amyloidosepasienter. Slik behandling er ikke spesifikk for amyloidose og kan involvere de fleste organsystemer – f.eks. nyretransplantasjon, behandling av hjertearytmier, avlastende kirurgi ved karpaltunnelsyndrom og behandling av gastrointestinal dysmotilitet ved amyloid nevropati. Det er verdt å merke seg at pasienter med systemisk amyloidose, spesielt AA-amyloidose, kan ha massiv amyloidavleiring i milt og nedsatt miltfunksjon, slik at pneumokokkvaksine bør vurderes.
Konklusjon
Systemisk amyloidose bør mistenkes ved uforklart multiorgansykdom. Diagnostikken er basert på påvisning av amyloid i affiserte organer eller vev. Hovedbehandlingen av systemiske amyloidoser i dag er reduksjon av mengde amyloiddannende protein, enten ved hemming av syntese eller økt eliminasjon, samt støttende behandling for sviktende organfunksjon.
