Migrene forekommer i to former – med og uten aura. Aura er vanligvis synsforstyrrelser av ca. 20 minutters varighet som oppstår før hodepinen, men kan også opptre i form av reversible sensoriske, motoriske og afatiske forstyrrelser. En epidemiologisk studie basert på legeintervjuer antyder at rundt 20 % av den voksne befolkningen har migrene (1 ). Videre konkluderer studien med at migrene uten aura er dobbelt så vanlig som migrene med aura, og at begge former opptrer dobbelt så hyppig hos kvinner som hos menn (1 ). Forekomsten hos gutter og jenter før puberteten er imidlertid lik, rundt 4 %, noe som kan tyde på at det er en sammenheng mellom migrene og kvinnelige kjønnshormoner (2 ). Ifølge WHO er migrene den niende vanligste årsak til uførhet hos kvinner (3 ).
I denne oversiktsartikkelen gjennomgås klassifikasjon, kliniske og patofysiologiske forhold og behandling av menstruell migrene.
Materiale og metode
Vi gjorde et ikke-systematisk søk i PubMed frem til januar 2008 med søkeordene «menstrual migraine» og «menstrual migraine and treatment». Artikkelen er basert på dette.
Klassifikasjon
Den internasjonale klassifikasjonen for hodepinesykdommer (The International Classification of Headache Disorders) definerer menstruell migrene som anfall av migrene uten aura i forbindelse med menstruasjon (4 ). Man skiller mellom ekte menstruell migrene uten aura (pure menstrual migraine without aura) og menstruasjonsrelatert migrene uten aura (menstrually related migraine without aura) (ramme 1).
Ramme 1
Den internasjonale klassifikasjon for hodepinesykdommer – kriterier for ekte menstruell migrene og menstruasjonsrelatert migrene (4 )
Ekte menstruell migrene opptrer kun i forbindelse med menstruasjonen i minst to av tre sykluser, mens det ved menstruasjonsrelatert migrene også forekommer anfall utenfor menstruasjon. Grunnen til at menstruell migrene er oppført under A1, er at definisjonen trenger mer vitenskapelig dokumentasjon før den kan tas opp i selve klassifikasjonen (ramme 1).
Kliniske symptomer
Menstruasjon har lenge vært identifisert som en av flere triggere for migreneanfall, da 35 – 51 % av kvinner med migrene rapporterer om forverring i forbindelse med menstruasjonen (5 ). 7 – 19 % opplever migreneanfall kun i den forbindelse (5 , 6 ).
Anfallene under menstruasjonen er uten aura, selv hos kvinner som har migrene med aura til andre tider i syklusen (7 – 10 ).
Det er usikkert om anfall med menstruell migrene arter seg annerledes enn andre migreneanfall. Studier med pasienter som ble henvist hodepinespesialist indikerer at anfallene er mer smertefulle og varer lenger enn migreneanfall i andre perioder av menstruasjonssyklusen. Dessuten er menstruell migrene oftere behandlingsrefraktær og gir hyppigere sykefravær (8 , 11 , 12 ). I kontrast til dette viser en populasjonsbasert studie ingen signifikant forskjell mellom menstruell og ikke-menstruell migrene (7 ). Forskjellen kan formodentlig forklares ut fra seleksjon av pasienter som behandles ved spesialklinikkene.
Patofysiologi
Menstruasjonssyklusen kan deles inn i tre faser: follikulærfase, ovulasjon og lutealfase. I de forskjellige fasene varierer nivåene av kjønnshormoner (fig 1). Høye plasmakonsentrasjoner av østrogen ser ut til å være forbundet med migreneanfall med aura (13 , 14 ), mens fall i østrogenkonsentrasjonen kan utløse anfall av menstruell migrene. Ved å tilføre østrogen i sen lutealfase utsettes migreneanfall uten at tidspunktet for menstruasjonen påvirkes (15 ). Motsatt kan substitusjonsbehandling med progesteron til samme tid utsette tidspunktet for menstruasjon, men ikke tidspunktet for migreneanfall (16 ). Dette tyder på at det er fall i østrogenkonsentrasjonen som trigger anfall med menstruell migrene, ikke endring i progesteronnivå. Det er ingen økt forekomst av migrene ved ovulasjonen, til tross for raskt fall i østrogenkonsentrasjonen på dette tidspunktet (6 ). Dette skyldes trolig at østrogeneksponeringen før ovulasjonen er kortvarig (15 , 17 ).
Figur 1 Menstruasjonssyklusen. Dag 1 er første dag av menstruasjonen, dag 28 er siste dag før neste menstruasjon. Alle dager før ovulasjonen inkluderes i follikulærfasen, mens lutealfasen representerer alle dager mellom ovulasjon og siste dag før neste menstruasjon. Varigheten av follikulærfasen er ulik fra kvinne til kvinne. Lutealfasen er som regel på rundt 14 dager, men kan også være noe forskjellig hos forskjellige individer. Hormonkonsentrasjonene på y-aksen er vilkårlige fordi måleenheten for hvert hormon er forskjellig
Mange kvinner med migrene uten aura blir mindre plaget når de sykliske hormonsvingningene opphører, for eksempel ved graviditet eller menopause (6 , 18 , 19 ). Østrogenkonsentrasjonen stiger gradvis utover i svangerskapet før den faller brått post partum. Omkring 80 % av gravide med migrene uten aura blir anfallsfri i siste trimester (18 ). I løpet av første måned etter fødselen får over halvparten migreneanfall (18 ). Etter menopausen rapporterer 62 % om bedring (19 ).
Østrogen påvirker serotonerge, opioide, noradrenerge, glutamaterge og GABAerge nevrotransmittersystemer, som alle spiller en sentral rolle i migrenens patofysiologi, mener man (20 – 23 ). Østrogen øker den serotonerge tonus i sentralnervesystemet ved å påvirke produksjon, gjenopptaking og nedbrytning av serotonin (5-hydroksytryptamin). I tillegg øker østrogen sensitiviteten i spesifikke serotoninreseptorer. Fall i østrogenkonsentrasjonen premenstruelt reduserer serotonerg tonus (20 , 24 ). Høye østrogenkonsentrasjoner er assosiert med høy smertetoleranse gjennom økt sentral opioid tonus (25 ). Kvinner med kroniske smerter har mer smerte under menstruasjonen enn til andre tider i syklusen (26 ). Gravide har høyere konsentrasjoner av β-endorfin enn ikke-gravide (27 ). Redusert serotonerg og sentral opioid tonus i sen lutealfase og tidlig follikulærfase kan føre til redusert hemming av det trigeminovaskulære system og dermed gi økt risiko for migreneanfall (5 ).
MR-spektroskopi har vist at nivået av ionisert magnesium i hjernen er lavt under migreneanfall (28 ). I en studie fant man at insidensen av mangel på ionisert magnesium i serum under anfall med menstruell migrene var 45 %, mens insidensen kun var 15 % ved ikke-menstruell migrene (29 ). Magnesiummangel anses derfor å være en risikofaktor for menstruell migrene (28 – 30 ).
Behandling
For å dokumentere diagnosen menstruell migrene bør pasientene gjennom minst tre menstruasjonssykluser føre hodepinedagbok, der de registrerer menstruasjonsperiode og tidspunkt for hodepine/migrene.
Behandling av akuttanfall
Under et akutt anfall av menstruasjonsrelatert og ekte menstruell migrene er behandlingen lik annen migrenebehandling. Både håndkjøpsanalgetika (paracetamol, ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID-preparater)) og triptaner er effektive (31 – 35 ). Behandlingen bør startes så tidlig som mulig for å oppnå best respons.
Profylakse
Daglig ordinær profylakse er velegnet til menstruasjonsrelatert migrene ved hyppige og langvarige anfall. Derimot kan korttidsprofylakse gitt i den perimenstruelle perioden være effektivt for kvinner med uttalte anfall både av ekte menstruell migrene og menstruasjonsrelatert migrene, forutsatt regelmessig menstruasjon. Profylaktisk behandling er enten ikke-hormonell eller hormonell.
Ikke-hormonell profylakse
Studier med NSAID-preparater, triptaner og magnesium er ikke direkte sammenliknbare på grunn av forskjellig design, idet varighet av behandling og tidspunkt i syklus for oppstart varierer. I tillegg er det i de forskjellige studiene ulik definisjon av menstruell migrene.
NSAID-preparater er billige, potente prostaglandinhemmere med høy tolerabilitet og effektivitet (36 ). I tillegg har disse preparatene gunstig effekt på andre menstruelle plager. Naproksen 550 mg x 1 – 2 daglig er effektivt som korttidsprofylakse, med signifikant reduksjon av smerteintensitet og antall hodepinedager sammenliknet med placebo (37 ). Behandlingen startes 5 – 7 dager før forventet menstruasjon og fortsetter 5 – 7 dager ut i blødningsperioden. I Norge er naproksen (Naprosyn, Napren E, Naproxen) tilgjengelig i tabletter på 500 mg. I en pilotstudie med 20 pasienter var COX-2-hemmeren celecoksib (Celebra) effektiv i doser på 200 mg/d når behandlingen ble startet to dager før forventet menstruasjon og varte i 7 – 10 dager (38 ).
Triptaner har vært brukt som korttidsprofylakse siden slutten av 1990-årene. Peroral sumatriptan (Imigran) 25 mg x 3 i fem dager med start to dager før forventet anfall av menstruell migrene ga smertefrihet i over 50 % av syklusene (39 ).
Peroral naratriptan (Naramig) 1 mg x 2 i fem dager med start to dager premenstruelt var signifikant bedre enn placebo, mens det ikke var noen signifikant forskjell mellom 2,5 mg x 2 og placebo (40 , 41 ). På det norske markedet er verken naratriptantabletter på 1 mg eller sumatriptan 25 mg tilgjengelig. Det finnes ingen studier som belyser bruk av sumatriptan 50 mg eller 100 mg som profylakse. Peroral zolmitriptan (Zomig) 2,5 mg x 2 i sju dager med start to dager før menstruasjonen var signifikant bedre enn placebo og førte til at 55 % av pasientene fikk mer enn 50 % reduksjon i antall dager med migrene (42 ). Zolmitriptan dosert tre ganger daglig var ikke mer effektivt enn dosering to ganger daglig. Det foreligger ennå ikke studier som belyser langtidseffektene av slik bruk av triptaner, som også er betydelig dyrere enn NSAID-preparater.
I en placebokontrollert studie med 20 kvinner som ble behandlet med 360 mg magnesium peroralt fra ovulasjon til menstruasjonsstart, var det en signifikant reduksjon av antall dager med hodepine og total smerteindeks sammenliknet med placebogruppen (30 ). Magnesium hadde også effekt på premenstruelle plager.
Hormonbehandling
Målet med hormonbehandling er å minimere østrogenfluktuasjonene i sen lutealfase ved å gi tilskudd av østrogen. Det har vært forsøkt substitusjonsbehandling i form av perorale tabletter, subkutane implantater, transdermalt plaster og perkutan gel. Orale østrogener som ledd i korttidsprofylakse gir ustabile plasmakonsentrasjoner og har ikke vist tilfredsstillende effekt (17 , 43 ). Den gjennomsnittlige østradiolkonsentrasjonen under anfall med menstruell migrene er 46,4 pg/ml (44 ). En østradiolkonsentrasjon på minst 60 pg/ml er nødvendig for å forhindre anfall (45 ). Plaster med henholdsvis 25 µg og 50 µg 17µ-østradiol gir for lav østradiolkonsentrasjon (46 – 48 ). 100 µg-plaster (Estradot, Evorel) påsatt to til tre dager før forventet menstruasjon og frem til fjerde eller femte blødningsdag kan være effektivt (48 ).
I en dobbelblindet placebokontrollert crossoverstudie fik 18 kvinner enten 1,5 mg østradiolgel daglig eller placebo i sju dager. Behandlingen startet to dager før forventet menstruasjon og ble gitt i tre menstruasjonssykluser. Menstruell migrene oppstod i 31 % av østradiolsyklusene og i 96 % av placebosyklusene. En kvinne fikk migrene tre dager etter seponering av østradiolgel (49 ). En liknende studie ble gjennomført med 27 kvinner som fikk 1,5 mg østradiolgel daglig gjennom seks sykluser (50 ). Behandlingen ble startet seks dager før første menstruasjonsdag og varte i åtte dager. Antall dager med menstruell migrene ble redusert med 22 %, og anfallene var i tillegg kortere og mildere i østradiolgruppen enn i placebogruppen. Imidlertid fikk 15 av de 22 kvinnene som hadde effekt av østradiolbehandling migreneanfall i løpet av de første fem dagene etter seponering. Tilsvarende effekt er sett ved behandling med langtidsvirkende østrogen intramuskulært (15 ). Dette skyldes trolig for kort behandlingstid, da den endogene østrogenproduksjonen er lav to dager etter første menstruasjonsdag.
Noen kvinner som bruker p-piller får migreneanfall i den pillefrie perioden. Anfallene kan hos enkelte forebygges ved å sette på et østrogenplaster på 50 µg eller 100 µg i den pillefrie uken (plasteret byttes to ganger per uke) (51 ). Alternativt kan man forlenge syklusen ved å ta aktive p-piller gjennom 3 – 6 menstruasjonssykluser og dermed oppnå færre blødningsperioder. Særlig kvinner med uregelmessig menstruasjon og menstruell migrene som ikke kan behandles effektivt på andre måter, kan ha nytte av denne behandlingen. Forlenget syklus kan også være aktuelt ved komorbiditet som premenstruelt syndrom, dysmenoré, polycystisk ovarie-syndrom, endometriose, menoragi og anemi. Langtidseffektene av forlenget p-pillesyklus er ennå ikke fullstendig klarlagt (52 ).
Konklusjon
Ekte menstruell migrene er sannsynligvis en egen type migrene uten aura, som kan behandles tilsvarende ikke-menstruell migrene. Profylaktisk behandling i den perimenstruelle perioden kan være et gunstig supplement hos dem som har regelmessig menstruasjon. Det er ikke dokumentert forskjell i effekt av ikke-hormonell og hormonell behandling. Hormonbehandling bør på grunn av økt risiko for tromboembolisk sykdom forbeholdes kvinner som ikke har effekt av ikke-hormonell behandling eller dem som trenger slik behandling pga. komorbiditet.
