De fleste tilfeller av tuberkulose forårsakes av Mycobacterium tuberculosis, men i sjeldne tilfeller kan andre bakterier som tilhører M tuberculosis-komplekset være årsak til sykdom. Det skilles ofte mellom lungetuberkulose og tuberkulose utenfor lungene. Behandling av personer med tuberkulose i lungene er epidemiologisk viktigst, ettersom det er disse som kan smitte andre. Behandlingstiden for tuberkulose er lang, minst seks måneder, og behandlingssvikt er en alvorlig utfordring både for den enkelte pasient og for samfunnet. Forekomsten av sykdommen har økt i mange land de siste tiårene og på verdensbasis er flere mennesker rammet i dag enn noen gang før (1 ). Hovedutfordringer i bekjempelse av tuberkulose globalt er å sikre at alle syke har tilgang til tidlig diagnostikk og behandling, hivepidemien og fremveksten av resistent tuberkulose.
Materiale og metode
Denne oversiktsartikkelen bygger på relevant litteratur funnet ved ikke-systematisk søk i medisinske databaser, data fra overvåkingen av sykdommen i Norge og gjeldende anbefalinger for bekjempelse og kontroll av tuberkulose internasjonalt og i Norge.
Årsaker til resistent tuberkulose
Resistent tuberkulose er menneskeskapt. Populasjoner av M tuberculosis som ikke tidligere har vært eksponert for tuberkulostatika, inneholder enkelte resistente mutanter. Ved ukorrekt behandling av tuberkulose, for eksempel ved bruk av kun ett medikament som bakterien er følsom for, vil de følsomme bakteriene drepes, mens de ikke-følsomme overlever. Resultatet kan bli at det vokser frem en bakteriepopulasjon som er resistent mot det anvendte medikamentet. Virkningsmekanismene og involverte gener er forskjellig for de ulike medikamentene (tab 1). Verdens helseorganisasjon benytter nå begrepene resistens hos nye versus tidligere behandlede pasienter istedenfor primær og ervervet resistens (ramme 1). Resistent tuberkulose smitter på samme måte som vanlig tuberkulose.
Tabell 1 Mutasjoner som forårsaker resistens mot førstelinjemedikamenter
Medikament
Viktige involverte gener
Virkningsmekanisme
Rifampicin
rpoB
Hemmer nukleinsyresyntese
Isoniazid
katG, inhA, kasA
Hemmer nukleinsyresyntese og andre metabolske prosesser
Etambutol
embB
Hemmer celleveggsyntese
Pyrazinamid
pncA
Påvirker cellemembran
Ramme 1
Former for resistens
Resistens påvist i prøve hos ikke tidligere behandlede pasienter kalles primær resistens.
Resistens hos tidligere behandlede pasienter kan skyldes enten at bakteriestammen utvikler resistens under behandlingen (ervervet resistens) eller ny smitte med en allerede resistent bakterie. Genetisk karakterisering med DNA-fingeravtrykk er nødvendig for å kunne skille mellom disse årsakene ved å bestemme om en bakteriestamme er identisk med tidligere isolat fra samme pasient
Normalt kan tuberkulose behandles effektivt og rimelig med en standardisert kombinasjon av fire medikamenter omtalt som førstelinjepreparater: rifampicin, isoniazid, etambutol og pyrazinamid. Disse medikamentene har vært tilgjengelig siden 1950- (isoniazid og pyrazinamid) eller 60-årene (rifampicin og etambutol). Årsakene til utvikling av resistens er sammensatte: Legen kan ha foreskrevet inadekvat kombinasjon av medisiner eller pasienten har ikke tatt medisinene slik legen har foreskrevet. Forebyggende behandling vil ikke føre til utvikling av resistens forutsatt at aktiv sykdom er utelukket. Årsaken er at bakteriemengden ved tuberkuløs smitte uten sykdom er svært lav. I sjeldne tilfeller er årsaken til resistensutvikling malabsorpsjon eller at pasienter må avbryte behandling på grunn av bivirkninger. I samfunn som av ulike årsaker har erfart sammenbrudd av helsetjenester har mulighetene for oppfølging av pasienter under behandling blitt redusert. Det har ført til ujevn tilgang på medisiner, dårlig kvalitet på medisinene og svake diagnostiserings- og rapporteringssystemer (ramme 2). Disse forholdene har vært avgjørende for den alvorlige tuberkulosesituasjonen som mange land i dag strever med.
Ramme 2
Viktigste årsaker til utvikling av resistent tuberkulose og aktuelle mottiltak:
Foreskrevet medikamentregime var inadekvat
Tiltak: Opplæring av helsepersonell
Pasienten har ikke tatt medikamenter som foreskrevet
Tiltak: Organisering av behandling
Dårlig tilgang og/eller kvalitet på medisiner
Tiltak: Sikre ressurser og kvalitetskrav til legemiddelforsyning
Ikke-kontrollert tilgang til medikamenter utenom tuberkuloseprogrammer
Tiltak: Streng kontroll med legemiddelomsetning
Klassifisering
Resistens forekommer mot mange ulike medikamenter, enkeltvis eller i kombinasjoner (ramme 3) (1 ). Monoresistens mot streptomycin eller isoniazid eller kombinasjonsresistens mot disse to medikamentene er vanligst (tab 2). Dette gjelder også globalt (2 ). Størst klinisk betydning har resistens mot både rifampicin og isoniazid, såkalt multiresistent tuberkulose (multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB). Resistens mot rifampicin er svært ofte kombinert med resistens mot isoniazid og brukes som en markør for multiresistent tuberkulose. Hurtigtest for påvisning av resistens mot rifampicin er derfor nyttig før oppstart av behandling.
Tabell 2 Resultat av resistenstesting av M tuberculosis-isolater i Norge 2002 – 06
Meldeår
Resistens
Medikament
2002
2003
2004
2005
2006
Monoresistens
Isoniazid (H)
3
8
10
9
7
Rifampicin (R)
2
1
Etambutol (E)
2
2
1
Streptomycin (S)
8
21
19
20
14
Totalt antall med monoresistens
13
31
30
31
22
Multiresistens
H+R
3
1
2
H+R+E
1
2
H+R+S
2
3
1
H+R+E+S
1
2
2
Totalt antall med multiresistens
7
3
4
3 ¹
3
Polyresistens
H+S
8
10
4
7
15
H+E
1
1
H+E+S
4
2
1
1
Totalt antall med annen kombinasjonsresistens
12
12
5
8
17
Antall pasienter med resultat av resistenstesting
192
273
246
214
225
Antall (%) pasienter meldt med resistens
32 (17)
46 (17)
39 (16)
42 (20)
42 (19)
[i]
Ramme 3
Klassifisering av resistens ved tuberkulose
Monoresistens : Resistens mot kun ett medikament som benyttes i behandling av tuberkulose
Multiresistens (MDR-TB): Resistens mot rifampicin og isoniazid, de to viktigste medikamentene i behandling av tuberkulose, eventuelt også mot flere medikamenter
Polyresistens : Resistens mot mer enn ett medikament, men uten at det foreligger multiresistens
Utvidet multiresistens (XDR-TB): Multiresistens og i tillegg påvist resistens mot ett kinolon og minst ett av de tre injeksjonspreparatene amikacin, capreomycin eller kanamycin (1 )
Behandling av resistent og multiresistent tuberkulose krever tillegg av såkalte annenlinjemedikamenter. Slik behandling er svært dyr, krever lengre behandlingstid (to år ved multiresistent tuberkulose) og har oftere bivirkninger. Ukorrekt bruk av også disse medisinene har ført til at pasienter under behandling for resistent tuberkulose har utviklet resistens mot enda flere medikamenter. Dette er årsaken til fremveksten av såkalt utvidet multiresistent tuberkulose (extensively drug resistant tuberculosis, XDR-TB) (3 , 4 ). Behandlingsmulighetene med medisiner er da begrensede. Kirurgi kan være aktuelt dersom sykdommen er begrenset til enkelte lungepartier.
Epidemiologi
Resistent tuberkulose er et økende globalt problem. Kunnskap om reell forekomst på verdensbasis er fortsatt ufullstendig, siden kvaliteten på både laboratoriene som utfører resistenstesting og kvaliteten på meldesystemer varierer. Ifølge rapporter fra Verdens helseorganisasjon og Den internasjonale tuberkulose- og lungesykdomsunionen er resistent tuberkulose, inkludert multiresistent tuberkulose, påvist i alle regioner i verden (2 ). Verdens helseorganisasjon har estimert at 424 000 pasienter årlig vil få påvist multiresistent tuberkulose, og av disse vil 70 000 være i Europa-regionen (5 ). Forekomsten er særlig høy i land i tidligere Sovjetunionen, inkludert de baltiske landene, Kasakhstan, Usbekistan og Russland, der resistent tuberkulose utgjør 10 – 26 % av tilfellene (2 , 3 , 6 , 7 ). Verdens helseorganisasjon anslår imidlertid at antallet pasienter med multiresistent tuberkulose er høyest i Kina og India (3 , 4 ). Vest- og Sentral-Europa og Afrika rapporterte lavest nivå av resistent tuberkulose. Unntaket er Sør-Afrika, der forekomsten av resistent tuberkulose er høy og utbrudd av utvidet multiresistent tuberkulose blant hivsmittede har vist svært høy dødelighet (3 , 4 ).
Registrering av resistent tuberkulose startet i Norge i 1978, og siden den gang er det blitt diagnostisert 57 pasienter med multiresistent tuberkulose, hvorav 7 (12 %) var norskfødte personer (fig 1). De første 20 årene ble det meldt i gjennomsnitt én pasient med multiresistent tuberkulose per år, mens det har økt til tre per år de siste ti årene. I perioden 1996 – 2006 ble det meldt 2 955 tilfeller av tuberkulose til Tuberkuloseregisteret, og av disse var 2 191 (74 %) bekreftet ved dyrking. Blant pasienter med dyrkingsbekreftet tuberkulose ble det påvist multiresistent tuberkulose hos 39, i underkant av 2 % per år. Av disse hadde 32 (78 %) tuberkulose i lungene, og 11 (28 %) oppga at de var tidligere medikamentelt behandlet for tuberkulose. I tillegg ble to pasienter meldt med multiresistent tuberkulose frem til oktober 2007. Resistent tuberkulose i Norge påvises i all hovedsak blant utenlandskfødte pasienter som er smittet med eller har utviklet resistent tuberkulose før de kom til Norge, og det foreligger ofte mangelfull informasjon om tidligere diagnose og behandlingsregime. I de senere årene har multiresistent tuberkulose i Norge i økende grad blitt påvist hos personer med opprinnelse i tidligere Sovjetunionen, men ingen er fra våre nærområder i Nordvest-Russland (fig 2).
Figur 1 Antall meldte tilfeller av multiresistent tuberkulose i Norge 1978 – oktober 2007 fordelt etter opprinnelse (n = 57)
Figur 2 Antall meldte tilfeller med multiresistent tuberkulose i Norge 1996 – 2006 fordelt etter opprinnelse i Somalia, tidligere Sovjetunionen eller annen opprinnelse (n = 39)
Til tross for det lave antallet har Norge hatt et av de største dokumenterte utbruddene av multiresistent tuberkulose i Europa. Historien begynte i 1994 da en pasient startet behandling med tre medikamenter på en M tuberculosis-stamme som i ettertid viste seg å være resistent mot isoniazid. Pasienten hadde en komplisert livssituasjon. Han fikk ikke behandling under direkte observasjon og han møtte heller ikke til kontroller (8 ). Etter ett år ble pasienten reinnlagt med smittsom lungetuberkulose, og det ble nå påvist at samme bakteriestamme var blitt resistent også mot rifampicin. I løpet av de neste seks årene ble identisk bakteriestamme påvist hos 24 pasienter. Avanserte laboratoriebaserte og epidemiologiske sammenstillinger sannsynliggjør at det var denne ene pasienten som var årsaken til dette utbruddet, og historien illustrerer hvor alvorlige konsekvenser det kan få hvis én enkelt pasient følges dårlig opp i behandlingsperioden (9 , 10 ).
Diagnostikk
Tuberkulosediagnosen bekreftes ved påvisning av M tuberculosis i dyrkingsprøver. Det er svært viktig at representativt prøvemateriale er tatt og sendt til dyrking før behandling med foreløpig behandlingsregime iverksettes. Direkte mikroskopi av luftveismateriale er nødvendig for å kunne vurdere smittsomhet. Analyse av polymerasekjedereaksjon (PCR) direkte på klinisk prøvemateriale fra luftveiene kan gi rask tentativ diagnose ved at den kan påvise M tuberculosis-komplekset og derved utelukke andre mykobakteriearter.
Alle laboratorier i Norge som utfører mykobakteriedyrking benytter i dag flytende medier (MGIT-rør eller Bact/Alert-flasker), mens enkelte i tillegg bruker faste medier (Löwenstein-Jensen). I flytende medium kan vekst påvises allerede etter 1 – 2 uker, mens dyrking på faste medier tar noe lenger tid. Ved lavt bakterietall kan dyrking ta 4 – 6 uker, hvilket forklarer hvorfor det kan ta tid å få endelig resistensbestemmelse.
Noen få laboratorier utfører selv identifikasjon og eventuelt resistensundersøkelse med førstelinjemedikamenter. Alle M tuberculosis-isolater i Norge blir sendt til referanselaboratoriet for mykobakterier ved Folkehelseinstituttet, som utfører eller bekrefter typebestemmelse, resistensundersøkelse og molekylærepidemiologiske analyser (ramme 4). Ved påvist resistens mot førstelinjemedikament(er) utføres her all videre testing mot annenlinje- og eventuelt tredjelinjemedikamenter (ramme 5). Testing av annenlinje- og tredjelinjemedikamenter er en særlig stor utfordring, fordi testen for noen av medikamentene er lite standardisert og det foreligger lite dokumentasjon på sammenheng mellom laboratorieresultatene og klinisk behandlingseffekt (3 , 11 ). Folkehelseinstituttet er også en del av et internasjonalt system for kvalitetskontroll av resistenstesting.
Ramme 4
Bakteriologisk laboratoriediagnostikk av tuberkulose i Norge
Påvisning av M tuberculosis:
Direkte mikroskopi: Påvisning av syrefaste staver
PCR: Påvisning av M tuberculosis-komplekset
Dyrking: Fast medium; Löwenstein-Jensen (oftest)
Flytende medium; MGIT 960, Bact/Alert (=MB//Bact)
Identifikasjon av mykobakterier
PCR på prøvematerialet: M. tuberculosis-komplekset
Morfologi, makro- og mikroskopisk
DNA-hybridisering
Biokjemiske tester
Genotyping
16S rRNA-sekvensering
Resistenstesting av M tuberculosis
Fenotypisk resistens i flytende medium (MGIT 960, Bactec 460)
Genotypisk resistens, hurtigpåvisning av mutasjoner i rpoB- genet (rifampicin) og ev. katG- genet (isoniazid)
Molekylærepidemiologiske metoder
DNA-fingeravtrykk
Restriksjon-fragmentlengde-polymorfisme (RFLP)
Spoligotyping
Ramme 5
Resistenstesting, rutiner ved diagnostikk i Norge
Hvis det påvises resistens mot ett eller flere av førstelinjemedikamentene (unntatt ved monoresistens mot streptomycin) gjøres rutinemessig utvidet testing, sentralisert ved Folkehelseinstituttet.
Ved påvist resistens som ikke omfatter rifampicin, utføres testing mot følgende medikamenter: amikacin, ofloksacin, klaritromycin, clofazimin, rifabutin, paraaminosalicyl (PAS)
Ved påvist resistens mot rifampicin (oftest multiresistens) testes det i tillegg for følgende medikamenter: ethionamid, capreomycin , thiacetazon, kanamycin, linezolid, amoksicillin/clavulanat
Behandling
Allerede i 1950-årene påviste man de første resistente tuberkulosetilfellene etter innføringen av streptomycin som monoterapi. Tuberkulose skal derfor alltid behandles med standardiserte kombinasjoner av ulike medikamenter. På grunn av bakteriens langsomme vekst og lave potensial for mutasjoner vil sannsynligheten for utvikling av resistens ved kombinasjonsbehandling være begrenset. Tuberkulose som er følsom for alle førstelinjepreparater behandles med standardisert behandlingsregime i seks måneder. Valg av behandlingsregime ved resistent tuberkulose er avhengig av hvilke medikamenter det er påvist resistens mot. Generelt vil behandlingsregimet inneholde så mange som mulig av førstelinjepreparatene, deretter velges annenlinje- og eventuelt tredjelinjemedikamenter som det er vist følsomhet for.
Siden det kan ta flere uker fra dyrkingsprøven blir tatt til resultat av resistensundersøkelse foreligger, vil mange pasienter ha startet behandling med fire medikamenters standardregime før resistensresultatene foreligger. Viser det seg at pasienten har tuberkulose som er følsom for alle førstelinjemedikamenter, kan etambutol eventuelt seponeres når resultatet foreligger. Dersom det påvises resistens, vil man, avhengig av hvilke medikamenter det påvises resistens mot og pasientens kliniske bilde, vurdere å avbryte hele behandlingen inntil resultat av utvidet resistensundersøkelse foreligger og man kan igangsette et tilpasset behandlingsregime. Alternativt kan et foreløpig empirisk basert behandlingsregime settes sammen inntil fullstendig resultat av resistensundersøkelsen foreligger.
Hvis man derimot allerede ved diagnosetidspunktet mistenker at pasienten kan ha resistent tuberkulose, enten på grunn av tidligere sykehistorie, kjent smittekontakt eller opprinnelse i land med høy forekomst av resistent tuberkulose, kan man av bekymring for å utvikle ytterligere resistens, vurdere å utsette oppstart av behandling inntil resultatene av resistensundersøkelsen foreligger, spesielt hvis hurtigtest for rifampicin og isoniazid er tilgjengelig.
På verdensbasis er helbredelsesraten for pasienter med multiresistent tuberkulose lavere enn ved vanlig tuberkulose (1 ). De aller fleste pasienter med multiresistent tuberkulose i Norge får effektiv behandling, fordi vi har gode rutiner for resistenstesting, høy kvalitet på laboratorier og tilgang på alle typer medikamenter. Overvåking av resultater av tuberkulosebehandling for pasienter meldt med multiresistent tuberkulose i Norge 1996 – 2006 viser at 67 % av pasientene er under korrekt pågående behandling eller har fullført slik behandling. Den viktigste årsaken til at pasienter ikke fullfører behandlingen, er at de forsvinner. Dette er svært uheldig og kan utgjøre en alvorlig trussel mot folkehelsen. Behandlingsalternativene er allerede sterkt begrenset og utvikling av resistens mot flere medikamenter vil begrense behandlingsmulighetene ytterligere. Det er helt avgjørende at man klarer å etablere et godt samarbeid med pasienten så tidlig som mulig. At behandlingen er så langvarig og med til dels alvorlige bivirkninger av medisinene (3 , 12 ), stiller pasienten overfor mange ulike utfordringer både praktisk, medisinsk og følelsesmessig. Årsakene til at tuberkulosepasienter forsvinner fra behandlingen kan inkludere språkproblemer, kulturelle forskjeller, manglende kommunikasjon mellom ulike aktører i helsetjenesten, rusproblemer eller mangel på oppholdstillatelse, bolig eller arbeid (13 ). Et samarbeid med Utlendingsdirektoratet og Utlendingsnemnda sikrer at asylsøkere under pågående tuberkulosebehandling får midlertidig opphold i Norge inntil behandlingen er gjennomført.
Forebygging og kontroll
Det er generell enighet internasjonalt om hvordan tuberkulose, inkludert multiresistent tuberkulose, skal forebygges, diagnostiseres og behandles (1 , 14 – 16 ). Det viktigste forebyggende tiltaket i tuberkulosekontroll er tidlig diagnostikk og korrekt behandling av de syke, enten pasienten er syk med resistent eller med følsom bakteriestamme. Det vil sikre helbredelse av den enkelte pasient, hindre videre smitte i samfunnet og forebygge utvikling av resistente eller ytterligere resistente bakterier. Basert på erfaring i andre land bør vi være spesielt årvåkne for utbrudd i misbruksmiljøer. Smitteoppsporing i forbindelse med multiresistent tuberkulose følger vanlige anbefalinger. Det finnes imidlertid i dag ingen internasjonale anbefalinger om hvilke medikamenter som skal brukes som forebyggende behandling. Tidlig diagnostikk må være et mål ved oppfølging av smittede kontakter. Særlige tiltak for å forebygge utvikling av resistens er nært knyttet opp mot organisering av behandlingen.
Organisering av behandling
I Norge er det lagt strenge føringer for behandling av tuberkulose. Spesialist i infeksjonsmedisin, lungemedisin eller pediatri har ansvar for oppstart av og valg av regime for all tuberkulosebehandling. Behandling av multiresistent tuberkulose er i tillegg sentralisert til sykehus utpekt av de regionale helseforetak, jf. forskrift om tuberkulosekontroll § 3-3 (17 ). Begrunnelsen for en slik sentralisering er at det er få pasienter i Norge, behandlingen er komplisert og kompetanse kan bare bygges og opprettholdes på få steder. Folkehelseinstituttet har opprettet en faggruppe for multiresistent tuberkulose for å sikre kompetansebygging og erfaringsutveksling mellom spesialister som har ansvaret for slik behandling (18 ). Ifølge forskrift om tuberkulosekontroll § 3-3 skal all behandling av tuberkulose i Norge skje under direkte observasjon (17 ). Det innebærer at helsepersonell eller annet veiledet personell skal observere at pasienten tar alle dosene med medikamenter. Det gjelder for alle pasienter i hele behandlingsperioden. Dette ble vedtatt for at det i praksis skal være så godt som umulig å utvikle resistens under behandling i Norge. For å sikre at direkte observert behandling blir gjennomført i en pasientvennlig form, er tuberkulosekoordinatoren ansvarlig for at det utarbeides en individuell behandlingsplan for alle pasienter. Direkte observert behandling er spesielt viktig ved multiresistent tuberkulose, fordi mindre avvik i medikamentinntaket kan føre til resistens mot enda flere medikamenter.
Fremtiden i Norge og globalt
Den fremtidige tuberkulosesituasjonen i Norge vil påvirkes av håndteringen av tuberkulose både i og utenfor Norges grenser. Spesielt bekymringsfull er situasjonen i tidligere Sovjetunionen og i Afrika sør for Sahara. Områder med høy hivforekomst vil i større grad enn i dag overlappe områder med høy forekomst av resistent tuberkulose. I enkelte land er 80 % av tuberkulosepasientene hivpositive og en økende andel av dem vil få tilgang til hivbehandling. En koordinert innsats mot disse to sykdommene er nødvendig (19 ). Ved tidlig diagnostikk og korrekt behandling er det ikke økt risiko for å utvikle resistent tuberkulose blant pasienter som også er hivpositive, men interaksjoner ved samtidig antiretroviral behandling er en utfordring. Stadig flere land får nå tilgang til medikamenter til behandling av resistent tuberkulose gjennom internasjonale aktører som Verdens helseorganisasjons The Green Light Committee (GLC), som gir tilgang til annenlinjemedikamenter til sterkt subsidierte priser, gjennom Global Drug Facility (GDF), som finansierer legemidler, og gjennom Det globale fondet for aids, malaria og tuberkulose (GFATM). Forutsetningen for å motta hjelp er at oppfølging av pasienter under behandling er i samsvar med internasjonale anbefalinger, slik at man forebygger utvikling av ytterligere resistens.
