Akutte brystsmerter er en av de vanligste årsaker til akuttinnleggelse i indremedisinsk avdeling. Ofte mistenkes akutt koronarsyndrom, men differensialdiagnosene kan være mange. Brystsmerter var debutsymptomet også hos vår pasient, som endte opp med en helt annen diagnose enn den første tentative.
En 51 år gammel kvinne ble innlagt i sitt lokalsykehus knappe to timer etter akutt debut av sentrale brystsmerter. Hun var slank og hadde ingen kjent familiehistorie med prematur kardiovaskulær sykdom, men var dagligrøyker og hadde et totalkolesterolnivå på over 8 mmol/l før innsatt statin. Tre år tidligere hadde hun fått diagnosen diabetes mellitus type 2 og hypertensjon. Hun hadde ikke tidligere hatt brystsmerter. Hennes faste medikasjon besto av metformin, kandesartan og simvastatin.
Ved ankomst sykehuset kl 20 var hun preget av retrosternale smerter som strålte ut i venstre arm uten relasjon til bevegelse eller respirasjon. Hun var tørr i huden og godt perifert sirkulert, med symmetriske pulser. Blodtrykket var 170/100 mm Hg. Det var normale auskultasjonsfunn over hjerte og lunger. EKG viste en sinusrytmefrekvens på 110 slag/min, litt høye P-bølger, grensesignifikant ST-elevasjon i V₂ – V6 på inntil 1 mm og generelt høye, spisse T-bølger. Korrigert QT-tid var lett forlenget til 0,46 sek (fig 1). Det forelå ikke tidligere EKG til sammenlikning. Innkomstblodprøver viste troponin T 0,06 µg/l (referanse < 0,01 µg/l), leukocytter 13 · 10⁹/l, Hb 15,3 g/100 ml, D-dimer 1,0 mg/l, glukose 12,3 mmol/l, kreatinin 48 µmol/l og ALAT 25 U/l. Perifer oksygenmetning var 99 % på romluft.
Figur 1 12-kanalers-EKG ved akuttinnleggelsen, etter én måned og etter seks måneder (tre måneder postoperativt)
Tilstanden ble initialt oppfattet som et akutt koronarsyndrom. Hun ble behandlet med acetylsalisylsyre, klopidogrel og lavmolekylært heparin i tillegg til morfin. Trombolytisk behandling ble ikke gitt, da det ikke forelå signifikant ST-elevasjon. På grunn av vedvarende sinustakykardi ble metoprolol etter hvert tilført via kontinuerlig infusjon.
Pasienten fikk tilbakevendende smerteepisoder utover natten, ledsaget av kvalme, brekninger og dyspné. Man startet glyseroltrinitratinfusjon. Det systoliske blodtrykket holdt seg omkring 130 mm Hg, hjertefrekvensen på rundt 100 slag/min. ST-monitorering viste ingen vesentlig fluktuasjon av ST-segmentet. Arteriell blodprøve viste nå pO₂(a) 7,5 kPa og pCO₂(a)5,9 kPa uten oksygentilførsel. Spiral-CT utelukket lungeemboli. Klinisk tilkom lett sviktutvikling på morgensiden, med god effekt av furosemid intravenøst. Røntgen thorax viste noe markerte sentrale lungekar.
Morgenen etter ble det gjort transtorakal ekkokardiografi, som viste utbredt akinesi i apeks og midtre deler av venstre ventrikkel, med betydelig redusert ejeksjonsfraksjon. Hun ble da straks overflyttet Ullevål universitetssykehus for invasiv koronarutredning.
Ekkokardiografisk kunne man ved første øyekast mistenke akutt okklusjon av fremre nedadstigende gren av venstre koronararterie (left anterior descending artery, LAD). Akinesien var imidlertid utbredt og kunne vanskelig relateres til én enkelt koronararteries forsyningsområde. ST-elevasjonen i EKG var beskjeden. Troponin T var fallende allerede i tredje prøve tatt 14 timer etter symptomdebut, og kun lett forhøyet i tidligere prøver (0,06 µg/l – 0,91 µg/l – 0,80 µg/l). Dette passet heller ikke helt med et antatt stort fremreveggsinfarkt. Påfallende var også smertens refraktæritet.
Koronar angiografi 16 timer etter symptomdebut viste helt normale koronararterier, mens man ved ventrikulografi av venstre ventrikkel så apikal akinesi kombinert med basal hyperkontraktilitet med fremstilling av såkalt apikal ballonering. Ejeksjonsfraksjonen var 20 – 25 %.
Man konkluderte etter angiografien med sannsynlig takotsubokardiomyopati.
Takotsubokardiomyopati er et syndrom som vanligvis debuterer med akutte koronarsuspekte brystsmerter eller dyspné. Elektrokardiografisk foreligger det som oftest en viss ST-elevasjon initialt, senere T-inversjoner og ofte forlenget QT-tid. Myokardskademarkørene er oftest lett forhøyede. Obligat er påvisning av utbredt regional akinesi eller hypokinesi i venstre ventrikkel, vanligvis apikalt og i midtre deler av ventrikkelen, uten korresponderende koronar patologi. I akuttfasen kan det utvikle seg betydelig hjertesvikt, av og til kardiogent sjokk, men prognosen er vanligvis god. Maligne arytmier er sjeldne. Tilstanden er spontant reversibel, og hjertefunksjonen normaliserer seg vanligvis i løpet av dager eller uker. Syndromet utløses typisk av akutt emosjonelt eller fysisk stress (1).
Pasienten ble observert i hjerteovervåkingen ved Ullevål universitetssykehus døgnet etter angiografien og behandlet for ytterligere forverring av hjertesvikten med bl.a. kontinuerlig overtrykk (continuous positive airway pressure, CPAP). NT-proBNP var forhøyet til 1 283 pmol/l. Dag 3 bedret tilstanden seg betydelig. MR-undersøkelse av hjertet viste fortsatt en viss apikal ballonering, men ejeksjonsfraksjonen hadde steget til 43 % (fig 2). Ny transtorakal ekkokardiografi senere samme dag viste kun lett hypokinesi apikoseptalt, og ejeksjonsfraksjonen ble estimert til 47 %.
Ved tilbakeflytting til lokalsykehuset dag 4 var hun mobilisert og i relativt god allmenntilstand. Ekkokontroll dag 7 viste normal systolisk hjertefunksjon, med ejeksjonsfraksjon på over 60 %, og det var ingen tegn til regional kontraktilitetsforstyrrelse. I EKG var det nå dype symmetriske T-inversjoner i de fleste avledninger.
Figur 2 MR-undersøkelse av hjertet (tokammersekvens) i a) diastole og b) systole er tatt dag 3, og viser fortsatt apikal ballonering av venstre ventrikkel. Kontrollbilder fem måneder senere i samme projeksjon i henholdsvis c) diastole og d) systole viser fullstendig normalisering av venstre ventrikkels funksjon
Vi fant ingen åpenbar utløsende psykisk eller fysisk påkjenning hos vår pasient. Ved nærmere utspørring fortalte hun imidlertid om palpitasjonsplager de siste ti årene. Hun beskrev hyppige anfall med hjertebank av 5 – 15 minutters varighet, ofte ledsaget av hodepine og av og til svette. Disse symptomene var ikke tidligere utredet.
Observasjonstiden i lokalt sykehus ble forlenget pga. vedvarende tung pust og palpitasjoner ved lett aktivitet, uten kliniske tegn på hjertesvikt. Telemetriovervåking viste hjertefrekvens i hvile på omkring 80 slag/min, med rask stigning til 130 slag/min ved lett trappegang, på tross av betablokkerbehandling. Prøve til bestemmelse av plasma-metanefriner ble tatt dag 9. Hun ble utskrevet til hjemmet ti dager etter den akutte episoden, med betablokker og ACE-hemmer i tillegg til metformin og simvastatin (som tidligere).
Etter utskrivning mottok vi prøvesvarene – p-metanefrin 7,01 nmol/l (referanse < 0,71 nmol/l) og p-normetanefrin 4,69 nmol/l (referanse < 1,09 nmol/l) – altså klart forhøyede verdier. CT abdomen avdekket en stor tumor i venstre binyre på 7 x 6 cm (fig 3).
Figur 3 Abdominal CT rekonstruert i koronalplan viser en stor kontrastoppladende tumor med sentral nekrose utgående fra venstre binyre (pil)
Det kliniske bildet, metanefrinverdiene og bildediagnostikken passet med feokromocytom i venstre binyre, med overproduksjon av adrenalin og noradrenalin. Katekolaminer stimulerer både adrenerge alfa- og betareseptorer. Betablokker gitt alene til en pasient med feokromocytom kan gi kraftig blodtrykksstigning pga. alfaeffekten. Vår pasient følte seg ikke bra da hun kun sto på betablokker, men hun utviklet ikke hypertensiv krise. Alfablokker skal gis før betablokker ved preoperativ behandling av feokromocytom (2).
Alfablokkerbehandling med doxazosin medførte betydelig mindre palpitasjonsplager og ga økt belastningstoleranse.
To måneder etter den akutte episoden ble pasienten innlagt ved Endokrinologisk seksjon ved Rikshospitalet for ytterligere kartlegging. Dosene av doxazosin og metoprolol ble justert på bakgrunn av blodtrykk og puls. Binyremargscintigrafi med MIBG (131I-metajodbenzylguanidin) viste patologisk økt opptak tilsvarende venstre binyre, men det var ingen tegn til metastaser.
Ingen i pasientens familie hadde hatt feokromocytom. Hun hadde heller ingen symptomer eller funn som ga mistanke om at feokromocytomet var del av et arvelig syndrom. På grunn av hennes relativt unge alder valgte man likevel å gjøre en gentest. Det ble ikke påvist mutasjoner forenlig med arvelig årsak i noen av de aktuelle genene.
Det ble utført laparoskopisk venstresidig adrenalektomi ved Gastrokirurgisk seksjon ved Rikshospitalet. Hypotensjon postoperativt ble vellykket behandlet med intravenøs væske og seponering av antihypertensiv medikasjon. På grunn av lavt blodsukker ble også metformin seponert. For øvrig var det postoperative forløpet ukomplisert. Histologisk undersøkelse av resektatet bekreftet feokromocytom.
Det finnes ingen gode histopatologiske tegn som kan skille benigne fra maligne feokromocytomer. Pasientene må derfor følges med kontroll av metanefriner og med klinisk undersøkelse i lang tid etter operasjonen. I binyrebarken produseres bl.a. aldosteron og kortisol. Fordi reservekapasiteten er stor, er mangel på disse hormonene sjelden noe problem ved fjerning av kun én binyre. Ved bilaterale feokromocytomer bør binyrebarksparende kirurgi vurderes.
Ved kontroll ved lokalsykehuset tre måneder etter operasjonen hadde kvinnen uten medikamenter fortsatt normalt blodtrykk på 113/72 mm Hg. Hun hadde normalt HbA1c-nivå på 5,5 %, fastende insulin var 22 pmol/l (referanse < 120 pmol/l) og C-peptid 445 pmol/l (referanse 220 – 1 400 pmol/l). Plasma-metanefriner var normalisert. EKG var også normalisert, hun hadde en hjertefrekvens i hvile på 63 slag/min (fig 1). Palpitasjonsplagene var forsvunnet – hun følte seg frisk.
Det er sannsynlig at pasientens hypertensjon skyldtes de høye katekolaminnivåene og at hun nå vil forbli normotensiv. Feokromocytom gir redusert insulinsekresjon. Den normaliseres ofte etter fjerning av tumor (3). Hennes diabetes hadde vært oppfattet som diabetes mellitus type 2, men har trolig vært en katekolaminutløst sekundær diabetes mellitus.
Diskusjon
Takotsubokardiomyopati ble første gang beskrevet i Japan (4). Først de siste årene er man blitt oppmerksom på tilstanden også i vestlige land (5). Syndromet er tidligere omtalt i Tidsskriftet (6). Takotsubo er den japanske betegnelsen på en krukke som benyttes til blekksprutfangst, og krukkens form illustrerer venstre ventrikkels kontraktilitetsmønster i akuttfasen (fig 4). I engelskspråklig litteratur er betegnelser som «left ventricular apical ballooning syndrome», «stress-induced cardiomyopathy» og «broken heart syndrome» også blitt brukt.
Figur 4 En takotsubo
Tilstanden ble tidligere regnet som svært sjelden, men større oppmerksomhet har medført økt rapportering. Insidensen ble i et materiale fra USA estimert til 2,2 % av alle som ble innlagt med ST-elevasjon og mistenkt akutt koronarsyndrom (7). Av uklar årsak er de fleste som rammes postmenopausale kvinner, og spesielt er kvinner med liten kroppsoverflate overrepresentert. Den eksakte patofysiologiske mekanismen er fortsatt ukjent.
Universelle diagnostiske kriterier er ikke tilgjengelige, men en japansk gruppe har nylig laget et konsensusdokument (8), og en gruppe ved Mayo-klinikken i USA har foreslått kriterier for diagnosen (9). Begge inkluderer transitorisk apikal ballonering uten samtidig koronar patologi i definisjonen, i tillegg til nye EKG-forandringer. Eksklusjonskriterier er andre sykdommer eller tilstander som kan gi et liknende bilde, f.eks. feokromocytom, intrakranial blødning, myokarditt og alvorlige hodeskader.
Vår pasient oppfyller ifølge disse retningslinjene dermed ikke kriteriene for takotsubokardiomyopati, selv om det kliniske bildet er identisk. Imidlertid har rapporter om pasienter med feokromocytom og takotsuboliknende venstre ventrikkel-affeksjon bidratt til å belyse patogenesen ved takotsubokardiomyopati, der katekolaminene synes å spille en helt sentral rolle.
Plasma-katekolaminnivået er hos pasienter med takotsubokardiomyopati betydelig høyere enn hos pasienter med akutt myokardinfarkt i Killip-klasse 3, der stressnivået antas å være sammenliknbart (10). Assosiasjonen mellom høy sympatikusaktivering og regional dysfunksjon i myokard er imidlertid uavklart. De mest aktuelle mekanismer som diskuteres er iskemi på bakgrunn av spasmer i epikardiale koronarartereier, mikrovaskulære spasmer og katekolaminenes direkte toksiske effekt på myocyttene.
Det høye katekolaminnivået i akuttfasen hos pasienter med takotsubokardiomyopati er bakgrunnen for at man fraråder bruk av betaagonister ved ev. kompliserende hjertesvikt eller kardiogent sjokk (8).
Konklusjon
Takotsubokardiomypati er sannsynligvis underdiagnostisert. Økt oppmerksomhet og kunnskap om fenomenet kan bidra til raskere avklaring i en akuttsituasjon der flere differensialdiagnoser overveies. Ved kardiale symptomer utløst av akutt kraftig stress kan tidlig ekkokardiografi være avklarende. Forløpet er oftest godartet, til tross for at det kliniske bildet initialt kan virke dramatisk. Kjennskap til den høye sympatikusaktiviteten er viktig for valg av riktig behandling.
Vi ønsker med denne kasuistikken å minne om at også feokromocytom kan presentere seg med det samme kliniske bildet. Høye nivåer av plasma-katekolaminer er den sentrale felles aktør.
