Bivirkninger ved generisk bytte i Norge i 2005

Kvalitetsvurdering

For å vurdere kvaliteten på bivirkningsmeldingene brukte vi WHOs verktøy for dokumentasjonsgradering av spontanrapporterte bivirkninger (fig 1) (12 – 15). Verktøyet er utviklet for å vurdere kvaliteten på meldinger om nye bivirkninger på virkestoffnivå og brukes som et filter for å identifisere meldinger av god kvalitet som kan benyttes i signalgenerering. Dette er det eneste systematiske verktøyet vi kjenner til for slik gradering. Vi satte som tilleggskrav at meldingene skulle inneholde informasjon om produsent av både det preparatet pasienten byttet fra (oftest originalpreparatet) og til (legemidlet mistenkt for å forårsake bivirkning eller endret effekt). Med dette tok vi høyde for behovet for å skille mellom enkeltpreparater, ikke bare virkestoff, i den etterfølgende signalgenereringen. Vi klassifiserte meldinger som ikke inneholdt produsentnavn på tidligere og/eller mistenkt preparat som ikke-graderbare.

Figur 1  WHOs verktøy for dokumentasjonsgradering av spontanrapporterte bivirkningsmeldinger (15), gjengitt med tillatelse

Registrerte data er vist i tabell 1. Vurdering av meldingene ble gjort av to grupper. Hver gruppe besto av to av forfatterne, begge farmasøyter. Hver melding ble gjennomgått av én gruppe. Hvis en gruppe var i tvil ved gjennomgang av en melding, ble denne diskutert med den andre gruppen. Hver tiende melding ble uavhengig gjennomgått av begge gruppene. Grad av enighet i kategorisering av de registrerte dataene ble beregnet ved hjelp av κ (16).

Generering av bivirkningssignal

Etter dokumentasjonsgraderingen analyserte vi materialet for signaler om bivirkninger. Vi valgte å bruke WHOs verktøy for å identifisere bivirkningssignaler (12 – 15). Ifølge dette graderingsverktøyet er en melding av grad 0 dokumentasjonsmessig av så lav kvalitet at årsakssammenheng ikke er mulig å vurdere. En melding av grad 3 inneholder informasjon om positiv reeksponering eller har så fullstendige opplysninger at man kan utelukke alle mulige konfundere (12). I praksis vil en vurdering av det sistnevnte være vanskelig, og vi har derfor valgt å stille som krav at meldingene skulle inneholde informasjon om positiv reeksponering for å oppfylle grad 3. Tre slike meldinger utgjør et signal i denne studien. To meldinger av grad 2 kan erstatte én melding av grad 3, mens fire meldinger av grad 1 vil kunne erstatte én melding av grad 3. Et signal må likevel alltid inneholde minst én melding av grad 3. Det er en forutsetning at meldingene dreier seg om samme bivirkningsdiagnose og substans, i dette tilfellet samme preparat.

Kvalitet på meldingene

Tabell 1 viser hvor mange av bivirkningsmeldingene som inneholdt ulike data. Dokumentasjonsgraderingen av alle rapportene som gjaldt likeverdig bytte i 2005 er vist i tabell 2. Totalt 232 (55 %) meldinger oppfylte vårt krav om opplysning om produsent og hadde dokumentasjonsgradering 1 – 3 i henhold til WHOs verktøy. Disse kunne brukes til identifisering av signaler. Av de 52 meldingene som ble klassifisert som ikke-graderbare, ville 25 blitt klassifisert som grad 0, fire som grad 1, 19 som grad 2 og fire som grad 3 dersom vi ikke hadde tatt hensyn til manglende opplysninger om produsent.

For dataene som inngikk i WHOs dokumentasjonsgradering varierte κ for enighet mellom gruppene fra 0,88 til 1,00, gjennomsnittlig κ = 0,95. κ over 0,75 indikerer utmerket (excellent) enighet mellom gruppene (16).

Identifisering av signaler

Vi identifiserte to signaler, muskelsmerter og svimmelhet, etter likeverdig bytte fra Norvasc til Amlodipin Ratiopharm. I fire meldinger ble det rapportert om muskelsmerter og i sju meldinger om svimmelhet. To av meldingene om muskelsmerter og én om svimmelhet nådde dokumentasjonsgrad 3, mens de øvrige åtte meldingene nådde grad 2.

Kvalitetsvurdering av meldinger

55 % av meldingene vedrørende likeverdig bytte var av slik kvalitet at de kunne brukes til signalgenerering. De resterende nådde ikke grad 1 fordi de manglet dato for oppstart av behandling med det mistenkte preparatet og/eller startdato for bivirkning, eller fordi de ikke tilfredsstilte kravet om opplysninger om produsentnavn. Meldinger som mangler informasjon om spesifikke startdatoer, kan ha kvalitativ nytteverdi dersom tidssammenheng mellom bytte og bivirkning er kjent, men dette er ikke fanget opp i denne studien. Det ser ut som forhåndsdefinerte felter i meldeskjemaet for eksempel for indikasjon og utfall for pasienten (17), bidrar til at melderne husker å gi disse opplysningene.

Av de graderbare meldingene var det 4 % som nådde grad 3, noe som er en høyere andel enn blant andre spontanrapporterte bivirkningsmeldinger (15). Totalt ville vi kunne inkludert ytterligere 27 meldinger i signalgenereringen dersom vi hadde frafalt vårt krav om opplysninger om produsent. For å oppdage eventuelle forskjeller i bivirkningsprofil mellom ulike likeverdige preparater er det helt nødvendig å ha opplysninger om produsent for å identifisere det mistenkte preparatet. Det ser ut til å være et behov for bevisstgjøring hos melderne om hva som er nødvendige opplysninger for at denne typen meldinger skal kunne brukes til signalgenerering (ramme 2).

Symptomer som ofte opptrer i en ubehandlet befolkning, som kløe, magesmerter, muskelsmerter, hodepine og svimmelhet var hyppig rapportert. Bivirkningsmeldingene bar generelt preg av pasientenes egen beskrivelse av symptomer. Meldinger med objektive funn, som laboratorieverdier, eller andre opplysninger som kan bekrefte eller avkrefte pasientens egen oppfatning av bivirkninger, er spesielt verdifulle. I materialet fra 2005 var det bare 4 % av meldingene (tab 1) som inneholdt objektive opplysninger. De bivirkningene som ble meldt, kan være knyttet til usikkerhet hos pasienten på grunn av byttesituasjonen, placebo- og noceboeffekter og/eller et naturlig forløp av sykdommen i stedet for reelle forskjeller mellom preparatene. Bivirkningene kan skyldes motvilje mot å bytte og/eller at pasientene ikke forstår at preparatene som byttes er likeverdige. Dersom pasienten opplever usikkerhet og får utilstrekkelig informasjon om byttet, vil det kunne føre til en oppfatning av økte bivirkninger.

I Sverige i 2004 kom man til den samme konklusjonen da man vurderte bivirkningsmeldinger vedrørende likeverdig bytte (18). Resultatene av vår undersøkelse tyder på at pasientene har stort behov for informasjon, også om bivirkninger, ved likeverdig bytte. Det som helsepersonell oppfatter som ufarlige bivirkninger, kan ha stor innvirkning på pasientens hverdag og resultere i at pasienten på eget initiativ seponerer behandlingen. God dialog både før byttet og etter at pasienten har brukt legemidlet en stund kan være en viktig suksessfaktor.

Signalgenerering

Amlodipin var det virkestoffet det ble meldt flest bivirkninger for (19 %) (fig 2). Det er naturlig, ettersom amlodipin sammen med simvastatin sannsynligvis har vært blant de virkestoffene som hyppigst er blitt byttet på apotek i denne perioden. Det finnes ingen statistikk for hyppigheten av likeverdig bytte, men bruken av originalpreparatene Norvasc og Zocor gikk kraftig ned fra 2003 til 2005, mens bruken av likeverdige preparater som Amlodipin Ratiopharm og Simvastatin Ratiopharm økte i samme periode (19, 20). Muskelsmerter og svimmelhet ble identifisert som signaler om bivirkninger ved bytte fra originalpreparatet (Norvasc) til Amlodipin Ratiopharm. Dersom dette kom av reelle bivirkninger, er det nærliggende å anta at disse er farmakologiske, doserelaterte og skyldes at pasientene fikk høyere serumkonsentrasjon av amlodipin i etterkant av byttet. Dette kan skje ved inntak av høyere doser etter byttet, for eksempel ved misforståelser fra pasientens side. Vi har imidlertid ingen informasjon i meldingene som gir mistanke om at dette er tilfelle.

De to preparatene inneholder ulike salter av amlodipin (tab 3) (21, 22), og det har vært hevdet at de ulike saltene har forskjellige egenskaper (23, 24). Godkjennende myndighet har imidlertid konkludert med at Amlodipin Ratiopharm er bioekvivalent med originalpreparatet. Det er også lite sannsynlig at denne typen bivirkninger er relatert til ulike hjelpestoffer i preparatene (tab 3), da ingen av de ekstra hjelpestoffene i Amlodipin Ratiopharm er kjent for å gi spesielle bivirkninger (25, 26). Muskelsmerter og svimmelhet er hyppig forekommende subjektive plager og kan ha andre årsaker som tilfeldigvis sammenfaller i tid med likeverdig bytte.

Med bakgrunn i meldingene som utgjør de to signalene, kan man ikke utelukke at Amlodipin Ratiopharm gir slike bivirkninger hos noen pasienter som ikke hadde det ved bruk av originalpreparatet, men vi ser ingen sannsynlig forklaring på dette. I perioden 2006 – 07 er det meldt tre andre tilfeller av svimmelhet etter likeverdig bytte fra Norvasc til Amlodipin Ratiopharm. Dette er med på å forsterke signalet. Disse bivirkningene er plagsomme for pasienten, men var i disse tilfellene ikke alvorlige eller kompliserte å håndtere: Symptomene var enten forbigående, eller pasienten ble bra ved ny oppstart av originalpreparatet. I denne studien mener vi det således ikke er identifisert alvorlige sikkerhetsmessige problemer knyttet til likeverdig bytte.

Styrker og svakheter ved studien

Ingen av bivirkningsmeldingene vedrørende likeverdig bytte inneholdt opplysninger som tilsa at de rapporterte bivirkningene var knyttet til dobbeltmedisinering eller andre typer feilbruk. Vi kan likevel ikke utelukke at enkelte av pasientene har fått bivirkninger på grunn av feilbruk. Det er uttrykt spesiell bekymring for at likeverdig bytte skal føre til feilbruk som skyldes at preparatene som byttes har ulike farger og fasonger (8 – 10). Slike problemer er ikke identifisert i denne studien. Dersom man ønsker å studere feilbruk ved likeverdig bytte, må andre metoder benyttes.

En annen svakhet med denne studien er at de fleste rapportene er fra apotekfarmasøyter og kun er basert på informasjon fra pasientene selv. Apotekfarmasøyten har begrenset oversikt over sykdommer pasienten har som kan gi tilsvarende symptomer som bivirkningene. Farmasøytene har også sjelden tilgang til objektive data som kan bekrefte en mistenkt bivirkning. Slik sett har de dårligere forutsetninger for å bidra med bivirkningsmeldinger med høy dokumentasjonsgrad enn legene. Datagrunnlaget for legene var for sparsomt til å konkludere om det var kvalitative forskjeller mellom meldingene fra leger og farmasøyter i denne studien. Kvaliteten på norske spontanrapporterte bivirkningsmeldinger har imidlertid også tidligere vært undersøkt. Man konkluderte da med at det ikke forelå betydningsfulle forskjeller i kvaliteten på meldinger fra leger og farmasøyter (15).

WHOs verktøy for dokumentasjonsgradering (fig 1) gjør det mulig å håndtere spontanrapporterte bivirkningsmeldinger, men må anses som en forenkling av virkeligheten. Normalt leter man i signalgenerering også etter meldinger av grad 2 som er av en slik kvalitet at man kan utelukke alle konfunderende faktorer. Deretter gjør man en manuell vurdering av signalene (12) (M. Lindquist, personlig meddelelse). I vår studie risikerer vi derfor å ha mistet noen signaler. Det er likevel vår vurdering at svært få – om noen – av meldingene var av en slik art at alle konfunderende faktorer kunne utelukkes. Det vil også kunne oppfattes som en seleksjonsskjevhet i studien at to av forfatterne er ansatt ved Legemiddelverket, som står ansvarlig for ordningen med likeverdig bytte. Vi mener selv det er liten sannsynlighet for slik skjevhet, fordi vi har brukt et objektivt verktøy til å identifisere signaler. De som har deltatt i denne studien jobber heller ikke med bytteordningen.

Styrken med studien er at de som har evaluert meldingene har erfaring med å vurdere årsakssammenheng mellom mistenkt legemiddel og meldt bivirkning. De kjenner godt til WHOs verktøy, og flere av forfatterne har tidligere brukt den i en annen studie til å vurdere kvalitet på bivirkningsmeldinger (15). Denne studien ble også gjort i en tidsperiode da mange pasienter byttet fra originalpreparat til likeverdig preparat og oppmerksomheten var rettet mot å rapportere bivirkninger ved bytte.