Brugadas syndrom ble første gang beskrevet i 1992 og kjennetegnes ved atypisk høyre grenblokk med ST-elevasjon i de høyre prekordiale avledninger i elektrokardiogrammet (EKG), uten at det foreligger strukturell hjertesykdom (1). Til å begynne med ble det antatt å være en meget sjelden tilstand, men etter hvert har man oppdaget det i alle deler av verden, særlig synes forekomsten å være høy i Sørøst-Asia. Tilstanden oppfattes som en viktig årsak til plutselig hjertedød hos unge, åpenbart ellers friske individer (2). Det er derfor innlysende at det er av stor betydning at syndromet er kjent i det medisinske miljøet.
Materiale og metode
Med utgangspunkt i en kasuistikk, diskuterer vi diagnostikk og behandling ved Brugadas syndrom. Litteratur om syndromet er fremskaffet gjennom et ikke-systematisk søk på PubMed.
En 51 år gammel mann ble innlagt i sykehus etter en ulykke. Det ble tatt EKG som viste ST-elevasjon i avledningene V1 – V3 og høyre grenblokk. Det ble anbefalt at fastlegen skulle kontrollere EKG, og dersom forandringene fortsatt var til stede, skulle han henvises til kardiolog med tanke på strukturelle forandringer i høyre ventrikkel. Vi fikk tilsendt EKG fra pasientens faslege (fig 1a), et EKG som viste seg å være nærmest identisk med et EKG tatt 17 år tidligere (fig 1b), da pasienten var innlagt med diagnosen lungeemboli. Denne gang mistenkte vi at det dreide seg om Brugadas syndrom og det ble foretatt ytterligere undersøkelser. Nytt EKG (fig 2) viste fortsatt forandringer i de høyre prekordialavledninger. Holterregistrering viste sinusrytme med en del ventrikulære ekstrasystoler (VES), dels koblede (couplets) og enkelte episoder med tre i serie (triplets). Belastnings-EKG var upåfallende, bortsett fra forekomst av enkelte ventrikulære ekstrasystoler etter belastning, men ingen under selve belastningen. Ekkokardiografi var normal, spesielt ingen tegn til patologiske forandringer i høyre ventrikkel. MR-undersøkelse av hjertet (funksjonsundersøkelse og kontrastinjeksjon med tanke på forsinket kontrastopptak (delayed enhancement)) var normal. Det ble sendt inn blodprøve til medisinsk-genetisk laboratorium ved Rikshospitalet, og denne undersøkelsen viste at pasienten var heterozygot for spleisesetemutasjonen 3991-1, G > C i intron 21 i SCN5A-genet. Denne mutasjonen påvirker RNA-spleising og vil føre til et unormalt protein.
Pasienten ble så henvist til St. Olavs Hospital for elektrofysiologisk undersøkelse og vurdering med tanke på implantasjon av kardioverterdefibrillator (ICD, implantable cardioverter-defibrillator).
Elektrofysiologisk undersøkelse viste forlenget atrie-His- tid, ellers normale basalforhold. Det ble indusert ventrikkelflimmer ved programmert stimulering i høyre ventrikkel (åtte impulser med intervall 400 ms etterfulgt av to impulser etter 240 ms og 200 ms). Pasienten mistet bevisstheten og ble ukomplisert elektrokonvertert. EKG i basalsituasjonen, og etter flekainid 150 mg intravenøst, viste AV-blokk grad I, høyre grenblokkmønster, sadelformet ST-hevning 1 – 3 mm i V1 – V3 (type 2), ikke diagnostisk for Brugadas syndrom. EKG med V1 – 3 elektroder forskjøvet ett intercostalrom kranialt, viste typiske forandringer (type 1) for Brugadas syndrom. Signalmidlet EKG var klart patologisk. Koronar angiografi var normal.
Det var ingen plutselige dødsfall eller tilfeller av hyppige besvimelser i nær familie. Pasienten opplyste om to episoder med svimmelhet, begge like etter at han hadde reiste seg opp, vurdert som ortostatisk betinget. Han hadde aldri besvimt, merket hjertebank eller opplevd brå oppvåkninger om natten. Han ble vurdert til ikke å ha hatt symptomer av sin hjertetilstand. Etter vurdering av rytmegruppen, ble det foreløpig ikke funnet indikasjon for kardioverterdefibrillator. Dette ble vurdert å være i overensstemmelse med internasjonale retningslinjer (3). Pasienten fikk beskjed om raskt å ta kontakt med lege i tilfelle bevissthetsforstyrrelser og å bruke medikamenter for å senke kroppstemperaturen ved febersykdom. Han fikk ellers råd om å leve normalt. Kontroll hos hjertespesialist ble planlagt etter ett år.
Figur 1 EKG (25 mm/s) registrert ved etterkontroll hos fastlegen (a) viste nærmest identiske forandringer som i EKG (50 mm/s) registrert av vår pasient i forbindelse med innleggelse for 17 år siden (b). PQ-tiden er forlenget og ST-segmentet er elevert med karakteristisk form og QRS-komplekset er breddeforøkt. Forenlig med type 1-EKG ved Brugadas syndrom
Figur 2 EKG (50 mm/s) av pasienten i forbindelse med aktuelle undersøkelse. Her er registreringen best forenlig med type 2-EKG ved Brugadas syndrom. Ved siden av repolarisasjonsforstyrrelser ses også forlengelse av P-bølgen, PQ- og QRS-intervallene
Epidemiologi
Prevalensen av Brugadas syndrom estimeres til fem per 10 000, og ser man bort fra ulykker, er syndromet en av de hyppigste dødsårsaker blant menn under 40 år, spesielt i land der syndromet er endemisk (2). Tilstanden antas å være mye sjeldnere i Europa og USA. Fordi EKG-forandringene kan forekomme intermitterende, er det vanskelig å estimere den riktige prevalensen av sykdommen. Selv om sykdommen er autosomalt dominant arvelig, er det åtte ganger så mange menn som kvinner som har kliniske manifestasjoner (4). Årsaken til dette er ukjent.
Diagnostikk
Det skilles mellom tre ulike repolarisasjonsmønstre i de høyresidige prekordialavledningene i EKG. Type 1 er diagnostisk for Brugadas syndrom, og EKG viser ST-elevasjon på minst 2 mm med buet form i minst to av de tre høyresidige prekordialavledningene (V1 – V3) etterfulgt av en negativ T-bølge (fig1a og 1b). I tillegg foreligger inkomplett eller komplett høyre grenblokk. Diagnosen Brugadas syndrom er sikker når det foreligger type 1 ST-forandringer i EKG og når en av følgende tilleggskriterier er til stede: dokumentert ventrikkelflimmer (VF), polymorf ventrikkeltakykardi (VT), familieanamnese med plutselig hjertedød under en alder av 45 år, familiemedlemmer med type 1 EKG-forandringer, induserbar VT ved programmert elektrisk stimulasjon, synkope eller søvnapne (2). Man skiller mellom Brugadas syndrom der det foreligger EKG-forandringer og i tillegg et av disse tilleggskriteriene, og pasienter med Brugada-mønster i EKG uten noen av tilleggskriteriene. Disse får ikke diagnosen Brugadas syndrom.
I de tilfellene EKG-manifestasjonene ved Brugadas syndrom er skjult, kan disse noen ganger fremprovoseres ved å gi en natriumkanalblokker (for eksempel flekainid 2 mg/kg, maksimum 150 mg) intravenøst. Det er imidlertid viktig å være klar over at sensitiviteten av denne testen er ukjent, men helt sikkert lavere enn 100 % (4). En studie viste en sensitivitet på 77 % blant en subgruppe av pasienter som var bærere av en mutasjon i SCN5A- genet (5). Hos asymptomatiske pasienter med type 1-mønster i EKG, avstår man vanligvis fra provokasjonstest, da den ikke gir noen vesentlig tilleggsinformasjon. EKG-mønsteret kan også oppstå under innflytelse av flere eksterne faktorer, som ved overdose av trisykliske antidepressiver, feber, kokain, anestetika etc. (6). Det er uklart om disse pasientene har høyere eller lavere risiko for plutselig død.
Type 2 ST-segmentelevasjon har et salrygget utseende med høy utgang på ≥ 2 mm og laveste punkt elevert ≥ 1 mm og med positiv eller bifasisk T-bølge. Type 3 har enten salrygget eller oppoverbøyd ST-segmentelevasjon på < 1 mm (fig 3) (4). Alle tre ulike EKG-mønstre kan observeres hos en og samme pasient når EKG er tatt på ulike tidspunkter, som hos vår pasient (fig 1 og 2). Dette er det viktig å være klar over. Spesielt EKG-mønster type 2 og 3 kan lett få en uspesifikk klassifikasjon, og dermed kan diagnosen lett overses.
Figur 3 Eksempler (25 mm/s) på de tre forskjellige typene EKG-morfologi (4)
Det er viktig å være klar over at en rekke andre tilstander kan føre til liknende EKG-forandringer som ved Brugadas syndrom (2, 7). Det er også verdt å merke seg at det kan oppstå Brugada-liknende EKG-forandringer etter kardioversjon (8). Også hos veltrente idrettsutøvere kan man se ST-elevasjon i de høyresidige prekordialavledningene (fig 4), men disse skiller seg fra Brugadas syndrom ved at ST-segmentet er oppadstigende eller horisontalt og ikke påvirkes av natriumkanalblokkere (2).
Figur 4 EKG (50 mm/s) med prekordialavledningene registrert hos friidrettsutøver med langdistanseløping som favorittgren
Også depolarisasjonsforstyrrelser med forlenget P-bølge, PR- og QRS-intervall ses ofte, spesielt hos pasienter med SNC5A-mutasjon (9). Også vår pasient hadde forlengelse av disse tidsintervallene (fig 2).
Genetikk
Arvegangen er autosomalt dominant. Det første og eneste genet som er blitt knyttet til Brugadas syndrom, er SCN5A som koder for den kardiale natriumkanalen (10). Mutasjoner i SNC5A reduserer tilgangen på natriumioner og forstyrrer ionebalansen til aksjonspotensialet og danner grunnlaget for hjerterytmeforstyrrelse i form av ventrikkeltakykardier og ventrikkelflimmer (11). SNC5A-mutasjoner er blitt påvist hos ca. 25 % av pasientene, noe som indikerer at mutasjoner også i andre gener kan forårsake sykdommen (12).
Risikostratifisering og behandling
Brugadas syndrom debuterer ofte med synkope og plutselig død. Det er typisk at dette oppstår ved hvile, under søvn og kan trigges av feber, store måltider og stort alkoholinntak (13, 14). Eneste effektive behandling for å forhindre plutselig død, er implantasjon av implanterbar kardioverterdefibrillator. Utfordringen for klinikerne er å definere hvilke pasienter som trenger slik defibrillator profylaktisk. Risikostratifisering for å kunne identifisere de pasientene med risiko for plutselig død har vært et av målene for forskningen på Brugadas syndrom (15, 16). Undersøkelser hittil har vist at pasienter med spontant patologisk EKG og synkope i sykehistorien, er de med høyest risiko (17). Hos disse pasientene er det vist at kardioverterdefibrillator er effektiv primærprofylakse (18).
Flere ikke-invasive parametere er blitt undersøkt med tanke på risikostratifisering hos pasienter med Brugadas syndrom. De fleste parametere har manglet tilstrekkelig positiv prediktiv verdi for å identifisere kandidater for behandling med kardioverterdefibrillator. En relativt ny undersøkelse indikerte at kombinasjonen av senpotensialer og spontane forandringer av ST-segmentet i EKG var assosiert med høy risiko for senere hendelser (19). Det er imidlertid nødvendig med flere og større studier før dette kan etableres i klinisk praksis.
Enda mer usikkert er rollen til programmert elektrisk stimulering for å identifisere høyrisikopasienter. Det foreligger divergerende resultater, og ut fra litteraturen er det lite som tyder på at denne invasive undersøkelsen har noen rolle i risikostratifiseringen ved Brugadas syndrom (20). Amerikanske og europeiske retningslinjer heller til at programmert elektrisk stimulering ikke er egnet for risikostratifisering ved Brugadas syndrom (3).
Hos asymptomatiske pasienter for øvrig er det ulike oppfatninger vedrørende implantasjon av kardioverterdefibrillator (3). Nytten er dårligere dokumentert, og det er sannsynligvis klokt å være tilbakeholden og i alle fall ta med pasienten på råd.
Pasienter med dokumentert ventrikkeltakykardi som ikke har ført til hjertestans, bør vurderes for implantasjon (3).
Det foreligger ingen definitive data på at medikamentell behandling er effektiv ved Brugadas syndrom (4). Betablokkere og amiodaron har ikke vist sikker effekt (1). Flere andre medikamenter er undersøkt, og det er rapportert at kinidin kan føre til en normalisering av ST-segmentet hos pasienter med Brugadas syndrom (21). Det foreligger imidlertid få kliniske studier som har undersøkt effekten av kinidin (22). Det er nødvendig med flere gode kliniske undersøkelser for å etablere effekten av ulike medikamenter.
Generelle anbefalinger
Flere medikamenter er rapportert å forsterke ST-elevasjonen i EKG ved Brugadas syndrom. Det er åpenbart at disse medikamentene bør unngås. Det dreier seg om antiarytmika klasse Ia, Ic, betablokkere, trisykliske antidepressiver, lokalanestetika, propofol, litium og kokain med flere (4).
Feber har vist seg å være trigger for fatale hendelser, og det anbefales å senke kroppstemperaturen ved febersykdom ved hjelp av medikamenter hos alle pasienter med dette syndromet.
I henhold til publiserte retningslinjer anbefales det å være tilbakeholden med sportslige aktiviteter (23).
Brugadas syndrom er en viktig differensialdiagnose ved synkope. Eneste behandlingsalternativ er implantasjon av kardioverterdefibrillator, noe som kan være livreddende. Det er derfor av stor betydning at de som driver med utredning av synkope kjenner til syndromet.
