Hos to pasienter med tilsynelatende samme epilepsiform kan den ene bli helt anfallsfri med det første forsøkte antiepileptikum, mens den andre kan få stadig tilbakevendende anfall til tross for flere terapiforsøk med antiepileptika i forskjellige doser og kombinasjoner. Denne siste pasientkategorien utgjør i dag en stor terapeutisk utfordring, først og fremst fordi vi ikke fullt ut forstår mekanismene som ligger til grunn for hvorfor noen pasienter er farmakosensitive og noen farmakoresistente.
Andelen pasienter med epilepsi som er farmakoresistente, har de siste årene vært nokså konstant til tross for at vi siden 1993 har fått ti nye antiepileptika på det norske markedet (vigabatrin, lamotrigin, felbamat, topiramat, gabapentin, okskarbazepin, pregabalin, levetiracetam, zonisamid, rufinamid).
Man antar i dag at rundt en tredel av epilepsipopulasjonen, dvs. ca. 15 millioner mennesker på verdensbasis, har epileptiske anfall som ikke lar seg bringe under kontroll med medikamenter (1–3). En skotsk studie viste at ca. 50 % av nydiagnostiserte epilepsipasienter ble anfallsfrie med det første relevante medikamentforsøket, mens 11 % ble anfallsfrie med medikament nummer to. Fordi bare rundt 2 % ble anfallsfrie med ytterligere medikamentforsøk, ble 37 % av denne kohorten på 780 unge og voksne pasienter ansett som farmakoresistente (4).
Vi gir i denne artikkelen en oversikt over to hovedhypoteser for mekanismer som antas å ligge til grunn for farmakoresistent epilepsi, og gir forslag til håndtering av denne pasientgruppen.
Materiale og metode
Artikkelen er basert seg på egne kliniske erfaringer med terapiresistente epilepsipasienter og ikke-systematiske søk i PubMed.
Hva er farmakoresistent epilepsi?
Det er ingen internasjonal enighet om definisjonen av begrepet farmakoresistent epilepsi (5, 6), og i faglitteraturen benyttes mange synonyme betegnelser (ramme 1). Trolig er farmakoresistent epilepsi et multifasettert begrep, men en avgrensning av begrepet er viktig av flere grunner:
Ramme 1
Eksempler på betegnelser brukt på epilepsier som vanskelig lar seg kontrollere med medikamenter
Intraktabel epilepsi
Refraktær epilepsi
Terapiresistent epilepsi
Medikament- eller farmakoresistent epilepsi
Vanskelig kontrollerbar epilepsi
Alvorlig og invalidiserende epilepsi
Ved tilrettelegging av et helsetilbud til denne pasientgruppen er det viktig å kjenne til størrelsen
Ved klinisk utprøving av nye, potensielle antiepileptika (fase III-studier) blir disse stoffene først forsøkt på farmakoresistente pasienter
Klinikeren bør vite når ytterligere medikamentforsøk er forgjeves, og når ikke-farmakologisk behandling bør prøves
Det er omdiskutert hvilke medikamenter, hvor mange medikamenter, i hvilke doser og serumkonsentrasjoner, og over hvor lang tid man bør ha forsøkt hvert behandlingsregime uten å oppnå anfallskontroll før pasienten kan betegnes som farmakoresistent.
Trolig bør ett behandlingsregime vare minst tre måneder. Hvis det ikke oppnås anfallskontroll etter forsøk med tre relevante antiepileptika alene eller i kombinasjon, vil mange bruke begrepet farmakoresistens (2, 7).
Det er heller ingen generell enighet om hva som er relevante epileptika. Ved fokale epilepsier vil mange forsøke karbamazepin/okskarbazepin, lamotrigin, levetiracetam, og ev. topiramat og fenytoin, mens det ved generaliserte epilepsier synes rimelig i hvert fall å forsøke valproat, lamotrigin og levetiracetam (8, 9).
Om anfallenes hyppighet og/eller alvorlighetsgrad bør inngå i definisjonen av farmakoresistent epilepsi, er også omdiskutert. Mange vil hevde at det må være opp til pasientene selv å vurdere om anfallssituasjonen er så alvorlig at den forringer deres livskvalitet (10).
Ved Epilepsisenteret – SSE anser vi pasientene for å være farmakoresistente hvis vi ikke har fått kontroll over anfallene etter å ha forsøkt tre monoterapiperioder og en periode med kombinasjonsterapi, hver periode à tre måneder.
Risiko for farmakoresistens
Antakelig er det flere faktorer som disponerer for farmakoresistente anfall, både pasient- og epilepsirelaterte (ramme 2) (11, 12). Et høyt antall anfall før behandlingsstart og dårlig effekt av det første forsøkte antiepileptikum indikerer en dårlig anfallsprognose (3, 4, 13).
Ramme 2
Noen prediktorer for farmakoresistent epilepsi
Tidlig epilepsidebut
Mange anfall før og etter behandlingsstart
Serieanfall og/eller status epilepticus
Nevrologiske utfall
Fokale anfall
Psykisk utviklingshemning og flere anfallstyper
Den anfallsreduserende effekten av medikamenter er hos voksne bedre ved idiopatiske enn ved symptomatiske epilepsier (14). Blant 246 voksne farmakoresistente pasienter hadde 81 % fokale epilepsier, 11 % hadde Lennox-Gastauts syndrom og 7 % hadde primærgeneralisert epilepsi (15). Hos barn er risikoen for farmakoresistens lavest blant dem med idiopatisk fokal epilepsi (for eksempel Rolandisk epilepsi) (2 %), mens den er høyest blant dem med symptomatisk generalisert epilepsi (55 %) (12).
Epilepsienes bakenforliggende årsak og dennes lokalisasjon spiller også en rolle for medikamenteffekten. Mens noen genetisk betingede epilepsier lett lar seg bringe under medikamentell kontroll (16), er andre farmakoresistente, for eksempel alvorlig myoklonusepilepsi i barnealder (Dravets syndrom) (17). Epilepsier som følge av cerebrovaskulær sykdom eller sentralnervøse svulster responderer bedre på farmakologisk behandling enn epilepsier på basis av kortikale dysplasier og mesial temporal sklerose (14). Blant voksne pasienter med fokale epilepsier har 55–65 % farmakoresistente anfall, og mesial temporal sklerose er den hyppigste årsak til farmakoresistens (75 %) (3).
Konsekvenser av farmakoresistente anfall
Dårlig kontrollert epilepsi er forbundet med betydelige omkostninger for så vel pasient og pårørende som for samfunnet. Pasienter med stadig tilbakevendende anfall har en økt risiko for ytterligere nevronskader, med bl.a. kognitiv svikt. Anfallsrelaterte traumer, psykisk sykdom, spesielt angst og depresjon, psykososiale problemer med tendens til isolasjon og medikamentelle bivirkninger ses regelmessig. Plutselig og uventet død forekommer med en hyppighet på 2,5–9/1 000 i denne pasientgruppen (18). Mange lider dessuten under savnet av utdanning og jobb, andre under savnet av en livsledsager.
Pseudoresistens
20–25 % av pasienter som henvises til epilepsisentre for farmakoresistent epilepsi viser seg ved en grundig diagnostisk gjennomgang enten ikke å ha epilepsi i det hele tatt, eller epilepsien er feilklassifisert og følgelig feilbehandlet (19, 20). Ramme 3 viser noen mulige årsaker til pseudoresistente anfall.
Ramme 3
Noen årsaker til manglende effekt av antiepileptika (pseudoresistens)
Ikke-epileptiske anfall (psykiske anfall, syncoper, TIA, m.m.)
Gal anfalls- og epilepsiklassifisering med derav følgende uheldige preparatvalg
Suboptimal dosering av antiepileptika
Manglende etterlevelse av behandlingen (non-compliance)
Mulige mekanismer bak farmakoresistent epilepsi
Mange pasienter ser ut til å være farmakoresistente i utgangspunktet (de novo), mens noen, for eksempel de med mesial temporal sklerose, er farmakosensitive i flere år før de utvikler farmakoresistens (5). Andre kan være farmakoresistente i flere år, for så å oppnå remisjon av anfallene (1). Blant dem som etter flere års anfallsfrihet seponerer antiepileptika og så får residivanfall, opplever 7–9 % ikke å bli anfallsfrie etter å ha fått tilbake antiepileptika (6).
Noen god forklaring på slike utviklingsmønstre finnes ikke. Hvilke grunnleggende mekanismer som ligger bak farmakoresistens vet vi heller ikke sikkert. Per dags dato er det to hovedhypoteser: transporthypotesen og målhypotesen (7). Den første går ut på at det i det epileptiske fokus er økt ekspresjon av proteiner som transporterer medikamenter, først og fremst P-glykoprotein, som kodes av ABCB1-genet, enten grunnet ervervede endringer i det epileptogene fokus eller på grunn av en genetisk variasjon av ABCB1-genet. Dette gir økt transportaktivitet av medikamentene ut av fokus. Som en følge av oppregulering av P-glykoprotein har det i epileptiske foci vært sett reduserte konsentrasjoner av fenytoin og okskarbazepin (21, 22).
Målhypotesen går ut på at det av genetiske eller ervervede årsaker er oppstått endringer i reseptorer eller ionekanaler i det epileptiske cellenettverket som gjør dette området mindre sensitivt for antiepileptika. For eksempel har man i epileptiske foci sett endringer i spenningsavhengige natrium- og kalsiumkanaler samt i subenhetsammensetningen i GABA-A-reseptoren med redusert effekt av ulike antiepileptika som følge (23). Hvorvidt dette er endringer som er til stede ved epilepsidebut eller har utviklet seg etter hvert, vet vi ikke. Ut fra en klinisk vurdering kan begge alternativer være mulige ettersom enkelte er farmakoresistente allerede ved behandlingsstart, mens andre utvikler farmakoresistens over tid.
Begge hypotesene er blitt kritisert, og de har sine åpenbare svakheter. For transporthypotesen kreves at transportproteinene frakter ut alle antiepileptika fra fokus ettersom pasientene er resistente mot samtlige medikamenter. Det er imidlertid ikke holdepunkter for at alle antiepileptika er substrat for P-glykoprotein (24), og humant P-glykoprotein frakter trolig ikke ut antiepileptika i samme grad som P-glykoprotein gjør det i de dyremodellene som er studert. Videre har man ikke funnet igjen den tidligere antatte tette koblingen mellom polymorfismer i ABCB1-genet og medikamentresistens (25). Tilsvarende svekkes målhypotesen ved at pasientene har resistens mot medikamenter som vi vet har høyst forskjellige virkningsmekanismer. For begge hypoteser oppstår det dessuten betydelige metodeproblemer når man skal undersøke mekanismer for farmakoresistens knyttet til de ulike antiepileptika. Funnene, og også de relative forskjeller mellom medikamentene, varierer betydelig, avhengig av metodevalget (7, 23, 26, 27). Ulike antiepileptika påvirkes trolig forskjellig av disse mekanismene. Farmakoresistens er sannsynligvis et sammensatt problem, og én enkelt teori er neppe nok til å forklare fenomenet. Kanskje kan epilepsien i seg selv forverres over tid, og noen pasienter har trolig en mer alvorlig grunnsykdom med større grad av progrediering enn andre. Det passer med de kliniske observasjonene om at pasienter med mange anfall i startfasen og dårligere medikamenteffekt initialt har større tendens til å utvikle farmakoresistens (ramme 2). Endringer av selve epilepsien over tid har vært lite studert, inkludert genetiske undersøkelser av farmakoresistente pasienter (28).
Mekanismene bak farmakoresistens er følgelig fortsatt uavklarte. Endringer i transportproteinfunksjonen, funksjonelle endringer i fokus og endring av selve epilepsien er muligens samvirkende faktorer.
Behandlingsalternativer
Pasienter med farmakoresistent epilepsi utgjør en heterogen pasientgruppe, og en individualisert og skreddersydd behandling kan tilbys disse pasientene først når vi får en bedre forståelse av de grunnleggende mekanismene bak resistensen. Pasienter som ikke oppnår anfallskontroll etter to-tre medikamentelle behandlingsforsøk, bør henvises til Epilepsisenteret – SSE for en tverrfaglig diagnostisk og terapeutisk gjennomgang. Spesielt viktig er det å bekrefte eller avkrefte epilepsidiagnosen og å subklassifisere epilepsiformen korrekt. Eksempelvis får ca. 50 % av pasienter med idiopatisk generalisert epilepsi gal behandling (29).
Hvis pasienten viser seg å ha genuine farmakoresistente anfall, finnes flere behandlingsalternativer (ramme 4). Hos pasienter med et lokaliserbart og tilgjengelig epileptisk fokus, er resektiv kirurgi et godt alternativ. Hos 60–70 % av pasienter med temporale foci oppnås anfallsfrihet (30). Vi tror det i Norge er et underforbruk av denne behandlingsformen. Vagusnervestimulering er et godt behandlingsalternativ til pasienter med farmakoresistente anfall og som ikke egner seg for epilepsikirurgi. Opptil 50 % får en bedret anfallssituasjon, men dessverre er det få som blir helt anfallsfrie (31). Dyp hjernestimulering er en ny teknikk som for tiden er under utprøving ved epilepsi (32) og som planlegges gitt som et tilbud til noen utvalgte farmakoresistente pasienter også i Norge.
Ramme 4
Noen behandlingsalternativer for pasienter med farmakoresistente epileptiske anfall
Nye, uregistrerte antiepileptika
Forenklet polyfarmasøytisk behandling
Resektiv epilepsikirurgi (med formål å fjerne det anfallsgivende området)
Funksjonell epilepsikirurgi (med formål å hindre spredning av epileptisk aktivitet)
Vagusnervestimulering
Dyp hjernestimulering
Ketogen diett (barn)
P-glykoproteinhemmere (?)
Genterapi (?)
Helhetlig, multiprofesjonell behandling, inkludert epilepsiopplæring, skadeprofylakse, m.m.
En bedre forståelse av hvilke mekanismer som ligger til grunn for utvikling av farmakoresistens kan åpne for nye medikamentelle behandlingstilbud. Eksempelvis er det hos slike pasienter foreslått bruk av verapamil og probenecid, begge P-glykoproteinhemmere. Begge disse stoffene øker fenobarbital-, lamotrigin- og felbamatkonsentrasjonen i hjernen (33). Hos rotter har en annen P-glykoproteinhemmer, tariquidar (XR9576), gitt en økt konsentrasjon av okskarbazepin og fenytoin i det epileptiske fokus, med en derav følgende bedret anfallskontroll. Preparatet har nylig vært forsøkt på mennesker som ser ut til å tåle stoffet (34).
Fordi mange pasienter i tillegg til anfallene har omfattende fysiske, psykiske, kognitive og sosiale problemer, er det hos mange behov for en tverrfaglig utredning og behandling, inkludert habilitering og rehabilitering. I Norge er Epilepsisenteret – SSE opprettet for å yte service nettopp til den farmakoresistente pasientgruppen, og senterets grunnidé er å gi pasientene multiprofesjonell hjelp. Det er nylig opprettet en rehabiliteringsenhet ved SSE, kalt Solbergtoppen, som sammen med Røysumtunet Habiliteringssenter på Hadeland tar imot pasienter med vanskelig kontrollerbar epilepsi for kompleks epilepsirehabilitering.
Konklusjon
Hvis det hos pasienter med nydiagnostisert epilepsi ikke er oppnådd anfallskontroll etter to-tre medikamentforsøk, bør pasientene henvises til Epilepsisenteret – SSE for en revurdering av diagnosen, en subklassifisering av anfall og epilepsisyndrom, en optimalisering av den farmakologiske behandlingen, og ev. en vurdering av ikke-farmakologisk behandling, spesielt epilepsikirurgi. De farmakoresistente pasientene utgjør i dag den største utfordringen innen epileptologien. Det bør legges mye arbeid i å forsøke å forstå den biologiske basis for utvikling av farmakoresistens. En slik forståelse kan åpne helt nye muligheter for en mer rasjonell behandling, kanskje også redusere risikofaktorer, og aller helst forebygge tilstanden.
