Narkolepsi er den best kjente årsak til økt søvntrang (hypersomni). De klassiske symptomene er anfall med innsovning på dagtid og unormal nattesøvn, katapleksi (tap av muskeltonus utløst av sinne, spøk eller glede), søvnparalyse (kortvarig muskellammelse etter oppvåkning) og hypnagoge/hypnopompe hallusinasjoner (drømmelik opplevelse i våken tilstand før innsovning/etter oppvåkning). De to sistnevnte symptomene i den klassiske tetraden forekommer ikke alltid, de kan oppleves hos friske og anses nå derfor som uspesifikke. Katapleksi forekommer heller ikke hos alle, og noen ganger kan narkolepsi forekomme sekundært til andre hjernesykdommer eller medisinske tilstander (1 –3 ).
Den internasjonale klassifikasjonen av søvnsykdommer er nylig endret (4 , 5 ). Det er derfor hensiktsmessig med en inndeling av narkolepsi i tre undergrupper (ramme 1). Symptomene oppstår som regel i 15–25 års alder, men forekommer av og til tidlig i barndommen. Katapleksi debuterer vanligvis flere år etter hypersomnien, og diagnosen stilles gjerne flere år etter symptomdebut. Mange narkolepsipasienter er overvektige. Sykdommen har betydning for utdanningsmessig og sosial prognose (1 ).
Ramme 1
Tilstander med sentralt betingede hypersomnier, forenklet etter den reviderte internasjonale klassifikasjon av søvnsykdommer (4 , 5 )
Narkolepsi med katapleksi
Narkolepsi uten katapleksi
Sekundær narkolepsi
Rekurrent hypersomni
Idiopatisk hypersomni
med lang søvntid
uten lang søvntid
Sekundær hypersomni
Sykdomsrelatert
Medikamentell
Habituell hypersomni (atferdsbestemt søvndeprivasjon)
Ikke-organisk hypersomni
Materiale og metode
Vi har gjennomgått litteratur etter et ikke-systematisk søk i databasen PubMed. Utvelgelsen er gjort ut fra forfatternes erfaring med diagnostikk og behandling av narkolepsi og andre hypersomnier.
Nevrobiologisk årsak til narkolepsi
Forståelsen omkring årsakene til narkolepsi ble revolusjonert etter at Gautvik og medarbeidere påviste inntil da ukjente hypotalamiske nevropeptider (6 ). To av dem ble senere karakterisert og fikk navnet hypokretin 1 og hypokretin 2 (Hcrt-1 og Hcrt-2), omtalt også som oreksin i deler av litteraturen (2 ). Hypokretin produseres av celler i bakre hypothalamus som bl.a. projiserer massivt til det monaminerge systemet i hjernestammen, særlig til dopaminholdige celler i det ventrale tegmentum. Manglende hypokretinsekresjon forårsaker antakelig en ustabil tilstand i sentralnervesystemet med unormalt mange overganger mellom våkenhet, REM-søvn og NREM-søvn. Tilsynelatende oppstår da også blandingsstadier med samtidige elementer fra våkenhet og REM-søvn, noe som delvis kan forklare katapleksi, søvnparalyse og hallusinasjoner (2 , 7 ).
Ca. 90 % av pasientene med typisk katapleksi har meget lavt eller ikke målbart Hcrt-1-nivå i spinalvæsken. De fleste narkolepsipasienter uten katapleksi (og pasienter med idiopatisk hypersomni) har normalt Hcrt-1-nivå. Ut ifra en klinisk gullstandard er derfor sensitiviteten lav for narkolepsi uten katapleksi. Bestemmelse av hypokretinnivå i spinalvæske utføres ved Oslo universitetssykehus, Ullevål. Betydning av verdier lavt i normalområdet (påvist hos pasienter med forskjellige nevrologiske sykdommer) er usikker. Verdiene kan øke etter fysisk aktivitet og kan bli lave under behandling med serotoninreopptakshemmende medikamenter (2 , 8 ).
Det er svært sjelden påvist gendefekter knyttet til hypokretin hos pasienter med narkolepsi og katapleksi. I en velkjent hundemodell for narkolepsi er det påvist en mutasjon i hypokretinrespeptor-2-genet som medfører katapleksi (2 ).
Epidemiologi
Narkolepsi med katapleksi forekommer sjelden (prevalens 0,02–0,07 %). Høyere prevalens i Japan og lavere forekomst i Israel er forenlig med genetisk disposisjon knyttet til humant leukocyttantigen (HLA). DR2- og DQ-antigener er knyttet til narkolepsi, og DQB1*0602 anses nå som den beste markør uavhengig av etnisk bakgrunn, med 85–100 % sensitivitet og 66–88 % spesifisitet (2 ). Forekomsten i normalpopulasjonen er imidlertid så høy (ca. 30 %) at gentest ikke kan benyttes i bekreftende (positiv) diagnostikk. Risikoen for narkolepsi hos førstegradsslektninger er heller ikke høyere enn ca. 1–2 %, og den moderate konkordansen hos eneggede tvillinger (20–30 %) viser at også (ukjente) miljøfaktorer er aktive i patogenesen (1 , 2 ). Det har så langt ikke vært mulig å bevise hypotesen om en autoimmun patogenese bak tap av hypokretinproduserende celler hos pasienter med narkolepsi med katapleksi (9 ).
Forekomsten av narkolepsi uten katapleksi er noe mer usikker og avhenger av kliniske og elektrodiagnostiske kriterier. DQB1*0602 har lav sensitivitet (ca. 40 %) i denne undergruppen.
Sekundær narkolepsi
Sekundær narkolepsi er beskrevet hos et fåtall pasienter som har nevrologisk sykdom (bl.a. multippel sklerose, dystrophia myotonica, tumor i hypothalamus, Wernickes encefalopati og Prader-Willis syndrom). Slike pasienter har sikker eller sannsynlig affeksjon av bakre hypothalamus, og mange har heller ikke målbart hypokretinnivå i spinalvæsken. Von Economo beskrev tilstanden ved spanskesyken allerede i 1931 (2 ). Det er ikke sannsynlig at lette og moderate hodeskader kan forårsake kronisk hypersomni (10 ).
Diagnostikk av narkolepsi
Utredning av hypersomni er viktig – fordi ubehandlet sykdom kan påvirke utdanning og yrkesutøvelse og fordi effektive medikamenter er tilgjengelige (11 ) (ramme 2, fig 1). Pasienter med narkolepsi har typisk mange korte søvnepisoder på dagtid, og de våkner uthvilt. Epworths innsovningsskala (ESS) viser en unormalt høy skåre (> 10 av 24) (12 ). Katapleksien kan være kortvarig og lokal, noe som gjør diagnostikken vanskelig. Nattesøvnen er av dårlig kvalitet, med gjentatte oppvåkninger (insomni). Symptomene debuterer gjerne omkring puberteten, men kan oppstå hos barn ned til to års alder (1 , 9 ).
Figur 1 Skjematisk fremstilling av utredning for økt innsovningstrang på dagtid (diurnal hypersomni). Apné-hypopné-indeks (antall pustestopp/pustefall per time) øker normalt med alderen og betydningen av økt indeks må vurderes i en klinisk sammenheng
Ramme 2
Diagnostisk utredning ved hypersomni
Nevrologisk undersøkelse og anamnese med søvndagbok, Epworths søvnighetsskala, og søvnskjema
Polysomnografi og multippel søvnlatens-test
Blodprøve til humant levkocyttantigen-typing
Humant levkocyttantigen-negativ pasient med mistenkt narkolepsi: hypokretin i spinalvæske
Humant levkocytt antigen-positiv pasient med usikker eller atypisk kliniske symptomer: hypokretin i spinalvæske
Ved den minste tvil om narkolepsidiagnosen: hypokretin i spinalvæske
Barn med mistenkt narkolepsi uten katapleksi: hypokretin i spinalvæske
Søvnkvalitet og innsovning (søvnlatens) skal også måles med nevrofysiologiske metoder (13 ). Nevrofysiologiske nasjonale retningslinjer er nylig revidert (14 ). Først gjøres nattlig polysomnografi etter to medikamentfrie uker. Etterpå, samme dag, gjøres en multippel søvnlatens-test (MSLT). Fire eller fem EEG-målinger utføres med to timers mellomrom fra klokken 9. Hver EEG-test varer i 15 minutter etter innsovning (eller i totalt 20 minutter i en modifisert test). REM-søvn i to av de fire eller fem registreringene tyder på narkolepsi. Hvis det er REM-søvn i kun én av fire registreringer, bør undersøkelsen gjentas med fem registreringer.
Innsovning er definert som første 30-sekunders epoke med polygrafisk søvn, som regel stadium 1 (døs). Gjennomsnittlig søvnlatens og antall tester med REM-søvn («sleep onset REM period», SOREMP) bestemmes. Den gjennomsnittlige søvnlatens er ca. tre minutter ved narkolepsi og obstruktiv søvnapné, 6–7 minutter ved idiopatisk hypersomni og 10–12 minutter hos friske kontrollpersoner. Vi anser at en søvnlatens < 5 min tyder på sikker hypersomni. Denne terskelen gir tilfredsstillende sensitivitet og spesifisitet (80–90 %) (15 , 16 ). Andre søvnforskere foretrekker en mindre spesifikk MSLT-prøve og påpeker at søvnlatens < 8 min også er forenlig med narkolepsi (4 , 5 ). Store normalmaterialer mangler. Friske eldre har som regel lengre latens, men spredningen er stor. Barn har også normalt lengre latens, > 10–12 min. Pasienter med obstruktiv søvnapné kan ha like kort søvnlatens som narkolepsipasienter.
Ambulatorisk polysomnografi eller aktigrafi over 24–36 timer eller mer kan også gi svært nyttig informasjon om søvnmønsteret gjennom døgnet. Det finnes også en multippel våkenhets-test (1 , 13 ), der man måler søvnlatens mens forsøkspersonen sitter og forsøker å holde seg våken.
I tillegg anbefales HLA DQB1*0602-gentest hos alle og spinalvæskeundersøkelse på Hcrt-1 hos pasienter med unormalt MSLT-resultat der det er klinisk mistanke om narkolepsi (fig 1).
Behandling av narkolepsi
Narkolepsi kan medføre psykososiale problemer. Veiledning, råd og støtte er derfor viktig. Pasientene kan f.eks. ikke ha arbeid som sjåfør, og skiftarbeid og overvåkingsarbeid bør unngås. Skole og arbeidsplass må få informasjon. Det er nyttig å kunne tilrettelegge for regelmessig søvn på dagtid (narkolepsipasienter våkner uthvilt etter 20 minutter søvn i lunsjen). Omskolering kan bli nødvendig.
Den medikamentelle behandlingen er rettet mot søvnighet og katapleksi (ramme 3). Medikamentvalg og dosering må individualiseres (17 ).
Ramme 3
Aktuelle medikamenter ved narkolepsi
Mot søvnighet
Metylfenidat (5–80 mg/dag)
Dextroamfetamin (5–80 mg/dag)
Modafinil (100–200 mg/dag)
Mot katapleksi
Klomipramin (10–150 mg/dag)
Natriumoksybat (4,5–9 g/dag)
Fluoksetin¹
Fluvoksamin¹
Paroksetin¹
Venlafaksin¹
Selegilin¹ (10–40 mg per dag kombinert med lavtyramindiett)
¹Narkolepsi er ikke godkjent indikasjon i Norge
Tradisjonelle sentralstimulerende medikamenter som metylfenidat (og amfetamin) øker frigjøring til og/eller reduserer gjenopptak fra den synaptiske spalten av dopamin, noradrenalin og delvis serotonin. Dette er de mest effektive medisinene mot søvnighet. Bivirkninger er emosjonell irritabilitet, endret stemningsleie, paradoksal økt søvnighet, vekttap, involuntære bevegelser, takykardi og utvikling av toleranse. Misbruk er ikke dokumentert hos pasienter med sikker narkolepsi. Modafinil påvirker antakelig det adrenerge (og histaminerge?) system (18 ). Medikamentet er mer kostbart og mindre effektivt, men det har veldig lavt misbrukspotensial. Selv om modafinil også virker via det dopaminerge systemet, er det så langt ikke publisert kasuistikker som dokumenterer klinisk misbruk. Alvorlig hudutslett og alvorlige psykiatriske bivirkninger har nylig vært beskrevet.
Trisykliske antidepressiver, spesielt klomipramin (19 ), er meget effektive i å redusere katapleksi, søvnparalyse og hallusinasjoner, men antikolinerge bivirkninger kan være problematiske (libidoreduksjon, impotens, tannemaljeskade, miksjonsforstyrrelser og ekstremitetsbevegelser under søvn). Da er serotoninreopptakshemmer et alternativ (20 ).
Et nytt gruppe A-medikament (natriumoksybat) er nå godkjent mot katapleksi og kan virke gunstig på andre aksessoriske symptomer. Medikamentet tolereres vanligvis godt, kan også bedre nattesøvnen, men det er svært kostbart og kan antakelig medføre økt katapleksifrekvens etter seponering. En MAO-B-hemmer (selegilin) kan untaksvis benyttes i stedet for trisyklisk antidepressiv eller serotoninreopptakshemmer (21 ). Det er mulig at våkenhetsfremmende medikamenter som histamin H3-reseptorantagonister eller hypokretinreseptoragonister i fremtiden kan brukes i behandlingen av narkolepsi.
Nedtrappingen skal være langsom for å unngå symptomforverring (rebound). Serotoninreoptakshemmere skal ikke brukes i siste trimester.
Det foreligger dessverre ikke studier der man har sammenliknet de nye og mer kostbare medikamentene med tradisjonell behandling (f.eks. natriumoksybat mot klomipramin og modafinil mot metylfenidat). Vi vet derfor ikke om de nye medikamentene er like effektive eller om de har færre bivirkninger enn velprøvde antinarkoleptiske midlene.
Idiopatisk hypersomni
Denne eksklusjonsdiagnosen benyttes ved hypersomni uten typiske søvnanfall hvor det foreligger kort søvnlatens, oppvåkningsvansker og søvndrukkenhet etter søvn på dagtid (22 ). Forekomsten er omdiskutert og avhenger av hvordan de diagnostiske kriteriene anvendes. Etter vår erfaring kan tilstanden være like hyppig som narkolepsi. Andre anslag basert på pasientpopulasjoner i tertiære søvnsentre viser lavere forekomst enn narkolepsi. Symptomene oppstår i alderen 10–30 år. Patogenesen er ukjent, og det finnes ingen biomarkør. Nattesøvnen er normal eller langvarig med rikelig dyp NREM-søvn. Utredning bør omfatte polysomnografi og MSLT-registrering og, hos noen pasienter, monitorering over flere døgn med bevegelsesanalyse (aktigrafi). Det er søvnlatens i < 5 min eller i 5–10 min. Diagnostikk og forekomst avhenger også av hvordan MSLT-kriteriene benyttes for å skille mellom narkolepsi uten katapleksi og idiopatisk hypersomni (antakelig overlappende syndromer). Idiopatisk hypersomni forekommer i to undergrupper: gruppen med og gruppen uten forlenget søvntid (> 10 t).
Idiopatisk hypersomni bør behandles med søvnhygieniske prinsipper. Reduksjon av tid i sengen fra 9–10 til 7–8 timer kan være gunstig. Hos utvalgte pasienter er det mulig å oppnå behandlingseffekt ved stimuluskontroll, søvnhygienisk regime og forsøksvis kognitiv atferdsbehandling. Modafinil er godkjent som behandling for idiopatisk hypersomni i Norge, men har etter vår erfaring moderat eller liten effekt hos en del pasienter. Serotoninreopptakshemmere, selegilin og melatonin har også vært forsøkt, men for disse medikamentene foreligger det ikke kunnskapsbasert evidens for behandlingseffekt.
Andre hypersomnier
Hypersomni kan også være assosiert med psykiatrisk sykdom som depresjon, såkalt ikke-organisk hypersomni (4 ). Nattesøvnen er av dårlig kvalitet og MSLT-resultatet oftest normalt, på tross av subjektivt økt innsovningstendens. Kronisk utmattelsessyndrom og nevrologiske sykdommer hos voksne og hos barn er også ofte assosiert med hypersomni. Nøyaktig anamnese kan identifisere atferdsrelatert (habituell) årsak til hypersomnien. Periodisk hypersomni (Kleine-Levins syndrom med bl.a. hyperfagi og hyperseksualitet) eller rekurrent hypersomni (menstruasajonsrelatert) er aktuelle differensialdiagnoser (ramme 1).
Konklusjon
Tilstrekkelig tidlig og sikker nevrofysiologisk og nevrologisk eller barnenevrologisk diagnostikk av sykdommen er viktig, noe som også kan hjelpe pasientene til å velge rett utdanning og yrke. Det er behov for å bygge opp mer kapasitet innen nevrofysiologisk søvnlaboratoriediagnostikk i Norge. Pasienter med narkolepsi kan ha god effekt av behandling med tradisjonelle eller nye medikamenter.
