Trombolytisk behandling ved arterielt hjerneinfarkt hos barn

Materiale og metode

Artikkelen er basert på et ikke-systematisk litteratursøk i PubMed. I tillegg ble egen kjennskap til faglitteratur og erfaringer fra hjerneinfarktbehandling hos unge voksne inkludert. Artikkelens førsteforfatter har vært overlege på slagenheten på Nevrologisk avdeling, Haukeland universitetssykehus siden 2000 og har utført forskningsarbeid på unge pasienter med hjerneinfarkt. Avdelingen har behandlingsansvar for pasienter fra og med 15 års alder. Artikkelen omhandler barn i alderen 1 måned – 18 år.

Etiologi og symptomer

Hyppigste årsaker til hjerneinfarkt hos barn i Nord-Amerika, Europa og Australia er hjertesykdom og kardiale intervensjonsprosedyrer (ca. 25 %), infeksjoner og inflammasjonssykdommer (ca. 25 %) og ukjente årsaker (ca. 25 %) (6). Dette er i overensstemmelse med en norsk studie publisert i 2001 (7). Carotisdisseksjon og annen arteriesykdom, diabetes mellitus, familiær hyperkolesterolemi og andre metabolske sykdommer, hematologisk sykdom, malign sykdom, luft- og fettemboli er alternative årsaker til hjerneinfarkt hos barn (e-tab 1) (6).

Siden det blir flere med overvekt, diabetes mellitus, dyslipidemi og hypertensjon også i Norge, kan vi forvente noe økende insidens av hjerneinfarkt relatert til kardiovaskulær sykdom (8, 9). Sigdcelleanemi og moyamoya forekommer sjelden i Norge og har derfor tallmessig liten betydning for hjerneinfarkt her.

Som hos voksne er de fleste arterielle infarkter tromboemboliske og lokalisert i fremre kretsløp (arteria cerebri medias forsyningsområde), men i motsetning til hos voksne er lakunære infarkter hos barn sjeldne (10). Før ettårsalderen er epileptiske anfall og uspesifikke mentale forandringer hyppigere debutsymptomer enn fokale nevrologiske utfall (46 %). Etter ettårsalderen forekommer fokale nevrologiske utfall hyppigere (78 %) (11). Hovedsymptomer fra infarkter i fremre kretsløp er hemiparese, afasi, forandret mental funksjon og synsforstyrrelser. Hjerneinfarkt i bakre kretsløp kan fremkalle ustøhet, kvalme, oppkast, synsforstyrrelser, hemiparese, tetraparese og «locked in»-syndrom. Epileptiske anfall og akutt sterk hodepine kan være ledsagende symptomer ved akutt hjerneinfarkt og bør lede til rask reaksjon fra første legekontakt.

Hos barn utenfor sykehus er diagnosen hjerneslag meget sjelden, og sannsynligheten for at omsorgspersoner og helsepersonell får mistanke om hjerneslag er lav. En studie fra New York publisert i 2002 viste at blant 24 barn med en gjennomsnittsalder på 8–9 år var gjennomsnittlig tidsbruk fra symptomstart til første legekontakt 28 timer og gjennomsnittlig tidsbruk fra første legekontakt til diagnose sju timer (12). At det er forsinkelser utenfor og innenfor sykehus før diagnosen foreligger, er nylig blitt bekreftet av en større studie fra Toronto (13). Småbarn uten utviklet språk, funksjonshemmede eller febersyke barn med uttalte allmennsymptomer kan være spesielt vanskelig å diagnostisere.

Diagnostikk

Cerebral magnettomografi (MR) med diffusjonsvektet serie og angiografi foretrekkes for å unngå røntgenstråling og intravenøs kontrast. Differensialdiagnoser som hjerneblødning, sinusvenetrombose, fokal encefalitt, abscess eller hjernetumor vil være lettere å stille med MR enn med computertomografi (CT). Andre differensialdiagnoser som infeksjon, migreneanfall eller postiktal parese etter epileptisk anfall lar seg avklare ut fra anamnese, negativ MR og eventuell spinalpunksjon.

Ved akutte nevrologiske utfall hos barn og ungdom bør man mistenke hjerneinfarkt. Spesiell årvåkenhet bør utvises hos de minste, som ofte mangler fokale nevrologiske utfall. Siden omtrent halvparten av hjerneinfarktene hos barn oppstår i forbindelse sykehusopphold, bør helsepersonell utvise ekstra oppmerksomhet og reagere like raskt på mistanke som om det gjaldt en voksen. Komplikasjoner etter ukompliserte hjerteprosedyrer kan også oppstå de første dagene etter utskrivning fra sykehus, og alle endringer i tilstanden, som hvit og pulsløs ekstremitet, endring i bevissthet eller kramper, bør føre til rask innleggelse.

Trombolytisk behandling

Per i dag foreligger ingen randomiserte studier om trombolytisk behandling hos barn med hjerneinfarkt, og forfatterne kjenner ikke til at studier er planlagt eller påbegynt. Kunnskap er derfor hentet fra kasuistiske meddelelser og en nylig publisert oversiktsartikkel.

Årsaken til hjerneinfarktet har innflytelse på både behandlingseffekt og blødningsrisiko. Sigdcelleanemi kan føre til primær hjerneblødning og kan ved arterielt infarkt føre til sekundær hemoragisk transformasjon (2). Moyamoya kan disponere for blødninger (2), og ved sepsis og vaskulitter kan blødninger også lett oppstå. Ved disse grunnsykdommene er derfor trombolytisk behandling ikke anbefalt, og per i dag har man ikke erfaring på dette feltet. Unntaket er et nylig publisert enkelttilfelle der trombolytisk behandling ble gitt intraarterielt og uten blødningskomplikasjoner til en 12 år gammel jente med endokarditt og debut av afasi og høyre hemiparese (14). Selv om symptomene debuterte etter innleggelse, ble infarktforandringene bekreftet på MR først seks timer etter symptomdebut (14). Til tross for allerede påvist endokarditt ble blødningsrisikoen hos denne pasienten vurdert som liten og den intraarterielle behandlingsprosedyren ble avsluttet åtte timer etter symptomdebut (14).

I en amerikansk studie fra 2007 ble det rapportert at 1,6 % av barn med hjerneinfarkt fikk trombolytisk behandling (15). Studien var retrospektiv, og derfor var det mangelfull informasjon om alvorlighetsgraden før og etter trombolyse, doseringen av vevsplasminogenaktivator (tPA), tiden mellom symptomdebut og start av behandling og informasjon om hvilken arterieokklusjon som ble behandlet (16). De første trombolysene ble utført hos barn med okklusjon av a. basilaris, dvs. hos pasienter med potensiell stor invaliditet i form av «locked in»-syndrom og høy mortalitet dersom tidlig rekanalisering ikke oppnås.

Fordi vi mangler sikker dokumentasjon for bruk av trombolytisk behandling hos barn med hjerneinfarkt, finnes ikke enhetlige retningslinjer for valg av medikament, dosering og prosedyre. Tabell 2 (17–24) og tabell 3 (24–33) gir en oversikt over barn med røntgenologisk påvist arterieokklusjon eller ferske arterielle infarkter som ble behandlet med trombolyse. Av tabellene fremgår det tydelig hvor stor variasjon det er i alle de aktuelle parametrene.

På grunn av liten fare for allergiske reaksjoner og kort halveringstid er tPA imidlertid blitt den dominerende substansen i trombolysebehandlingen for voksne og anbefales også for barn (34). The American Heart Association Stroke Council and the Council on Cardiovascular Disease in the Young (2) og aktuelle retningslinjer fra Chest (34) anbefaler at tPA kun blir brukt hos barn dersom de inkluderes i en studie. Man bør holde seg innenfor de anbefalte og godkjente tidsgrensene for voksne, det vil si tre timer for intravenøs trombolyse og seks timer ved intraarteriell trombolyse ved infarkter i fremre kretsløp (2). Trombolytisk behandling hos voksne innen tre timer fra symptomstart ble godkjent i EU i 2002 (35). ECASS III-studien har nylig vist positiv effekt av intravenøs trombolyse hos voksne (18–80 år) også for behandlingsintervallet 3–4,5 timer (36). Dersom trombolytisk behandling overveies, bør tid fra symptomstart til behandling være kortest mulig innenfor disse tidsrammer ved iskemi i fremre kretsløp.

Det er ikke foretatt dosestudier av trombolytika hos barn. Kasuistiske meddelelser indikerer at den dose som benyttes hos voksne (0,9 mg/kg kroppsvekt, 10 % som bolus og 90 % som infusjon over 60 minutter) også er trygg hos barn.

På grunn av lav insidens og problemer med å starte randomiserte studier hos barn med akutt arterielt hjerneinfarkt, har man valgt å starte en internasjonal observasjonsstudie, The International Pediatric Stroke Study (IPSS). De første data fra denne ble nylig publisert (37). 15 (2 %) av 687 barn fikk trombolyse (tPA), hvorav sju ble behandlet utenfor de anbefalte tidsvinduer for voksne (37). Fire av åtte barn behandlet innenfor de anbefalte tidsvinduene for voksne, utviklet asymptomatiske blødninger (37). To barn døde av store infarkter etter at trombolyse ikke førte til ønsket rekanalisering, fem barn forlot sykehuset med moderate eller alvorlige nevrologiske utfall, sju barn ble utskrevet uten eller med lette nevrologiske utfall og ett barn ble utskrevet uten opplysninger om tilstanden (37).

Blødningskomplikasjoner

Blødningskomplikasjoner ved trombolytisk behandling hos voksne er assosiert med økende alder og risikofaktorer som hypertensjon, diabetes og kroniske vaskulære forandringer som ses sjeldnere hos unge voksne (38). Vi ser ingen grunn til at blødningskomplikasjoner skulle være hyppigere hos barn enn hos unge voksne, spesielt dersom tidsgrenser overholdes.

Trombolytisk behandling av ikke-nevrovaskulær trombosering kan gi noe indikasjon på bivirkningsfrekvens med henblikk på systemiske blødningskomplikasjoner, inklusive hjerneblødninger. En komplikasjon etter hjertekateterisering hos barn er okklusjon av a. femoralis. En metaanalyse fra 1999 viste at vevsplasminogenaktivator (tPA) førte til komplett rekanalisering av a. femoralis hos 83 (93 %), mens lokale blødningskomplikasjoner ble registrert hos 29 (33 %) av 89 barn (39). Lokale blødningskomplikasjoner er imidlertid lett å kontrollere, og ingen av barna fikk større blødningskomplikasjoner med varig sekvele (39).

Diskusjon

Det finnes ikke systematiske data, større behandlingsserier eller randomiserte studier vedrørende trombolytisk behandling av barn med hjerneinfarkt. På grunn av lav insidens er det heller ikke sannsynlig at vi får tungt vitenskaplig kunnskapsgrunnlag for slik behandling de nærmeste årene. Diskusjon om trombolytisk behandling de siste årene har derfor vært basert på biologisk og patofysiologisk forståelse, nevrologiske erfaringer fra unge voksne pasienter og kasuistiske pediatriske meddelelser.

En akutt tromboembolisk arterieokklusjon i hjernen har med overveiende sannsynlighet samme tidsavhengige katastrofale effekter på hjernevevet hos barn som hos voksne. Hos voksne har kun tidlig rekanaliserende behandling vist å kunne redusere akutt hjerneskade og nevrologiske senfølger, mens behandling med f.eks. platehemmere eller hepariner ikke har effekt (40). Det er ingen patofysiologiske mekanismer som skulle tilsi at forholdene er vesentlig annerledes hos barn hva angår rekanaliserende effekt av trombolyse. Det er derfor sannsynlig at trombolyse også vil ha klinisk effekt hos barn og at effekten vil være bedre jo tidligere behandlingen gis. Publiserte kasusbeskrivelser indikerer da også at trombolyse kan være nyttig hos barn med hjerneinfarkt. Sannsynligvis foreligger det en publikasjonsskjevhet i dette materialet, idet eventuelle alvorlige komplikasjoner med blødninger etter trombolytisk behandling neppe blir publisert i samme grad som positive resultater (41).

Trombolyse er ikke godkjent behandling av akutt hjerneinfarkt hos barn. Norsk barnelegeforening nevner trombolyse i sin akuttveileder fra 2007, men informerer samtidig om at denne behandlingsformen ikke er etablert hos barn. Det er anbefalt antikoagulasjon med lavmolekylært heparin som terapivalg. Denne behandlingen har man imidlertid sluttet med hos voksne etter flere studier som viser negativ effekt (40). I retningslinjene fra American Heart Association anbefales ikke trombolytisk behandling ved infarkt i neonatalperioden og heller ikke dersom barnet ikke inkluderes i en studie. Konsensus ble ikke nådd for de eldre ungdommene uten andre eksklusjonskriterier enn alderen (2).

Konklusjon

Vi mener at rask rekanalisering ved akutt okklusjon av store arterier og betydelige nevrologiske utfall bør være første behandlingsmål uansett alder. Blålysprioritering av pasienter med mistenkt hjerneinfarkt øker muligheten for tidlig diagnostikk og trombolyse med tidlig rekanalisering som mål. Ved mistanke om hjerneslag bør pediater eller nevrolog kontaktes for raskest diagnostisering og, dersom aktuelt, snarest mulig intravenøs eller intraarteriell trombolytisk behandling, mekanisk trombedestruksjon eller embolektomi. Behandling av arterielt hjerneinfarkt hos barn krever samarbeid mellom pediater, nevrolog, barnekardiolog og nevroradiolog. Per i dag må foreldrene til barnet gi sitt informerte samtykke til denne behandlingsformen.

Trombolyse ved arterielt hjerneinfarkt bør imidlertid ikke anvendes uten at pasienten er inkludert i en studie, og målet er at effekt og sikkerhet dokumenteres i IPSS-registeret (International Pediatric Stroke Study) (42). Det gir grunnlag for observasjonsstudier av barn som blir behandlet med trombolyse samt dokumentasjon av annen akutt behandling for hjerneslag hos barn (37). For voksne fortsetter man arbeidet med å dokumentere effekt og sikkerhet av trombolyse i SITS-registeret (Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke) (43).