Fylkesvise forskjeller i overlevelse av brystkreft

Statistikk

Analyser av brystkreftspesifikk overlevelse er kalkulert ved bruk av livstabeller og sammenliknet ved logranktest. Sensurering er ved dato for emigrasjon, død av annen årsak enn brystkreft eller på slutten av oppfølgingstiden. I sammenlikningen mellom fylkene har vi regnet hasardrater ved bruk av Cox’ proporsjonale hasardmodeller. Rogaland brukes som referansefylke, da dette fylket først startet med organisert mammografiscreening. Vi bruker sannsynlighetsratioanalyser (likelihood) for å sammenlikne de ulike fylkene. Både ujusterte og justerte modeller er kalkulert. I de justerte modellene har vi justert for alder (som en kontinuerlig variabel). Det er ikke justert for tumorstadium, men i stedet er det utført analyser stratifisert etter tumorstadium. Videre er det stratifisert etter om kvinnene er invitert til mammografiscreening eller ikke. Dette er gjort for å ekskludere mulige konfunderende faktorer forbundet ved mammografiscreening. Vi har i tillegg gjort analyser der vi justerer for kalendertid i hvert enkelt fylke for å fange opp uspesifikke endringer som skjer med tiden. Dette har vi gjort ved å lage et interaksjonsledd mellom tid og hvert enkelt fylke. Videre i modellene justerte vi for behandling for å evaluere om det er en assosiasjon mellom fylkesspesifikk overlevelse og behandlingsvariablene. Forutsetningen for proporsjonalitet er testet med grafiske metoder og Schönfelds residualer.

De ulike behandlingsvariablene er beskrevet som prosentandeler i toårsintervaller gjennom studieperioden 1985–2004. Vi presenterer landsgjennomsnittet samt fylkene med henholdsvis høyest og lavest gjennomsnittlig andel av gjenomgått behandling for tidsperioden. Videre vises det fylkesvis forekomst av faktorer som kan ha betydning for prognose, slik som stadiefordeling, andel inviterte til Mammografiprogrammet og utført behandling i perioden.

Resultatene er gitt med 95 % konfidensintervall (KI), dersom det ikke er spesifisert annerledes. P-verdier < 0,05 anses som statistisk signifikant. Kun tosidige tester er brukt. Vi har ved utregning av konfidensintervall og p-verdier ikke sammenliknet det beste og det dårligste fylket, men brukt de respektive verdiene vi fant ved å bruke Rogaland som referansefylke. Alle analyser er gjort ved hjelp av statistikkprogrammet Stata, versjon 9.2 (StataCorp, College Station, TX, USA).

Studien er godkjent av Norsk samfunnsvitenskapelig datatjeneste (NSD) og strategisk råd ved Kreftregisteret.

Overlevelsesanalyser

Fem års og ti års brystspesifikk overlevelse for hele landet er henholdsvis 78,6 % og 67,4 % (fig 1). Fem års brystkreftspesifikk overlevelse varierte signifikant mellom fylkene, fra 74,1 % i Hedmark til 80,6 % i Telemark. Ti års overlevelse varierte mellom 61,9 % (Sogn og Fjordane) og 70,0 % (Telemark og Akershus). De samme forskjellene finner vi også ved stratifisering etter stadium av brystkreft, med en variasjon i femårsoverlevelse mellom fylkene på 86,5–92,2 % for pasienter med brystkreft i stadium 1 og 69,0–81,4 % for pasienter med stadium 2-tumorer.

Figur 1  Fem og ti års brystkreftspesifikk overlevelse med 95 % konfidensintervall for kvinner diagnostisert med brystkreft f.o.m. november 1985 t.o.m. desember 2004 i de ulike fylkene

Ved bruk av aldersjusterte regresjonsanalyser finner vi en forskjell i letalitet mellom de ulike fylkene på 24 % (tab 2). Sogn og Fjordane har høyest letalitet (HR 1,09; 95 % KI 0,94–1,26; p = 0,242), mens Hordaland har lavest (HR 0,85; 95 % KI 0,77–0,94; p = 0,001). Det samme mønsteret ser man ved aldersjusterte analyser stratifisert etter brystkreftstadium. For pasienter med brystkreft i tumorstadium 1 er forskjellen i letalitet mellom fylkene på 30 %, Agder med lavest letalitet (HR 0,75; 95 % KI 0,61–0,94; p = 0,011), og Troms/Finnmark med høyest letalitet (HR 1,05; 95 % KI 0,84–1,32; p = 0,663). For tumorstadium 2 er forskjellen på 45 % (Telemark: HR 0,83; 95 % KI 0,68–1,00; p = 0,055 og Sogn og Fjordane: HR 1,28; 95 % KI 1,03–1,59; p = 0,024). For stadium 3–4 finner vi liknende forskjeller. De samme forskjellene finner vi i analyser der vi har ekskludert kvinner som er invitert til screening.

Når vi justerer for kalendertid i hvert enkelt fylke, finner vi liknende resultat, men noe større forskjeller mellom fylkene. I modellene der vi også justerer for behandling, blir resultatet det samme, men den observerte forskjellen på 29 % er noe større mellom fylkene (HR 1,10–0,81) enn i den ujusterte modellen. Det samme mønsteret ser vi i analysen der kun kvinner som ikke ble invitert til screening er inkludert. Her er forskjellen i letalitet 20 % mellom fylkene når vi justerer for alder (modell 2, tab 2).

Behandling

Figurene 2–4 viser at det er variasjoner i behandling (bruk av antiøstrogenet tamoksifen, kjemoterapi og stråleterapi) mellom fylkene, og at variasjonene følger samme mønster i hele tidsperioden. Andelen kvinner som blir behandlet med cytostatika, faller brått i begynnelsen av 1990-årene for deretter å stige svakt igjen (fig 2). Dette gjenspeiler at man i midten av 1990-årene sluttet med perioperativ kjemoterapi som rutinebehandling ved operabel brystkreft og gikk over til mer moderne kjemoterapi. I 2004 fikk om lag 25 % av brystkreftpasientene kjemoterapi, mot 35 % i 1986. Tamoksifen gis i økende grad, fra 15 % av pasientene i 1986 til 40 % av pasientene i 2004 (fig 3). Vi ser økende bruk av brystbevarende kirurgi og vaktpostlymfeknutekirurgi (e-fig 5, e-fig 6) i perioden. I gjennomsnitt har 77,8 % av kvinnene som er operert med brystbevarende kirurgi, fått strålebehandling. Andelene varierer mellom 69,5 % og 87,8 % i fylkene (fig 4).

Figur 2  Andel brystkreftpasienter som har fått kjemoterapi i perioden 1.11. 1985–31.12. 2004 i Norge. Her vises de fylkene som har henholdsvis lavest (Agder) og høyest (Hordaland) gjennomsnittlig andel samt totalandelen

Figur 3  Andel brystkreftpasienter som har fått antiøstrogen behandling i perioden 1.11. 1985– 31.12. 2004 i Norge. Her vises de fylkene som har henholdsvis lavest (Oslo) og høyest (Hedmark) gjennomsnittlig andel samt totalandelen

Figur 4  Andel kvinner som har fått stråleterapi etter brystbevarende kirurgi fra 1993–2004. Her vises de fylkene som har henholdsvis lavest (Vestfold) og høyest (Rogaland) gjennomsnittlig andel samt totalandelen

Figur 5  Andel brystkreftpasienter som er operert med brystbevarende kirurgi og mastektomi i Norge i perioden 1.11. 1985–31.12. 2004. Her vises de fylkene med lavest (Sogn og Fjordane) og høyest (Telemark) gjennomsnittlig andel samt totalandelen

Figur 6  Andel brystkreftpasienter som er operert med aksilleglandeltoilette og bruk av vaktpostlymfeknutekirurgi i Norge 1993–2004. Her vises de fylkene med lavest (Østfold) og høyest (Telemark) gjennomsnittlig andel samt totalandelen

Styrker og svakheter

Vår studie har noen begrensninger. Vi har ingen informasjon om tumoren er oppdaget ved rutinescreening eller om kvinnen har hatt symptomer, men vi har informasjon om kvinnen er blitt invitert til Mammografiprogrammet og gjennom det har fått diagnostisert kreft. Noen av behandlingsdataene er hentet fra kirurgisk meldeskjema for kreftpasienter. Meldeskjemaet fylles delvis ut før behandlingen er igangsatt og hvert brystkrefttilfelle rapporteres kun én gang. Behandling av brystkreft er en dynamisk prosess. Dermed kan det bli et misforhold mellom det som rapporteres og den faktiske behandlingen som hver enkelt pasient får. Det er videre til dels mangelfulle opplysninger på meldeskjemaene. Vi har ikke data på tumorgrad, hormonreseptorstatus og HER2-status. Dette, sammen med at vi ikke har detaljerte behandlingsvariabler, gjør at vi ikke kan etterprøve om retningslinjene for behandling er fulgt. Videre har vi ikke informasjon om hvilket sykehus som har behandlet kvinnene, kun informasjon om hvilket fylke kvinnen var bosatt i ved tidspunkt for diagnose. Enkelte feilkategoriseringer av pasienter kan derfor ikke utelukkes.

Studiens styrke er det store antall pasienter som er inkludert, dens populasjonsbaserte design, komplettheten av materialet og den lange oppfølgingstiden. Alle krefttilfeller i Norge er siden 1953 registrert i Kreftregisteret, og Kreftregisteret er nær 100 % komplett i sin registrering av solide tumorer (1).

Forskjellene vi finner mellom fylkene kan forklares med forskjellig tilbud om mammografiscreening og forskjell i diagnostikk og behandling. Fylkene implementerte Mammografiprogrammet på ulike tidspunkt, og våre resultater kan derfor gjenspeile en effekt av tidlig deteksjon ved screening. Imidlertid finner vi liknende resultater (20 % dødelighetsreduksjon) når vi kun analyserer kvinner som ikke er invitert til programmet (tab 2, modell 2). De observerte forskjellene i overlevelse kan derfor kun i liten grad forklares med mammografiscreeningen i regi av Mammografiprogrammet. En studie fra Norge viser da også at minst 33 % av dødelighetsreduksjonen etter innføring av Mammografiprogrammet skyldes andre faktorer enn selve screeningen (17). Variasjonene i oppmøte til screening mellom fylkene er små, om lag 26 % som ikke møter, med unntak av Oslo der oppmøtet for perioden var på 60 % (data fra mammografiscreeningsdatabasen). Det er derfor lite trolig at forskjeller i oppmøte har betydning for fylkesforskjellene. Imidlertid ser vi større ulikheter i letalitet mellom fylkene etter 1995. Dette kan delvis reflektere screening utenfor Mammografiprogrammet. Videre ser vi at fordelingen av tumorstadium varierer lite mellom fylkene. Det ser ut til at det er større forskjeller på overlevelse mellom fylkene innenfor hvert enkelt stadium enn forskjeller mellom stadiefordelingen i hvert enkelt fylke. Fordelingen av tumorstadium kan derfor heller ikke fullt ut forklare de observerte letalitetsforskjellene.

Den største forskjellen i overlevelse mellom fylkene finnes i tumorstadium 2. Vi ser at det er forskjeller i bruk av vaktpostlymfeknutekirurgi (e-fig 6) mellom fylkene, som kan gi seg utslag i stadiemigrasjon (18). Av den grunn finner man flere pasienter med lymfeknutemetastaser enn man gjorde før man hadde denne type diagnostikk (8, 19). Åpenbart øker denne diagnostikken overlevelsen hos pasienter med svulster i stadium 1 og stadium 2 (18). Det er til dels store forskjeller i bruk av denne mellom fylkene i den aktuelle tidsperioden (8,9–22,7 %), noe som kan være med på å forklare deler av dødelighetsforskjellene mellom fylkene innenfor hvert enkelt stadium. Imidlertid har dette liten betydning for forskjellen i overlevelse som vi finner for de enkelte fylkene for hele tidsperioden, da vi finner forskjeller i letalitet uavhengig av tumorstadium.

Det er også beskrevet geografiske forskjeller i dødelighet av brystkreft i Sverige og England. Disse tilskrives i hovedsak bedret diagnostisering og behandling i form av tverrfaglig samarbeid (15, 20). Andre studier har vist sammenheng mellom kirurgvolum og dødelighet ved avanserte kirurgiske inngrep (21, 22). Dette kan også være tilfelle for kirurgisk behandling av brystkreft (23–27). Man diskuterer om den økte overlevelsen kan forklares gjennom bedret kirurgi eller om det er den enkelte brystkreftkirurgen som i større grad henviser til høyspesialiserte brystonkologer (28, 29). Ifølge en nylig publisert studie er totaldødeligheten, men ikke brystkreftdødeligheten, lavere blant kvinner operert av kirurger med et høyere volum (29). Årsaken kan være at det er de kvinnene som er friskest i utgangspunktet som henvises til de mest spesialiserte kirurgene. I en annen studie der man undersøkte kvinner som var død én måned etter at de hadde fått brystkreftkirurgi, fant man at 59 % av kvinnene ble gitt en annen dødsårsak enn brystkreft (30). På den annen side viser en studie fra Norge at kvinner som har flere sykdommer i tillegg til brystkreft, lever kortere enn kvinner som kun har brystkreft (31).

Andre faktorer som kan ha betydning for prognose av brystkreft, er sosioøkonomisk status, utdanningslengde, antall barn, bruk av hormonpreparater, alder ved menopause og menopausalstatus. En norsk studie viste imidlertid at det ikke var forskjeller i brystkreftdødelighet mellom sosiale grupper i Norge. Forfatterne mente at dette kunne maskeres av mammografiscreening (32). Det er fylkesforskjeller i salgsvolum av hormonpreparater, men disse er ikke store. Et unntak er Hedmark, som har høyere salgstall enn de andre fylkene (data fra 2004) (33). Det er kun små forskjeller i fødselsratene mellom de norske fylkene (34). Det er derfor lite trolig at disse faktorene kan forklare de til dels store forskjellene i overlevelse vi ser mellom fylkene.

For Rogaland kan forklaringen på den forholdsvis høye letaliteten være at det er opphopning av BRCA1-bærere (35). Disse bærerne har betydelig dårligere prognose enn dem som ikke har dette genet. Fem års overlevelse for dem er 73 % (36), mens den er 85,3 % i totalpopulasjonen (1996–2000) (1). Vi kan derfor ikke helt forklare forskjellen vi ser i overlevelse i de norske fylkene med de ovenfor nevnte variabler. Våre behandlingsdata indikerer at det er til dels store forskjeller i tilbudet om diagnostikk og behandling. Raabe og medarbeidere fant i en studie fra Oslo i 1980–89 at om lag en tredel av brystkreftpasientene ikke fikk den antiøstrogenbehandlingen som de etter retningslinjene skulle ha hatt (13). Våre data er imidlertid for mangelfulle til å finne en klar sammenheng mellom dødelighet og manglende behandling. For å studere denne sammenhengen må vi ha sikrere data på at anbefalt behandling virkelig er blitt gitt. Trolig må vi også studere den enkelte behandler og hans eller hennes prestasjoner (21, 22–27). I hvilken grad mammografiscreening og forbedret behandling innvirker på de fylkesvise forskjellene i overlevelse, kan man ikke si uten å ha fått informasjon om brystkreftsvulsten er oppdaget ved screeningmammografi eller ved mammografi utført på bakgrunn av pasientens symptomer. I tillegg må man ha mer detaljerte og utfyllende opplysninger om behandling av hver enkelt pasient. Norsk Bryst Cancer Gruppe og Kreftregisteret arbeider for tiden med et klinisk brystkreftregister der all behandling av alle brystkreftpasientene i Norge skal registreres. Når dette registeret er i fullt bruk, håper vi at man kan studere og etterprøve om alle brystkreftpasienter får samme tilbud om behandling uavhengig av bosted og sosial klasse.

Våre data viser at overlevelse av brystkreft i Norge har bedret seg gjennom hele tidsperioden. Forskjellen i overlevelse mellom kvinner som diagnostiseres tidlig (slutten av 1980-årene) og sent (2000) i studieperioden, blir noe mindre når vi justerer for behandlingsvariablene og stratifiserer etter screening. Likevel er denne bedringen i overlevelse trolig et uttrykk for at behandling av brystkreft generelt blir bedre, kvinner er mer oppmerksomme på sykdommen og oppsøker lege tidligere i sykdomsforløpet, og tilbudet om screening for brystkreft har økt.