Schizofreni er en alvorlig psykisk lidelse som rammer 0,5–0,8 % av befolkningen (2). Etiologien har lenge vært diskutert. Den viktigste risikofaktoren er genetisk sårbarhet, og i de senere år har en rekke kandidatgener for sykdommen blitt foreslått (3). Samtidig har studier vist at miljøfaktorer som cannabisbruk, sosial migrasjon, urbanitet og høy alder hos far kan ha en sammenheng med utvikling av lidelsen (4–6). Mye tyder på at genesen ved schizofreni delvis er nevroutviklingsrelatert, der ulike pre- og perinatale komplikasjoner/traumer kan være av betydning (7–9). At føtale forhold kan påvirke risiko for bl.a. diabetes og hjerte- og karsykdommer i voksen alder, er velkjent (10–12). Det synes imidlertid å være mindre kjent at det kan være en sammenheng mellom pre- og perinatale komplikasjoner og økt risiko for schizofreni. Vi ønsker med denne artikkelen å gi et innblikk i forskningen på dette feltet.
Materiale og metode
Artikkelen er basert på ikke-systematiske litteratursøk i PubMed og Embase. Vi selekterte artiklene ut ifra at de var relatert til forekomst av schizofreni hos voksne og at en eller flere pre- og/eller perinatale komplikasjoner ble evaluert. Relevante pasient-kontroll-studier, epidemiologiske studier og enkelte dyreforsøk ble inkludert. Orginalartikler som var tilgjengelig elektronisk eller i Bibliotek for medisin og helsefag ved Universitetet i Oslo, er inkludert. Artiklene ble sjekket for relevante kryssreferanser.
Førsteforfatter skriver for tiden doktorgrad om sammenhengen mellom obstetriske komplikasjoner og hjernestruktur ved schizofreni. Andreforfatter er professor i psykiatri ved Universitetet i Oslo og har over 20 års forskningserfaring innen biologisk psykiatri, primært fra Karolinska Institutet.
Historikk
Allerede i 1934 utførte Rosanoff og kolleger en studie av 142 tvillingpar der en eller begge av tvillingene hadde schizofreni, for å kartlegge arveligheten ved sykdommen (13). Et av bifunnene i denne studien var at fødselstraumer som tangforløsning og for tidlig fødsel kunne ha sammenheng med senere utvikling av schizofreni. I 1956 lanserte Parsamanick og medarbeidere hypotesen om at det eksisterer et kontinuum av utfall ved pre-, peri- og postnatale skader, fra de alvorligste, som abort og dødfødsel, til mildere utfall som atferdsproblemer og schizofreni (14). I 1966 ble det påvist at pasienter med schizofreni hadde lavere fødselsvekt enn sine søsken (15), et gjennombrudd som medførte økt interesse for feltet.
Høyrisikogruppestudier av barn av mødre med schizofreni i 1970-årene antydet at fødselskomplikasjoner i kombinasjon med genetisk disposisjon ga økt risiko for schizofreni (16). Forskningsinteressen økte ytterligere da man i 1987 fikk et teoretisk rammeverk i form av en nevroutviklingshypotese for schizofreni (9). Denne hypotesen ble blant annet basert på at man hos pasienter med schizofreni fant økt forekomst av pre- og perinatale komplikasjoner, manglende tegn på degenerative hjerneforandringer post mortem og økt forekomst av mindre fysiske anomalier av embryonal opprinnelse (7).
På tross av stor forskningsaktivitet de senere årene, kliniske pasient-kontroll-studier, MR-studier og store registerbaserte studier, er pre- og perinatale komplikasjoners betydning for etiologien ved schizofreni fremdeles ikke klarlagt. Dette kan ha flere årsaker. Rent metodologisk er det vanskelig å registrere forekomst av slike komplikasjoner retrospektivt. Det er også vanskelig å skille effekten av ulike risikofaktorers påvirkning pre- og perinatalt. For eksempel kan lav fødselsvekt ha flere årsaker (dårlig ernæring, sviktende placentafunksjon, mors røyking, genetiske faktorer m.m.). I tillegg er tidspunktet for når komplikasjonen inntreffer, avgjørende for hvilken type skade den kan gjøre på fosterets hjerne. I historisk sammenheng var det flere alvorlige fødselskomplikasjoner før, men moderne svangerskaps-, fødsels- og neonatalomsorg har på sin side gjort at flere barn enn tidligere overlever alvorlige komplikasjoner.
Pre- og perinatale komplikasjoner
Maternell underernæring
Mot slutten av den annen verdenskrig oppsto alvorlig matmangel i Vest-Nederland, hvilket medførte underernæring også hos gravide (17). Blant barn født av mødre som var gravide, spesielt i første trimester, under denne tidsavgrensede (februar-mai 1945) og godt dokumenterte perioden er det blitt påvist økt prevalens av schizofreni sammenliknet med barn født før og etter (relativ risiko 2,0) (17). I en annen studie der mødrene var gravide under den kinesiske hungersnøden i 1959–61, ble det også påvist økt forekomst av schizofreni (relativ risiko 2,3). Ettersom sultperioden varte så lenge som et par år, kunne det ikke påvises en sammenheng mellom risiko for schizofreni og underernæring under bestemte perioder av svangerskapet (18).
Maternell infeksjon
Serumanalyser av influensaantigen ved bruk av nedfryst serum fra svangerskapene til kvinner som nå har voksne barn med schizofreni, har påvist en sju ganger økt risiko for schizofreni ved maternell influensa i første trimester (19). Økt risiko for utvikling av schizofreni er også blitt rapportert ved maternell toksoplasmose og rubellainfeksjon (20). I forsøk på mus har man demonstrert at maternell inflammasjonsrespons kan medføre endret genekspresjon og mediere skadelig effekt på fosterets hjerneutvikling enten direkte eller via påvirkning av placentafunksjon (21, 22). Det at flere infeksjonsagens (influensa, toksoplasmose, rubella) er blitt vist å ha sammenheng med økt risiko for schizofreni, støtter at det kan være faktorer ved den maternelle inflammasjonsresponsen som bidrar til den økte risikoen. Prenatal eksponering for influensainfeksjon hos mor er også blitt brukt som forklaring på den epidemiologisk beskrevne økte risikoen for schizofreni hos barn født på senvinteren/våren (23).
Obstetriske komplikasjoner
Flere epidemiologiske studier har vist at det er en sammenheng mellom ulike obstetriske komplikasjoner og risiko for schizofreni. Vi presenterer her et lite utvalg. I en svensk registerstudie av 3 942 personer fant Hultman og medarbeidere en økt risiko for schizofreni hos barn av mødre som hadde fått diagnostisert blødning fra uterus/placenta under svangerskap/fødsel, hos gutter med lav fødselsvekt samt hos sønner av kvinner med stor multiparitet (barn nr. 4 og oppover; hvilket ikke er en komplikasjon i seg selv, men kan være en risikofaktor for obstetriske komplikasjoner) (23).
I en meget grundig svensk studie der registerdata ble kombinert med fødselsjournaler (N = 1 567), fant Dalman og medarbeidere en sterk sammenheng mellom tegn på asfyksi ved fødselen og senere utvikling av schizofreni (OR 4,5, 95 % KI 2,2–9,5 etter justering for andre obstetriske komplikasjoner, forekomst av psykose hos mor og sosial klasse) (24). Funnet ble delvis replikert i en dansk registerstudie (N = 25 865), der det ble påvist en signifikant sammenheng mellom forekomst av hypoksi samt prematuritet og maternell infeksjon og økt risiko for schizofreni, kontrollert for psykisk lidelse i familien og sosioøkonomisk status (25).
I en finsk studie av en fødselskohort fra 1966 (N = 11 017) påviste Jones og medarbeidere en sammenheng mellom utvikling av schizofreni og lav fødselsvekt (< 2 500 g) samt kombinasjonen av lav fødselsvekt og fødsel før svangerskapsuke 37 (26). Lav fødselsvekt (< 2 500 g) var også signifikant relatert til schizofreniutvikling i en svensk registerbasert studie av 5 680 tvillingpar (inkludert 88 med schizofreni). Funnet var også signifikant blant 90 tvillingpar som var diskordante for schizofreni, og der den friske tvillingen var kontrollperson (27). I en norsk studie av 20 tvillingpar, diskordante eller konkordante for schizofreni, fant Onstad og kolleger ikke sammenheng mellom lav fødselsvekt og utvikling av schizofreni (28).
Sosiodemografiske faktorer kan ha sammenheng med økt frekvens av pre- og perinatale komplikasjoner. Det er blitt beskrevet en sammenheng mellom økt forekomst av arbeidsløshet, tenåringsfødsler, alenemødre og mangel på sosial støtte og obstetriske komplikasjoner hos mødre med schizofreni (29). Det er også påvist økt forekomst av dødfødsel og neonatal spedbarnsdød hos kvinner med psykoselidelser (30). Barn av kvinner med schizofreni kan således se ut til å ha økt risiko for sykdommen både via arv og via økt forekomst av pre- og perinatale komplikasjoner hos deres mødre.
Komplikasjonenes virkning
Det kliniske bildet
Det er gjort relativt få studier av sammenhengen mellom det å ha vært utsatt for pre- og perinatale komplikasjoner og det kliniske bildet ved schizofreni. Enkelte studier, inkludert en metaanalyse av 854 schizofrenipasienter, har påvist en sammenheng mellom pre- og perinatale komplikasjoner og tidligere sykdomsdebut (31–33), men negative funn er også rapportert (34). Det er blitt beskrevet at flere menn enn kvinner med schizofreni har vært utsatt for pre- og perinatale komplikasjoner (35), noe man i den ovenfornevnte metaanalysen ikke fant holdepunker for (33). En overvekt av negative symptomer (affektavflatning, viljeløshet, fattig tankeinnhold) er beskrevet hos de av pasientene som i tillegg til en genetisk risiko for schizofreni også hadde vært utsatt for alvorlige pre- og perinatale komplikasjoner (36). I en annen studie ble det vist at schizofrenipasienter med overveiende negativ psykotisk symptomatologi hadde lavere apgarskår ved fødselen enn dem som hovedsakelig hadde positive psykotiske symptomer (vrangforestillinger, hallusinose) (37).
Forandringer i hjerneanatomi
Strukturelle hjerneforandringer som forstørrede ventrikler, redusert volum av temporallappen (38) og redusert kortikal tykkelse prefrontalt og temporalt (39) er blitt rapportert fra MR-studier av pasienter med schizofreni. Noen av forandringene kan påvises før sykdomsdebut (40). Volumet av hippocampus og av cortex har i dyremodeller (henholdsvis rotte og sau) vist seg sårbare for pre- og perinatal hypoksisk skade (41, 42). Schizofrenipasienter som har vært utsatt for føtal hypoksi hadde i en studie mindre kortikal grå substans, spesielt temporalt, sammenliknet med pasienter som ikke hadde vært utsatt for føtal hypoksi (43). Likeledes har man vist at ulike pre- og perinatale komplikasjoner er relatert til mer uttalt forstørrede laterale ventrikler (43–45) og enda mindre hippocampusvolum (45–47) enn hva som er påvist i schizofrenigruppen som helhet. Funnene fra MR-studiene styrker hypotesen om at schizofreni er relatert til forstyrrelser i nevroutvikling (9).
Gen-miljø-interaksjon
At arvelig disposisjon i kombinasjon med pre- og perinatale komplikasjoner gir statistisk økt risiko for å utvikle schizofreni, ble vist allerede i 1970-årene (16). De senere års kartlegging av sårbarhetsgener for schizofreni har gjort det mulig å teste gen-miljø-interaksjon på molekylærbiologisk nivå. Foreløpig er det kun gjort én studie, der det ble vist en statistisk interaksjonseffekt mellom alvorlige pre- og perinatale komplikasjoner og variasjon i enkeltnukleotidpolymorfismer (single nucleotide polymorphisms, SNPs) i hypoksiregulerte schizofrenisårbarhetsgener, med økt risiko for schizofreni som konsekvens (48). Ettersom mange av de pre- og perinatale komplikasjonene kan forårsake føtal hypoksi, kan en slik interaksjon være biologisk plausibel (49). Pre- og perinatale komplikasjoner, spesielt maternell infeksjon og underernæring, kan også tenkes å påvirke epigenetiske prosesser (som for eksempel DNA-metylering), som vil kunne medvirke til subtile avvik i bl.a. nevronal cellemigrasjon og i nevronenes cytoarkitektur (50). Epigenetiske modifikasjoner kan føre til fenotypiske endringer mange år etter at de først fant sted, ettersom genene de modifiserer kan være sårbare for miljømessige (12) eller hormonelle (50) påvirkninger senere i livet, jf. tidsvinduet mellom fosterliv og sykdomsdebut ved schizofreni.
Konklusjon
Mange studier viser at det er en sammenheng mellom det å ha vært utsatt for ulike prenatale og/eller perinatale komplikasjoner og det å utvikle schizofreni i voksen alder. Ettersom de fleste som har vært utsatt for disse komplikasjonene ikke utvikler schizofreni, og langt fra alle pasienter med schizofreni har vært utsatt for pre- og perinatale komplikasjoner, er denne sammenhengen ikke direkte. Imidlertid kan pre- og perinatale komplikasjoner gjennom interaksjon med genetisk disposisjon og/eller andre miljøfaktorer bidra til økt risiko for schizofreni.
Vi mener det er viktig at obstetrikere og barneleger er klar over at denne sammenhengen er rapportert og at det pågår stor internasjonal forskningaktivitet for å kartlegge de underliggende patofysiologiske mekanismene.
