Multippel sklerose-attakker med signifikant funksjonssvikt skal behandles med metylprednisolon. Ved gjentatte attakker og ved alvorlig debuterende multippel sklerose er det indikasjon for forebyggende behandling med interferon-β/glatirameracetat (førstelinjebehandling), natalizumab (annenlinjebehandling) eller mitoksantron (tredjelinjebehandling).
Multippel sklerose er en kronisk inflammatorisk demyeliniserende sykdom i sentralnervesystemet. Den rammer unge voksne. Diagnosen stilles ved påvisning av disseminert sykdom (attakker og/eller progrediering) både i tid og lokalisasjon, basert på sykehistorie og klinisk nevrologisk undersøkelse, vanligvis supplert med MR-undersøkelse og ryggmargsvæskeanalyser (1 –3 ).
I 80–90 % av tilfellene debuterer sykdommen som attakkvis multippel sklerose (relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS), karakterisert ved gjentatte subakutte attakker med utfall fra sentralnervesystemet – med påfølgende varierende grad av remisjon (fig 1). Over tid vil en økende andel av pasientene utvikle sekundær progredierende multippel sklerose, etter 15–20 år ca. 50 %, med jevn progrediering, eventuelt med stabile faser, men uten remisjon (1 , 2 ). Primær progredierende multippel sklerose (10–20 %) kjennetegnes av jevnt utviklende symptomer og utfall fra sentralnervesystemet, gjerne med stabile faser, men uten remisjon (fig 1).
Figur 1 Sykdomsforløp ved multippel sklerose
Økende kompleksitet i terapitilbudet ved multippel sklerose har ført til bedre behandlingseffekt, men økt risiko for alvorlige bivirkninger. Behandlingen foregår i hovedsak ved nevrologiske avdelinger, men krever økt kunnskap også hos fastlegene.
Materiale og metode
Den medikamentelle behandlingen inndeles vanligvis i attakkbehandling, forebyggende (sykdomsmodifiserende) behandling og symptombehandling. Her omtales status for attakkbehandling og forebyggende behandling. Grunnlaget for artikkelen er et ikke-systematisk litteratursøk i PubMed med et skjønnsmessig utvalg av artikler basert på forfatterens erfaring innen feltet.
Attakkbehandling
Attakkbehandling og forebyggende behandling har i all hovedsak en antiinflammatorisk effekt på sykdommen. Attakker (engelsk: relapse, exacerbation; tysk: Schub) og/eller kontrastladende MR-lesjoner i sentralnervesystemet er sikre tegn på inflammatorisk sykdomsaktivitet. I tillegg vil sikker økning av totalt antall MR-lesjoner sammenliknet med tidligere undersøkelser indikere inflammatorisk aktivitet i den aktuelle perioden. I praksis vil dette si at det er pasienter med attakkvis multippel sklerose som er tilgjengelig for behandling (2 ).
Attakkbehandling vurderes ved subakutte nye eller forverring av allerede eksisterende symptomer fra sentralnervesystemet. Vanligvis utvikles symptomene i løpet av timer til dager og vedvarer minst 1–2 døgn, gjennomsnittlig varighet er omtrent seks uker. Før behandlingen starter må man utelukke pågående infeksjon som årsak til forverring av sykdommen (4 ).
Attakker med klinisk signifikant funksjonsforverring behandles vanligvis med intravenøs infusjon av metylprednisolon (Solu Medrol), 1 000 mg per dag i 3–5 dager, ev. etterfulgt av peroral prednisolon (60 mg nedtrappet over to uker). Behandlingen gir raskere remisjon av attakket, men ikke mer fullstendig remisjon eller redusert risiko for nye attakker. Vanlige bivirkninger er dyspepsi og søvnproblemer, som kan forebygges med antacida og sovemedisin. Gjentatte behandlinger gir økt risiko for osteoporose, derfor bør beintetthetsmålinger gjennomføres og forebyggende behandling vurderes.
Forebyggende behandling
Ved ethvert attakk skal pasienten vurderes for oppstart eller endring av forebyggende behandling. Derfor bør all attakkbehandling skje i regi av eller i samråd med behandlende nevrolog/nevrologisk avdeling. Hensikten med forebyggende behandling er å redusere risikoen for nye attakker og bremse utviklingen av permanent funksjonssvikt (2 , 5 , 6 ).
Førstelinjebehandling
Førstelinjebehandling er interferon-β (Avonex, Betaferon, Extavia, Rebif), som er et cytokin, eller glatirameracetat (Copaxone), som består av syntetiske peptider med sekvenslikhet med myelin. Behandlingsindikasjonen er aktiv attakkvis multippel sklerose med gjentatte attakker. Ved omfattende klinisk utbredelse og/eller klare MR-forandringer startes behandling etter første attakk (clincal isolated syndrome, CIS). Interferon-β-behandling kan også vurderes ved tidlig fase av sekundær progredierende multippel sklerose ved fortsatt attakkaktivitet.
Behandlingen gis som selvadministrerte injeksjoner, etter opplæring av spesialopplært sykepleier. Betaferon/Extavia gis subkutant (250 µg) annenhver dag, Avonex intramuskulært (30 µg) én gang per uke og Rebif subkutant (44 µg) tre ganger per uke. Copaxone gis som daglige subkutane injeksjoner (20 mg). Pasienten får tett oppfølging av spesialopplært sykepleier de første månedene av behandlingen og hver 6. måned hos nevrolog. Behandlingen reduserer risikoen for nye attakker med om lag 30 %, sykdomsaktiviteten, bedømt ved MR-undersøkelse, opptil 80 % og utvikling av permanent funksjonssvikt opptil 40 %.
Behandlingen tolereres vanligvis godt, men de fleste (50–75 %) opplever oppstartsbivirkninger av interferon-β med influensaliknende symptomer. Kveldsdosering og dosetitrering samt paracetamol og/eller ibuprofen kan redusere disse bivirkningene. Glatirameracetat kan gi en selvbegrensende og ufarlig postinjeksjonsreaksjon hos 10–15 %, med flushing, takykardi og dyspné. Andre glatirameracetatbivirkninger er lymfeknutesvulst, dyspné og subkutan lipoatrofi. Lokal reaksjon på innstikksstedet, med smerte, erytem og hevelse, er også relativt vanlig ved både interferon-β og glatirameracetat. Sjeldne tilfeller av hudnekrose er rapportert. Systematisk rotering av injeksjonssted og steril prosedyre er viktig. Leverenzymstigning og beinmargsdepresjon kan oppstå ved bruk av interferon-β og krever regelmessig oppfølging med blodprøvekontroller. Nøytraliserende antistoffer som hemmer behandlingseffekten kan dannes under interferon-β-behandling. Screening for nøytraliserende antistoffer er anbefalt etter 12 og 24 måneders behandling og ved tegn til terapisvikt (7 , 8 ). Dette kan gjøres ved Nevro-Revma-Laboratorium, Haukeland universitetsykehus.
Effekten vurderes ut fra attakkrate og progrediering av permanent funksjonssvikt. I noen tilfeller kan også MR-undersøkelse være nyttig for terapievaluering. Ved gjentatte attakker på tross av optimalisert behandling må man vurdere et skifte mellom interferon-β og glatirameracetat eller å gå over til annenlinjebehandling (fig 2).
Figur 2 Forebyggende behandling ved multippel sklerose
Annenlinjebehandling
Annenlinjebehandling med natalizumab (Tysabri) er indisert ved gjentatte attakker på tross av førstelinjebehandling (9 ). Natalizumab er et monoklonalt antistoff mot et adhesjonsmolekyl og hindrer sirkulerende aktiverte immunceller å migrere inn i sentralnervesystemet.
Midlet gis intravenøst (300 mg) én gang hver 4. uke og kan redusere risikoen for attakk med om lag 70 %, sykdomsaktiviteten, bedømt ved MR-undersøkelse, med 90 % og utviklingen av permanent funksjonssvikt med 40–50 %. Bivirkningene er minimale, men det kan oppstå alvorlige allergiske reaksjoner. Det er også rapportert om virusencefalitt og flere tilfeller av progredierende multifokal leukoencefalopati (PML). Dette er en opportunistisk og potensielt dødelig infeksjon med JC-virus i sentralnervesystemet som kan oppstå hos ca. 0,1 % av pasientene etter 18–24 måneders natalizumabbehandling. Symptomene kan forveksles med multippel sklerose-attakker. Dersom det oppstår mistanke om utvikling av progredierende multifokal leukoencefalopati, må behandlingen stoppes og MR-undersøkelse og ev. ryggmargsvæskeanalyser gjennomføres (10 ). Av samme årsak må de som tidligere har fått immunsupprimerende behandling gjennomgå en seks måneders utvaskingsperiode før oppstart med natalizumab, mens man kan gå fra førstelinjebehandling til natalizumabbehandling direkte.
Det kan også dannes nøytraliserende antistoffer mot natalizumab. Det anbefales screening etter seks og 12 måneders behandling og ellers ved mistanke om terapisvikt.
Tredjelinjebehandling
Tredjelinjebehandling med mitoksantron (Novantrone, Mitoxantron) kan vurderes hos dem som får gjentatte attakker under annenlinjebehandling eller hos dem som utvikler inflammatorisk aktiv sekundær progredierende sykdom uavhengig av pågående behandling (fig 2).
Mitoksantron er et cytostatikum som interagerer med nukleært DNA. Det har en potent immunsupprimerende effekt. Medikamentet er ikke registrert for behandling av multippel sklerose i Norge, men kan brukes i særlige tilfeller. Mitoksantron gis intravenøst, vanligvis 12 mg/m² kroppsoverflate hver 3. måned eller som induksjonsbehandling dosert hver måned de første tre månedene og deretter hver 3. måned. Dosereduksjon gjøres ved sykdomsstabilisering. Behandlingen kan redusere attakkraten med opptil 70 %, progrediering av permanent funksjonssvikt og sykdomsaktivitet bedømt ved MR-undersøkelse. Vanlige bivirkninger er forbigående kvalme, fatigue og lettgradig hårtap dagene etter infusjonen. Leukopeni, som er en del av behandlingseffekten, må følges opp med blodprøvekontroller ved forventet laveste verdi, som inntreffer etter om lag ti dager. Alvorlige langtidsbivirkninger i form av hjertesvikt og terapiindusert leukemi kan oppstå. Derfor kreves det normal hjertefunksjon, bedømt ved ekkokardiografi, før oppstart. Dette må kontrolleres årlig under behandlingen. Blodprøvekontroller gjøres i oppfølging av hver dosering og før hver infusjon sammen med EKG. På grunn av risiko for alvorlige bivirkninger kan pasientene kun motta en maksimal akkumulert dose på 120–140 mg/m² kroppsoverflate.
Ved fortsatt sykdomsaktivitet, attakker og/eller progrediering av funksjonssvikt på tross av første-, annen- og tredjelinjebehandling må man diskutere seponering av behandlingen eller inklusjon i pågående studier for utprøvende behandling eller annen eksperimentell behandling.
Kostnader
I 2008 var det ifølge reseptregisterert (11 ) registrert ca. 2 500 brukere av førstelinjebehandling. For 2010 vil den årlige kostnaden utgjøre ca. 300 millioner kroner. Antall pasienter under annenlinjebehandling er langt færre, ca. 300 ved utgangen av 2009, men kostnaden per pasient er betydelig høyere. Behandlingen dekkes gjennom innsatsstyrt finansiering via de regionale helseforetakene. Dette fungerer utmerket hva gjelder pasientadministrert førstelinjebehandling. Derimot har annenlinjebehandling i sykehus ikke tilstrekkelig dekning gjennom denne ordningen og generer betydelige underskudd ved enkelte sykehusavdelinger.
