Anafylaksi defineres som en alvorlig, livstruende generalisert eller systemisk hypersensitivitetsreaksjon, og den rapporterte dødeligheten ligger mellom 0,65 % og 10 % (1 , 2 ). Den vanligste årsaken til anafylaksi under anestesi er nevromuskulære blokkere, men reaksjonen kan også forårsakes av opioider, antibiotika, desinfeksjonsmidler, lateks og fargestoffer (3 ). Bronkospasme og hypotensjon er de to hyppigst forkommende manifestasjonene ved en anafylaktisk reaksjon under anestesi (4 ).
Lokalanestetika kan også gi uønskede reaksjoner, men disse er nesten utelukkende ikke-allergiske og selvbegrensende. Typiske manifestasjoner er nærsynkope, synkope med bradykardi eller hyperventilasjon med perifere og periorale parestesier og tetaniske muskelbevegelser (5 –7 ).
Hvis det er mistanke om at pasienten har anafylaksi under anestesi, bør vedkommende utredes slik at man med størst mulig sikkerhet kan påvise utløsende årsak og sykdomsmekanismer. Utredningen bør munne ut i en anbefaling av hvilke medikamenter som vil være sikrest ved neste anestesi. Hos ca. 30 % av pasientene kan utløsende årsak ikke identifiseres (4 , 8 ).
I Norge har vi i løpet av en tiårsperiode opparbeidet kompetanse i håndtering av pasienter med anafylaksi under narkose og lokalanestesi. Utredningen er standardisert, og de fleste pasientene følges opp i Oslo (Oslo universitetssykehus, Ullevål) eller i Bergen (Haukeland universitetssykehus) (4, 9, 10).
Formålet med artikkelen er å gi en innføring i diagnostikk, behandling og utredning av pasienter med mistenkt anafylaksi under generell anestesi og lokalanestesi.
Materiale og metode
Grunnlaget for artikkelen er et skjønnsmessig utvalg av artikler funnet ved et ikke-systematisk litteratursøk i PubMed. Forfatternes kliniske erfaringer med utredning og oppfølging av denne pasientgruppen har vært bakgrunn for utvelgelsen. Vi har også lagt vekt på de skandinaviske retningslinjene for behandling og utredning av pasienter med anafylaksi under anestesi (3 ), i tillegg til en populærvitenskapelig artikkel av forfatterne publisert i Allergi i Praksis i 2005 (11 ).
Epidemiologi
Norge og Frankrike har den høyeste rapporterte forekomsten av allergiske reaksjoner under generell anestesi i Europa (hhv. 1:5 200 og 1:13 000) (4 , 12 ). Arbeidet med å finne årsakene til forskjellene mellom land er et voksende forskningsfelt (13 –15 ). I land med relativt høy forekomst av reaksjoner er det de perifert virkende nevromuskulære blokkerne som hyppigst er involvert. Andre vanlige utløsende allergener er lateks, antibiotika og klorheksidin (16 –21 ).
Patogenese
Anafylaksi kan på bakrunn av mekanisme deles i immunologisk (dvs. allergisk) og ikke-immunologisk (tidligere kalt anafylaktoid anafylaksi) (22 ). Vi har arbeidet mest med IgE-medierte allergiske reaksjoner, et felt der det fortsatt er store huller i kunnskapen når det gjelder farmakoimmunologi og anafylaksimekanismer. Tidlig i 1980-årene beskrev Baldo & Fisher de kvartenære ammoniumgruppene som den allergene epitopen, dvs. bindingsstedet for IgE, på muskelrelaksansmolekylet (23 , 24 ) (fig 1). Disse ionene finnes i morfin, folkodin, kosmetika, rengjøringsmidler, slikkerier, hudpleiemidler m.m. (15 ).
Figur 1 Kvartenære ammoniumgrupper er bindingsstedet for IgE på muskelrelaksansmolekylet. Slike grupper finnes bl.a. i morfin, folkodin, kosmetika, rengjøringsmidler, slikkerier og hudpleiemidler
I ulike studier er det rapportert at 15–50 % av pasientene med IgE-mediert reaksjon på nevromuskulære blokkere ikke tidligere har vært eksponert for denne medikamentgruppen (8 ). Dette taler for at IgE-sensibilisering kan ha skjedd ved eksponering for en eller flere av de ovenfornevnte legemidler eller kjemikalier (14 , 15 ).
Som følge av at Statens legemiddelverk omkring årtusenskiftet viste til at det i Norge var vel ti ganger høyere hyppighet av rapporterte anafylaksier relatert til nevromuskulære blokkere enn i Sverige, ble det av interesse å lete etter en forklaring på denne betydelige forskjellen. I et samarbeid mellom forskningsgrupper i Bergen og Stockholm/Uppsala ble det funnet at en åpenbar forskjell når det gjaldt eksponering for de nevnte kvarternære ammoniumepitoper i de to landene var en hostemikstur som inneholdt morfinderivatet folkodin. Denne var mye brukt i Norge, men ikke i Sverige, hvor den verken ble solgt over disk eller på resept. Det ble også vist at 6 % av blodgivere i Norge, men ingen i Sverige, hadde IgE-antistoffer mot folkodin, og videre at 0,4 % av de norske blodgiverne var IgE-sensibilisert mot det muskelrelakserende midlet suksametonium (14 ). Harboe og medarbeidere viste at en tredels dagsdose folkodin gitt i sju dager til individer som var IgE-sensibiliserte mot muskelrelakserende midler, førte til stor økning i både totalt IgE-nivå og IgE-antistoffer mot folkodin og suksametonium (13 , 25 ). Disse funnene ledet til folkodinhypotesen, der man søker å forklare de store forskjellene land imellom i rapportert forekomst av anafylaksi overfor muskelrelakserende midler. Hypotesen har skapt diskusjon (8 , 15 ).
Det er også et stort behov for å oppnå mer kunnskap om de reaksjonene (omtrent en tredel) der man ikke er i stand til å identifisere immunologiske mekanismer og dermed ikke kan sannsynliggjøre noen bestemt årsakssammenheng. Som eksempel kan nevnes at et alvorlig anafylaktisk sykdomsbilde (bronkospasme og sirkulatorisk kollaps) i forbindelse med keisersnitt kan skyldes fostervannsemboli (26 ).
Kliniske manifestasjoner
Anafylaksi på operasjonsstuen opptrer vanligvis innen fem minutter etter at narkosen er innledet (4 , 27 ). De vanligste manifestasjonene er bronkospasme med hypoksi, alvorlig hypotensjon inntil sirkulasjonsstans og hudforandringer som urticaria, generalisert rubor eller angioødem (4 ). Hvis pasientens reaksjon kommer mer enn fem minutter etter at anestesien er innledet, øker sannsynligheten for at årsaken er et allergen knyttet til kirurgiske prosedyrer, f.eks. lateks, klorheksidin eller fargestoffet patentblå (3 ). Etylenoksid, som brukes i steriliseringsprosedyrer, kan også gi alvorlige reaksjoner, med sen debut (28 , 29 ).
Akuttbehandling
Ved klinisk mistanke om anafylaktisk reaksjon må behandling iverksettes straks – med tilførsel av adrenalin, ekstra oksygen og væske. Behandlingsstrategien, vist i ramme 1, er ikke avhengig av patofysiologisk mekanisme. Dosering av væske og adrenalin avhenger av alvorlighetsgrad (tab 1) (30 ). Det kirurgiske inngrepet kan fortsette hvis pasienten stabiliseres, men dersom vedkommende forblir ustabil, bør kirurgien avbrytes/utsettes (3 ).
Tabell 1 Alvorlighetsgradering av anafylaktiske reaksjoner under anestesi (30)
Alvorlighetsgrad
Manifestasjoner
1
Hudreaksjon
2
Systemisk, ikke-livstruende reaksjon
3
Systemisk livstruende reaksjon
4
Hjerte- og respirasjonsstans
5
Død
Ramme 1
Behandling av anafylaksi under anestesi hos voksne
Modifisert etter Krøigaard og medarbeidere (3 ). Gjengitt med tillatelse fra Acta Anaesthesiologica Scandinavica
Primærbehandling
Stopp tilførsel av mistenkt agens
Sikre fri luftvei og gi 100 % oksygen
Hev beina
Tilkall hjelp og informer kirurgen
Gi adrenalin intravenøst – maksimal konsentrasjon 0,1 mg/ml – titrer til respons
Mild til moderat reaksjon 10–50 µg intravenøst (grad 1¹–2)
Alvorlig reaksjon (sirkulatorisk kollaps) 100–1 000 µg intravenøst (grad 3–4)
Hvis pasienten ikke har intravenøs tilgang 0,5–0,8 mg intramuskulært
Gi væske
Sekundærbehandling
Kortikosteroider – hydrokortison 250 mg intravenøst
Antihistaminer – deksklorfeniramin 10 mg intravenøst, ev. ranitidin 50 mg intravenøst i tillegg
¹Ved mild reaksjon er det viktig å titrere dosen for å hindre utilsiktet blodtrykksstigning
Adrenalin
Det er holdepunkter for å anta at tidlig oppstart med adrenalin, 10–50 µg intravenøst, kan redusere omfanget av den allergiske reaksjonen (31 ). Intravenøst adrenalin må titreres for å hindre overdosering. Dersom det ikke er effekt av startdosen, gis mer adrenalin. Noen pasienter stabiliseres raskt, andre behøver store doser adrenalin både som injeksjon og infusjon (32 ). Både alfa- og betaadrenerge effekter er viktig for reverseringen av anafylaksi. Alfastimulering øker den perifere karmotstanden og forbedrer blodtrykk og koronarperfusjon samt reduserer angioødem. Stimulering av β₁-adrenoreseptorer virker positivt på hjertets inotropi og kronotropi. Stimulering av β₂-reseptorer fører til bronkodilatasjon i tillegg til at mastceller og basofile celler stabiliseres, noe som bidrar til redusert frigjøring av vasoaktive inflammatoriske mediatorer (33 ).
Rapporter om dødsfall og alvorlige komplikasjoner som følge av at adrenalin er gitt uten god indikasjon eller i overdose ved milde allergiske reaksjoner, viser hvor viktig det er at adrenalindosen titreres (31 , 34 ). Retningslinjene for medikamentell behandling av anafylaksi er basert på kliniske observasjoner, tolking av patofysiologi og studier i dyremodeller (35 ). Debatten omkring behandlingsstrategien har hovedsakelig dreid seg om indikasjon for bruk av adrenalin, hvorvidt adrenalin skal administreres intravenøst eller intramuskulært samt adrenalinets effekt versus effekten av andre vasopressorer/inotrope medikamenter (35 , 36 ). Ved manglende respons på adrenalin kan vasopressin og glukagon forsøkes (3 , 37 ), men en nyere Cochrane-gjennomgang om bruk av adrenalin for å behandle anafylaksi konkluderer med at det ikke finnes studier av en slik kvalitet at de rettferdiggjør endring av foreliggende rutiner for behandling av anafylaksi (35 ).
Utredning
Oppfølging av pasienter med mistenkt allergisk reaksjon under anestesi starter med en grundig beskrivelse av den kliniske reaksjonen relatert til gitte medikamenter.
Blodprøver i akutt fase
Tryptase er en protease som frigjøres fra aktiverte mastceller (38 , 39 ). Kort halveringstid, høy sensitivitet og høy spesifisitet i forhold til sannsynligheten for at det foreligger en IgE-mediert anafylaktisk reaksjon gjør serum-tryptase til et meget nyttig diagnostisk verktøy.
Tryptase og IgE analyseres i serum (blodprøveglass uten tilsetning). Blodprøven bør tas 1–3 timer etter reaksjonsdebut. Serum-tryptase har en halveringstid på 2–2,5 t (40 , 41 ). Det bør også tas blodprøver etter 24 timer til analyse av serum-tryptase. Hvis det foreligger en preoperativ blodprøve, bør det også analyseres for tryptase i denne (3 ). Dette gir en trepunktsprofil som er nyttig for å vurdere om nivået av tryptase frisatt fra mastceller er forbigående forhøyet (som ved anafylaksi) eller kronisk (som ved mastocytose) (42 ).
Stigning i blodprøven tatt 1–3 timer etter reaksjonsdebut til minst tre ganger tidligere nivå med normalisering etter 24 timer styrker mistanken om at det foreligger en mastcellemediert tilstand. Påvisning av spesifikke IgE-antistoffer mot ett eller flere av de involverte legemidler eller andre aktuelle eksponeringer i operasjonsstuen er en god pekepinn på immunologisk mekanisme og eventuell årsakssammenheng, men slik testing er kun tilgjengelig for noen få utvalgte medikamenter.
Hudtester
Det er som regel nødvendig med hudtesting for å påvise spesifikk allergi. Slik testing bør gjennomføres 4–6 uker etter reaksjonen og ved en institusjon med nødvendig metodologisk kompetanse (3 , 8 ). Det er vanlig å starte med prikktest, eventuelt etterfulgt av intrakutantest, som regnes som mer sensitiv, men mindre spesifikk (43 ). Standardiserte prosedyrer og konsentrasjoner av testløsninger er viktig for å unngå falskt positive resultater. Dette gjelder spesielt muskelrelakserende midler, som ofte testes med fortynnede løsninger (44 , 45 ). Korrekt gjennomført hudtest med muskelrelakserende midler har en sensitivitet og en spesifisitet på mer enn 95 % for å påvise IgE-mediert mekanisme (46 ). For andre stoffer er det stor variasjon (47 ).
Ved positiv test på en nevromuskulær blokker må man undersøke om det foreligger kryssensibilisering, dvs. om pasienten er sensibilisert mot andre medikamenter i samme gruppe. Mertes og medarbeidere fant en kryssreaktivitet mellom forskjellige muskelrelakserende midler hos 75 % av pasientene (48 ).
Det er viktig at de ulike diagnostiske metodene sammenholdes for å få korrekt diagnose. På grunnlag av WHOs definisjoner av årsakssammenhenger (49 ) er det utarbeidet en sannsynlighetsrangering for IgE-medierte allergiske reaksjoner relatert til anestesi (4 ). Årsakssammenhengen mellom et legemiddel og reaksjonen inndeles i sikker, sannsynlig, mulig, usannsynlig, uklassifisert og uklassifiserbar. Ved sikker sammenheng må følgende kriterier være tilfredsstilt: Typiske kliniske tegn på straksallergisk reaksjon (og/eller med forbigående økt serum-tryptase) som inntreffer med plausibel tidsrelasjon til administrert substans. Hendelsen kan ikke forklares av annen samtidig sykdom, den samme reaksjonen inntrer ved (tilfeldig) reeksponering og spesifikk IgE mot substansen påvises.
Pasienten med høy risiko for anafylaksi
Noen ganger må vi gi anestesi til pasienter som tidligere har hatt anafylaksi på operasjonsstuen. De som har hatt alvorlige reaksjoner, bør utredes allergologisk før de bedøves på nytt (10 ). Dersom det er en øyeblikkelig hjelp-operasjon og slik utredning forsinker et nødvendig kirurgisk inngrep, vil det sikreste være å gi pasienten ren gassanestesi. Gitt at reaksjonen ikke er forårsaket av lokalanestesimiddel, bør man også vurdere om pasienten kan anesteseres med en blokade. Krøigaard og medarbeidere publiserte i 2007 en algoritme for hvordan man på tryggest mulig måte kan anestesere en pasient som har høy risiko for å få anafylaksi på operasjonsbordet (3 ).
Rutiner i Norge
Alvorlige allergiske reaksjoner under anestesi er sjeldent, og mange leger er usikre på hvilke rutiner som skal følges.
Anafylaksipakke
For å sikre best mulig utredning har Nettverk for allergiske reaksjoner under anestesi laget en såkalt anafylaksipakke. Denne inneholder prosedyreark, meldeskjema til sykehusets skadeutvalg, bivirkningsmelding, ferdig avkrysset blodprøverekvisisjon til Laboratorium for klinisk biokjemi, Haukeland universitetssykehus, utstyr til blodprøvetaking samt et registreringsskjema som er hensiktsmessig for dokumentasjon av hendelsesforløp, medikamenter som er gitt og behandling. Flere av disse skjemaene kan hentes elektronisk på www.nafweb.no
Hvem skal henvises til allergologisk utredning?
Allergologisk utredning bør utføres hos alle med forhøyet serum-tryptase og hos pasienter uten tryptasestigning, men med en klinisk tilstand som gir mistanke om at anafylaksi kan foreligge. De fleste blir utredet ved Haukeland universitetssykehus eller Oslo universitetssykehus, Ullevål. Henvisende lege må informere pasienten om hva som er kommet frem i løpet av utredningen og hvilke konsekvenser resultatet får for senere narkoser, dessuten må han journalføre de diagnostiske resultatene.
Der det er mistenkt reaksjon på lokalanestetika, bør også pasienten få et tilbud om utredning, selv om disse reaksjonene sjelden er allergisk betinget. Årsaken til at denne strategien er valgt, er at mistenkt allergisk reaksjon på lokalanestetika ofte fører til betydelig bekymring i forhold til senere behov for lokalbedøvelse ved diagnostiske og terapeutiske prosedyrer. Det å unnlate å bruke lokalanestesi på feilaktig grunnlag fører til unødig smerte eller mer ressurskrevende anestesiformer. Utredning kan også identifisere andre allergener, f.eks. klorheksidin eller lateks (50 ). Slik utredning utføres jevnlig ved Haukeland universitetssykehus.
Henvisningsskriv
Henvisningsskrivet må inneholde dato og klokkeslett for reaksjonen, navn på alle anvendte legemidler og andre potensielle antigener (klorheksidin, lateks, fargestoffer m.m.) med tidsrelasjon mellom dosering og reaksjon, opplysninger om tidligere anestesier og kjent allergi, tidspunkt for prøvetaking i forhold til aktuell reaksjon, opplysninger om reaksjonens alvorlighetsgrad og beskrivelse av manifestasjoner fra hud, sirkulasjon og luftveier.
Anestesiproblemkort
Norsk anestesiologisk forening har utarbeidet et anestesiproblemkort. Alle pasienter som har overlevd en alvorlig allergisk reaksjon på operasjonsstuen bør utstyres med et slikt. Her må det stå hvilke medikamenter pasienten fikk i forbindelse med det aktuelle inngrepet og derfor kan ha forårsaket den allergiske reaksjonen. Etter endt utredning må kortet inneholde informasjon om resultatet av denne og hvilke medikamenter man med best sikkerhet kan gi pasienten ved neste narkose.
Konklusjon
Anafylaksi under anestesi er alvorlig. Suksessfaktorer er rask diagnostikk og tidlig behandling med adrenalin, væske og ekstra oksygen. Reaksjonen må dokumenteres. Det må tas blodprøver for analyse av serum-tryptase og IgE. Pasienter med moderate og alvorlig reaksjoner bør utredes. Utredning bør også gjøres ved reaksjoner der mistanke om allergi vil være et problem for fremtidig behandling.
