Mer enn 160 år etter at den første narkosen for et kirurgisk inngrep ble gitt, er den eksakte definisjonen av «narkose» eller «generell anestesi» stadig under debatt (1 ). Rent praktisk kan narkose betraktes som en kombinasjon av søvn, analgesi og muskelrelaksasjon (fig 1). «Analgesi» brukes i denne sammenheng upresist, idet en ubevisst pasient ikke opplever smerte og dermed heller ikke smertelindring. Begrepet «nocisepsjon» betegner mer presist den fysiologiske stressresponsen på smerteutløsende stimuli hos ikke-bevisste pasienter.
Figur 1 Legemidlene som benyttes under narkose, har ulike siktemål. Nevromuskulære blokkere gir muskelrelaksasjon, anestesigassene sikrer både søvn og analgesi. Opiater er hovedsakelig å betrakte som rene analgetika, som kombineres enten med intravenøse sovemidler eller med en lavdosert anestesigass for å sikre søvn
Pasienten, anestesiologen og kirurgen vektlegger gjerne de enkelte delmålene for narkosen ulikt. Pasienten er vanligvis mest opptatt av hvorvidt han kommer til å sove under inngrepet og våkne opp etterpå. Kirurgen har sine primære krav knyttet til at pasienten skal ligge i ro og muskulaturen være tilstrekkelig avslappet til at operasjonen kan utføres trygt og presist. Anestesiologen vil trolig legge mest vekt på å balansere intensiteten av smertestimuli mot den farmakologiske demping av stressresponser, slik at pasienten verken opplever smerte eller utsettes for uønskede hemodynamiske svingninger (2 ).
De siste 10 – 15 år har man fått tilgang til nye, kortvirkende anestesimedikamenter med raskere anslag, som gjør det mulig å variere effekten etter den enkelte pasients behov i ulike faser av operasjonen. Slik titrering forutsetter imidlertid at medikamenteffekten kan måles. Derfor er kommersielle monitorer for å kvantifisere anestesieffekter blitt lansert. I denne artikkelen gis en kortfattet oversikt over prinsippene for monitorering av ulike anestesieffekter. Dessuten diskuteres hvilken plass slikt monitoreringsutstyr skal ha i klinikken.
Materiale og metode
Artikkelen er basert på et skjønnsmessig utvalg av litteratur fra de siste 15 år, forfatterens foredrag og deler av hennes doktoravhandling.
Farmakologisk variasjon
Responsen på et legemiddel varierer mellom individer, og ulike individer trenger ulik dose for å oppnå samme effekt. Dels beror dette på at en gitt dose fører til forskjellig serumkonsentrasjon, såkalt farmakokinetisk variasjon. Dels skyldes det at en gitt serumkonsentrasjon har varierende grad av effekt, såkalt farmakodynamisk variasjon.
I farmakologiske studier kan man måle hvilken konsentrasjon som gir en definert respons hos en bestemt andel pasienter. Eksempelvis vil EC50 (effektiv konsentrasjon50) beskrive den konsentrasjonen av et intravenøst legemiddel som sikrer at halvparten av pasientene får en bestemt respons. Begrepet «minste alveolære konsentrasjon» (MAC) er grunnleggende i anestesiologien (3 ). Det betegner den endetidale konsentrasjonen av en anestesigass som sikrer at 50 % av pasientene i en gitt alder ikke reagerer med motorisk avverging på abdominal incisjon (fig 2). Kunnskap om behovet i en gruppe pasienter hjelper oss likevel bare i begrenset grad til å velge passende dose til den enkelte.
Figur 2 Figuren viser respons på forskjellige stimuli avhengig av narkosegasskonsentrasjon. Konsentrasjon-effekt-kurvene for anestesigasser er avhengige av hvilken effekt man studerer. Det kreves høyere konsentrasjon av anestesigass for å blokkere respons på smertefull kirurgisk stimulering og intubasjon enn for å sikre søvn. Evnen til eksplisitt hukommelse svekkes allerede når konsentrasjonen av anestesimidler er så lav at den knapt gir klinisk observerbar sedasjon
Gassbaserte anestesimidler
Om en potent anestesigass brukes alene, vil den konsentrasjonen som kreves for å blokkere stressresponsen ved det kirurgiske traumet, være rundt tre ganger så høy som den konsentrasjonen som trengs for å sikre søvn (fig 2). Konsentrasjon-respons-kurven for anestesigassenes effekter er dessuten bratt, hvilket illustrerer at den interindividuelle variasjonen i behovet er moderat.
En konsentrasjon på 1,4 MAC er tilstrekkelig for å sikre at andelen pasienter som oppnår en gitt effekt, øker fra 50 % til 95 %. Dette tilsvarer klinisk relevante konsentrasjoner. En pasient som ikke frembyr kliniske tegn på utilfredsstillende analgesi under kirurgi når han bedøves med gass alene, kan derfor nærmest med sikkerhet forusettes å sove. Imidlertid kombineres oftest anestesigassene med opiater, slik at fravær av tegn på stress ikke er noen garanti for at pasienten sover. I tillegg er kliniske tegn på stressrespons også påvirket av andre faktorer.
Intravenøse anestesimidler
Mens potente anestesigasser gir både søvn og analgesi, sikter moderne intravenøse anestesimidler mot hver av de ønskede narkoseeffektene individuelt (fig 1), selv om rikelig overlapping og synergieffekt finnes (4 ). For intravenøs anestesi er propofol nærmest det eneste som i dag brukes for å vedlikeholde søvn. Propofol doseres som regel slik at konsentrasjonen ligger omkring eller sågar i underkant av EC50 (søvn), som for propofol er om lag 3 µg/ml (5 , 6 ).
Analgetisk medikasjon gis normalt i form av et opioid (fentanyl, remifentanil eller alfentanil). Opioider har sederende egenskaper i tillegg til den kraftige analgetiske effekten, men gitt alene vil et opioid ikke sikre søvn hos alle – selv i svært høye doser. Synergieffekter mellom propofol og opiat gjør at langt de fleste sover også under totalintravenøs anestesi, selv om dosen av det enkelte medikament alene kan synes snau.
Nevromuskulære blokkere
I noen tilfeller vil det være nødvendig å legge til et medikament som spesifikt lammer skjelettmuskulaturen perifert ved å blokkere nevromuskulær transmisjon. Det kan være ved inngrep der store muskelgrupper er involvert (f.eks. laparotomi), eller i tilfeller der bare en ørliten bevegelse vil kunne ha alvorlige følger (f.eks. øyekirurgi, nevrokirurgiske inngrep). Ofte gis også nevromuskulære blokkere rutinemessig for å lamme larynxmuskulaturen før intubasjon.
Generelt har nevromuskulære blokkere uforutsigbar virketid. Eventuelle resteffekter av disse medikamentene postoperativt er assosiert med betydelig fare for mikroaspirasjon og hypoventilasjon, med blant annet lungekomplikasjoner til følge. Det er derfor viktig å sikre at den nevromuskulær blokaden er opphørt innen pasienten skal overta ventilasjonen og opprettholde frie luftveier selv.
Måling av medikamenteffekter
Nevromuskulære blokkere
For å kunne kvantifisere grad av muskelblokade finnes det såkalte TOF-monitorer (train-of-four-monitorer), som kvantifiserer responsen fra en gitt muskelgruppe når man stimulerer den aktuelle nerven med strøm. Slike monitorer er ansett som pålitelige og anvendelige, og det blir anbefalt at man alltid benytter en slik dersom det gis nevromuskulære blokkere under narkosen (7 ).
Analgetika
Våkne pasienter vil normalt fremvise en motorisk avvergingsreaksjon ved smertefull stimulering. Evnen til å trekke seg unna smerten vil imidlertid ofte være hemmet under narkose pga. nevromuskulært blokkerende medikamenter og er dessuten ikke greit kvantifiserbar. Dertil ville det være uhensiktsmessig for kirurgen om bevegelser fra pasienten skulle styre tilførselen av narkosemedikamentene. I stedet anvendes normalt hemodynamisk og autonom respons som uttrykk for grad av analgesi – stiger pulsen eller blodtrykket, pupillene utvider seg eller pasienten blir svett, oppfattes det som uttrykk for at vedkommende behøver mer analgetika. Imidlertid er slike kliniske tegn usikre, idet de også kan være uttrykk for andre effekter. Eksempelvis kan pulsstigning uttrykke hypovolemi, pupilldilatasjon kan skyldes atropin, svette kan skyldes temperaturendringer.
Monitorer som skal kvantifisere analgesi og nocicepsjon ved hjelp av hemodynamiske tegn og andre fysiologiske responser er under utvikling. Blant annet finnes det et norsk apparat, StressDetector (Medstorm-Innovation), som måler hudens evne til å lede strøm. I den finske Surgical Pleth Index (GE Healthcare) brukes en kombinasjon av hemodynamiske data. I retrospektive studier har man funnet at begge instrumentene korrelerer med andre stressvariabler og med definerte smertefulle hendelser både per- og postoperativt (8 – 12 ), men til nå er ingen av disse smertemonitorene blitt testet som anvendbare styringsverktøy under narkose (2 ).
Sovemidler
Under narkoseinnledningen defineres innsoving som det tidspunktet da pasienten ikke lenger responderer på verbal eller mild taktil stimulering. Under narkosen vil pasienten imidlertid ikke kunne gi uttrykk for om han fortsatt sover, især ikke om det er tilført nevromuskulære blokkere. Kliniske tegn kan heller ikke med særlig grad av pålitelighet uttrykke om og i hvilken grad pasienten er tilført mer sovemiddel enn nødvendig. En rekke studier har vist at hemodynamiske variabler kan være helt stabile også hos dem som er utilsiktet våkne (13 , 14 ).
For bedre å kunne styre tilførselen av sovemiddel under anestesi har man derfor lett etter monitoreringsprinsipper basert på surrogatendepunkter. Selv om flere fysiologiske responser har vært forsøkt benyttet til kvantifisering av søvndybde (15 ), har elektroenecefalogram (EEG) vært mest studert. EEG påvirkes ulikt av ulike anestesimidler, men generelt vil regelmessigheten tilta ved økende anestesidybde, samtidig som amplituden øker og frekvensen faller. Informasjonsmengden i et ubearbeidet EEG gjør det uegnet som beslutningsgrunnlag for fortløpende justeringer under narkose. Ved hjelp av «power»- og spektralanalyser av EEG kan man imidlertid kvantifisere effekter av anestesimidler på den cerebrale elektriske aktiviteten og derigjennom få informasjon om anestesidybden (16 ).
Bispektral indeks for monitorering av anestesieffekt
Bispektral indeks (BIS) (Aspect Medical) ble lansert i midten av 1990-årene (17 ). BIS-metoden innbefatter «power»- og spektralanalysene og bispektral analyse av EEG-bølgene. En bispektral analyse går ut fra havbølgeteorier og kan kort forklares slik at man studerer hvordan én sinusbølge påvirker den neste (18 ). Selv om hovedtrekkene i algoritmen for beregning av bispektral indeks er publisert, er en liten del stadig en beskyttet bedriftshemmelighet, hvilket ofte holdes frem som et argument mot anvendelsen (19 ).
En BIS-monitor er enten frittstående eller kan integreres i de fleste overvåkingsenheter. Pasienten kobles til apparatet ved hjelp av klistrelappelektroder i panneregionen. Den bispektrale indeksen oppgis som et tall mellom 0 og 100, der verdier over 95 er typiske for en helt våken person og verdier ned mot 0 uttrykker isolelektrisk EEG og dermed opphør av cerebral aktivitet (f.eks. ved meget dyp anestesi, grav hypotermi eller opphørt hjernesirkulasjon). For kirurgisk anestesi sikter man vanligvis mot BIS-verdier mellom 40 og 60 (fig 3) (20 ).
Figur 3 Figuren viser et typisk forløp av trendkurven for bispektral indeks (BIS) under en ukomplisert narkose. På y-aksen vises BIS som enhetsløse verdier mellom 0 og 100, mens x-aksen viser tiden. En BIS-verdi på 100 er uttrykk for helt våken pasient, mens verdier i området 40 – 60 er normale under kirurgi. Etter intubasjonen, som representerer en meget kraftig stimulus, ses ofte en kortvarig topp
I tidlige studier fant man god korrelasjon mellom BIS-verdier og klinisk vurdert sedasjonsnivå, hukommelse og evne til innlæring, men dårligere samsvar mellom verdiene og smertefull stimulering (21 – 27 ). Omtrent samtidig ble det gjort studier som førte til endret oppfatning av mer basale anestesimekanismer. Ira Rampil studerte behovet for anestestika hos rotter med artifisielt fremkalte tverrsnittslesjoner (28 ) og decerebrerte rotter (29 ). Joseph Antognini studerte en geitemodell der sirkulasjonen til hhv. hjerne og ryggmarg ble skilt ved at man underbandt halsarterier og forsørget den cerebrale sirkulasjonen ved hjelp av hjerte-lunge-maskin. Derigjennom kunne man tilføre ulike konsentrasjoner av anestetika samtidig til forskjellige avsnitt av sentralnervesystemet (30 ). Disse dyrestudiene viste at anestetika hemmer motoriske avvergingsreaksjoner på smerte hovedsakelig ved virkning på ryggmargsnivå og at effekten bare i liten grad skyldes midlenes effekter på cerebral aktivitet – det som man ved hjelp av BIS-metoden tok sikte på å kvantifisere.
I andre typer studier ble pasientene randomisert til enten å få narkosemidlene justert etter BIS-verdier eller etter alminnelige kliniske variabler som hemodynamikk, pupillstørrelse etc. De som ble styrt etter BIS-metoden, våknet raskere og/eller ble tilført mindre doser narkosemidler, og dette gjaldt både for gassanestesi og intravenøs anestesi (31 , 32 ). Median oppvåkningstid ble ikke påvirket i særlig grad, men blant de BIS-styrte pasientene forsvant «sjusoverne» (de som har en vesentlig forlenget oppvåkningstid), sannsynligvis fordi de har et vesentlig lavere behov for anestesimiddel enn gjennomsnittspasienten. Imidlertid konkluderte en metaanalyse fra 2004 med at det var en negativ kostnad-nytte-effekt, idet kostnadene ved BIS-monitorering ikke ble oppveid av innsparte medikamentutgifter, redusert liggetid og lavere forekomst av postoperativ kvalme (33 ). En BIS-monitor koster i dag om lag kr 30 000, elektroder til én pasient i underkant av kr 100 (Rune Strand, Infiniti Medical, personlig meddelse).
Utilsiktet våkenhet – «awareness»
Studier der man påviste hvordan BIS-monitorering kunne hindre utilsiktet våkenhet under narkose (awareness), ble først publisert ti år etter at monitoren kom på markedet (34 , 35 ). Dette skyldes at fenomenet heldigvis er sjeldent forekommende – de tre seneste kartlegginger av forekomst i vestlige materialer konkluderte med at det opptrer ved om lag 0,1 – 0,2 % av alle narkoser (36 – 38 ). Riktignok finnes det en nyere studie der det fremheves at fenomenet er enda sjeldnere (0,007 %) (39 ), men i denne studien er det noen metodologiske problemer, især med identifikasjon av tilfellene av utilsiktet våkenhet.
Det finnes ingen randomiserte studier ved ikke-selekterte kirurgiske inngrep der man sammenlikner forekomst av utilsiktet våkenhet med og uten bruk av BIS-monitorering. Imidlertid er det en studie med pasienter der selve den kirurgiske prosedyren (keisersnitt, traume, åpen hjertekirurgi og stiv bronkoskopi) er forbundet med betydelig økt forekomst av fenomenet (1 %). 1 225 pasienter ble randomisert til å få narkosen styrt etter BIS-monitorering, mens man hos 1 238 kontrollpasienter styrte etter kliniske variabler. Sikker utilsiktet våkenhet ble påvist hos 11 i kontrollgruppen (1 %, som forventet), mot hos to i BIS-gruppen (0,2 %), p < 0,05 (35 ). I en svensk studie ble 5 000 BIS-monitorerte sammenliknet med 7 800 ikke-monitorerte historiske pasienter (34 ). Forekomsten av utilsiktet våkenhet ble redusert fra 0,2 % til 0,04 %.
I en nyere amerikansk randomisert studie finner man imidlertid ingen «awareness»-reduserende effekt av BIS-styring (40 ). Meget prisverdig er denne studien gjennomført helt uten industristøtte. Betenkeligheter med produsentstøttet forskning innenfor dette feltet er drøftet i en ledsagende lederartikkel (41 ). Et hovedproblem i tolkingen av den amerikanske studien er imidlertid at kontrollgruppen ble tilført større doser anestesimiddel enn vanlig klinisk praksis skulle tilsi. En rekke andre særegenheter, blant annet knyttet til inklusjonskriteriene, er også blitt kritisert i en lederartikkel (42 ).
BIS-verdier og mortalitet
Det er vist at lave peroperative BIS-verdier er korrelert med økt ettårsmortalitet etter kirurgiske inngrep. I en studie med 1 300 pasienter ble det vist at for hver time BIS-verdiene var < 45, var risikoen for å dø det neste året økt med 24 % (43 ). Dette funnet er støttet i retrospektive analyser av de 5 000 pasientene som inngikk i den omtalte svenske studien om utilsiktet våkenhet (34 ). Dyp anestesi var i begge disse studiene en selvstendig og uavhengig prediktor for økt mortalitet. Imidlertid fant man at 75 % av alle dødsfallene i det svenske materialet innenfor første postoperative år skyldtes disseminert kreft (44 ). Sammenhengen er dermed sannsynligvis slik at pasienter som det viser seg har hatt avansert kreftsykdom på operasjonstidspunktet, blir kraftigere påvirket av en «normal» dose anestesimiddel.
Andre søvndybdemonitorer
Flere konkurrenter til BIS-monitoren er kommet på markedet. I Norge selges for tiden tre andre: Entropy (GE HealthCare), AEP II-monitor og Cerebral State Monitor (CSM) (Danmeter). Entropy- og CSM-monitorene er basert på ustimulert EEG, som bearbeides til en indeks på mellom 0 og 100 (kirurgisk anestesi er angitt å ligge mellom 40 og 60) (45 – 48 ). Algoritmene skiller seg fra BIS-metoden og fra hverandre. AEP II-monitor bruker foruten spontant EEG også stimulert elektrisk aktivitet fra 8. hjernenerve. Pasientene har påsatt øreplugger, hvorfra det kommer en jevn høyfrekvent klikkelyd. AEP-indeksen er også skalert fra 0 til 100, men der er kirurgisk anestesidydbe anført å ligge mellom 15 og 25.
Det er ingen enighet om hvilken av søvnmonitorene som er best eller hvilke kriterier som skal legges til grunn for sammenlikning. BIS-monitorering er klart best dokumentert, i over 1 000 originalartikler (49 ). Også tidsforsinkelsen varierer monitorene imellom, og den avviker dels betydelig fra det produsentene angir (50 ). Man opplever også situasjoner der ulike monitorer gir meget ulike resultater (51 ). I mangel av myndighetskrav til dokumentasjon av nytte av medisinskteknisk utstyr vil man kunne forvente tallrike fremtidige konkurrenter markedsført nærmest uten vitenskapelig dokumentasjon.
Retningslinjer for søvndybdemonitorer
En Cochrane-analyse konkluderer med at bruk av BIS-monitorering har en signifikant innvirkning både på forekomst av utilsiktet våkenhet og på oppvåkningsvariabler (52 ). Det amerikanske akkrediteringsselskapet for helsepersonell (JCAHO), Food and Drug Administration (FDA) og den amerikanske anestesilegeforeningen (ASA) har uttalt at bruk av BIS-monitor kan hindre tilfeller av utilsiktet våkenhet, men man har ikke funnet det riktig å anbefale at slik monitorering skal være obligatorisk (53 ). Andre lands helsemyndigheter, som systematisk har vurdert dette spørsmålet, har heller ikke valgt å stille krav til rutinemessig bruk av søvndybdemonitorering. Dels er dette begrunnet i kostnad-nytte-analyser. Dertil kommer stadige problemer med teknologien, blant annet påvirkning fra ytre elektriske kilder (som diatermi), påvirkning av annen medikasjon (som lystgass, ketamin, vasopressorer), fortolkning av EMG og tallrike rapporter om avvikende avlesninger hos enkeltpasienter (54 ).
Det foreligger ingen undersøkelser om utbredelse eller bruk av søvndybdemonitorer Norge. Det er et inntrykk at de fleste avdelinger har i hvert fall én monitor til bruk hos selekterte pasienter.
Oppsummering og fremtidsperspektiver
Generell anestesi eller narkose skal sikre søvn og dempe stressresponser og muskelaktivitet. Moderne anestesimidler sikter dels mot hver av disse effektene separat. De siste 10 – 15 år har det kommet monitorer for styring av sovemiddeltilførsel under narkose. Det arbeides med å ta slike i bruk for medikamenttilførsel i mer automatiserte systemer («closed-loop» eller autopilotanestesi) (55 – 57 ).
