Til tross for fallende insidens utgjør kardiovaskulære sykdommer, som akutt og stabil koronarsykdom, cerebrovaskulær sykdom og perifer arteriell sykdom, den hyppigste dødsårsak i Europa, inkludert Norge (1 , 2 ). De er også forbundet med redusert livskvalitet, hyppige sykehusinnleggelser og et betydelig ressursforbruk (1 ). Tidlig diagnostisering og forebyggende behandling rettet mot etablerte kardiovaskulære risikofaktorer som overvekt, røyking, hypertensjon, hyperlipidemi og diabetes er en viktig del av hverdagen til mange norske leger. I nye norske retningslinjer for individuell primærforebygging av hjerte- og karsykdom nevnes psykososiale forhold, blant annet depresjon, som tilleggsfaktorer som bør tas med i vurdering av kardiovaskulær risiko (3 ). Denne artikkelen gir en oversikt over relevant litteratur om assosiasjon mellom depresjon og kardiovaskulær sykdom, med vekt på om det er en effekt av terapeutiske tiltak og mulige felles patogenetiske mekanismer.
Materiale og metode
Det er gjort et ikke-systematisk søk i Medline etter engelskspråklige originalartikler og metaanalyser som er publisert i perioden 1998 – 2008. Litteraturgjennomgangen er en del av et pågående prosjekt med flere prospektive delstudier, der TO er prosjektansvarlig innen kardiologi og TD innen psykosomatikk. På bakgrunn av forfatternes generelle erfaring innen emnet er et utvalg av referanser funnet ved søket samt enkelte relevante artikler fra 2009, omtalt i denne artikkelen.
Epidemiologi
Assosiasjonen mellom depresjon eller depressive symptomer og kardiovaskulær sykelighet og død har vært undersøkt i over 40 populasjonsbaserte kohortstudier de to siste tiårene. Funnene i disse studiene har vært vurdert i to metaanalyser (4 , 5 ). I studier med koronarrelaterte endepunkter er relativ risiko (RR) for hendelser hos deprimerte beregnet til 1,8 (95 % KI 1,5 – 2,1) sammenliknet med ikke-deprimerte (4 ). Ved inklusjon av kun studier som justerer for etablerte risikofaktorer er RR 1,9 (95 % KI 1,5 – 2,4). Et sammendrag av ti studier som vurderte cerebrovaskulær sykdom som endepunkt viser RR 1,4 (95 % KI 1,2 – 1,8) (5 ). Felles for metaanalysene er at de bedømte depresjon som en dikotom variabel og inkluderte pasienter utenfor sykehus. Det synes å være en dose-respons-effekt, da pasienter med klinisk diagnostisert alvorlig depressiv episode hadde høyere risiko for kardiovaskulær sykdom enn personer med selvrapporterte depressive symptomer (4 , 5 ).
Mange prospektive studier har screenet pasienter med akutt eller stabil koronarsykdom for depresjon og fulgt dem opp med tanke på nye kardiovaskulære hendelser. Prevalensen av klinisk diagnostisert depressiv lidelse målt innen tre uker i etterkant av et hjerteinfarkt er høy, 5 – 47 % (6 ). To metaanalyser med delvis sammenfallende inklusjon av studier rapporterer henholdsvis en justert oddsratio for ny kardiovaskulær hendelse på 2,0 (95 % KI 1,3 – 2,9) (6 ) og hasardratio for død på 1,8 (95 % KI 1,3 – 2,4) (7 ) ved depresjon. I disse analysene hadde det liten betydning om depresjon var definert som en klinisk diagnose basert på diagnostisk intervju eller definert i henhold til en gitt skår på selvrapporterte spørreskjemaer.
Til tross for statistisk signifikante assosiasjoner og et mulig dose-respons-forhold, er det ikke åpenbart at det er en kausal sammenheng mellom depresjon og kardiovaskulær sykdom. Andre kriterier for kausalitet innbefatter blant annet kontroll av mulige konfunderende faktorer, effekt av terapeutiske tiltak, og en biologisk plausibel patogenetisk mekanisme. På disse områdene er tilgjengelig kunnskap i dag usikker.
Konfunderende faktorer
Forekomsten av ugunstige livsstilsfaktorer som røyking, usunt kosthold og lav fysisk aktivitet (8 ), samt dårlig etterlevelse av medikamentbruk (9 ), er høyere blant pasienter med depresjon. Disse faktorene har betydning for forekomsten av kardiovaskulær sykdom, men er kun i varierende grad kontrollert for i publiserte studier.
Terapeutiske studier
E-tabell 1 gir en oversikt over studier vi har funnet med kardiovaskulære endepunkter ved antidepressiv behandling (10 – 19 ). Det er publisert få randomiserte placebokontrollerte studier som tester hvorvidt antidepressiv behandling påvirker insidens av kardiovaskulære hendelser hos pasienter med klinisk diagnostisert depresjon og etablert koronarsykdom. I to studier med henholdsvis kognitiv terapi og mirtazapin som intervensjon har kardiovaskulære hendelser vært det primære endepunkt (10 , 11 ). Det er også tilgjengelige data om slike hendelser fra studier om kardiovaskulær sikkerhet ved bruk av selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) (12 , 13 ). I disse fire studiene varierer insidens av kardiovaskulære hendelser i området 4 – 24 %, men det er ingen signifikante forskjeller mellom kontroll- og intervensjonsgruppene (e-tab 1, 10 – 14) Alle studiene rapporterer en statistisk signifikant bedring i subjektive og objektive mål for depresjon og livskvalitet. I den største studien antyder en post hoc-analyse at SSRI-midler som tilleggsbehandling til kognitiv terapi kan være gunstig med henblikk på kardiovaskulære hendelser (14 ).
Tabell 1 Et utvalg av studier med kardiovaskulære endepunkter ved antidepressiv behandling
Type studie
Studietittel/førsteforfatter
Populasjon (antall/oppfølgingstid)
Mål for depresjon
Intervensjon/behandling
Endepunkt/hendelse
Hovedfunn
Randomiserte, placebokontrollerte studier
ENRICHD (10)
Koronarsykdom og klinisk depresjon (2 481/29 md.)
Klinisk intervju
Kognitiv terapi (og ev. SSRI)
Død eller hjerteinfarkt
24,1 % kontrollgruppen, 24,2 % i intervensjonsgruppen. Subgruppeanalyse viste 19,6 % hos SSRI-brukere, og 26,0 % hos ikke-brukere (hasardratio 0,57, 95 % konfidensintervall (KI) 0,38 – 0,84) (14)
MIND-IT (11)
Hjerteinfarkt og klinisk depresjon (331/18 md.)
Klinisk intervju
Mirtazapin
Hjerterelatert død, reinfarkt, revaskularisering
13 % i kontrollgruppen, 14 % i intervensjonsgruppen (oddsratio 1,07, 95 % KI 0,57 – 2,00)
SADHART (12)
Akutt hjerteinfarkt eller ustabil angina og depresjon (369/6 md.)
Spørre- skjema
Sertralin
Primær: Venstre ventrikkel-funksjon
Sekundær: Uønskede kardiovaskulære hendelser
Sekundærendepunkt: 22,4 % i kontrollgruppen, 17,2 % i intervensjonsgruppen (relativ ratio 0,70, 95 % KI 0,51 – 1,16)
CREATE (13)
Koronarsykdom og depresjon (284/3 md.)
Spørre- skjema
Citalopram/ psykoterapi
Primær: Depresjon
Sekundær: Uønskede kardiovaskulære hendelser
Sekundærendepunkt: 4,2 % i begge grupper (oddsratio 1,0, 95 % KI 0,31 – 3,18)¹
Kliniske pasientkontrollstudier
Sauer (15)
Pasient: Første hjerteinfarkt og røyker (648)
Kontroll: Røykere uten hjerteinfarkt (2 950)
Ingen
Bruk av SSRI
Hjerteinfarkt
4,5 % hos kontroller, 2,0 % hos pasienter (oddsratio 0,35, KI 0,18 – 0,68, for hjerteinfarkt ved SSRI)
Sauer (16)
Pasient: Første hjerteinfarkt (1 080)
Kontroll: Uten hjerteinfarkt (4 256)
Ingen
Bruk av antidepressiver
Hjerteinfarkt
5,1 % hos kontroller, 3,8 % hos pasienter (oddsratio 0,59, KI 0,39 – 0,91, for hjerteinfarkt ved SSRI)
Register-baserte studier
Monster (17)
Pasient: Første hjerteinfarkt (8 887)
Kontroll: Uten hjerteinfarkt (88 862)
Ingen
Bruk av SSRI
Hjerteinfarkt
1,5 % hos kontroller, 1,7 % hos pasienter (oddsratio 1,12, KI 0,94 – 1,33 for hjerteinfarkt ved bruk av SSRI)¹
Tata (18)
Pasient: Diagnose hjerteinfarkt i journal (63 512)
Kontroll: Alder, kjønn og stedsmatchet (378 886)
Ingen
Bruk av SSRI
Hjerteinfarkt
2,8 % hos kontroller, 4,0 % hos pasienter (oddsratio 1,49, KI 1,43 – 1,56, for hjerteinfarkt ved bruk av SSRI)
Tiihonen (19)
Kohort: Innlagt etter suicidforsøk (15 390/3,5 år)
Ingen
Alle typer antidepressive medikamenter
Død
Relativ ratio 0,60, KI 0,42 – 0,86, for kardiovaskulær dødelighet ved SSRI- versus ikke-SSRI-brukere
[i]
I pasient-kontroll-studier er det varierende funn av risiko for hjerteinfarkt ved bruk av antidepressiver (e-tab 1, 15 – 19). To studier basert på kliniske materialer viser at bruk av henholdsvis SSRI-midler eller antidepressiver generelt kan være assosiert med lavere forekomst av hjerteinfarkt (15 , 16 ). I to større materialer basert på registeropplysninger var forekomsten av hjerteinfarkt høyere blant brukere av SSRI-midler, enn blant ikke-brukere (17 , 18 ), men funnet var statistisk signifikant kun i den ene studien (18 ). Disse pasient-kontroll-studiene har i liten grad justert for andre risikofaktorer, og det er ikke individuelle vurderinger av forekomst eller alvorlighetsgrad av depresjon. Det er derfor stor usikkerhet om hvorvidt gruppene er likt sammensatt, og utsagnskraften til konklusjonene er begrenset. En kohortstudie av pasienter innlagt etter selvmordsforsøk viste signifikant lavere kardiovaskulær dødelighet blant dem som brukte SSRI-midler (19 ).
Depresjon er en hyppig tilstand i etterkant av hjerneslag, men til tross for mange intervensjonsstudier der depresjonsnivå, funksjonsnivå og livskvalitet er endepunkter, har vi ikke funnet data om kardiovaskulære endepunkter ved antidepressiv behandling etter hjerneslag.
Mulige patogenetiske mekanismer
Inflammasjon
Majoriteten av kardiovaskulære hendelser initieres av ruptur eller erosjon av et vulnerabelt aterosklerotisk plakk. Blant faktorer som utløser en slik hendelse, står inflammasjon sentralt (20 ). Konsentrasjonen av en rekke systemiske inflammasjonsmarkører, som blant annet C-reaktivt protein (CRP), interleukin-6 og proteiner i tumornekrosefaktorfamilien, er assosiert med risiko for nye kardiovaskulære hendelser eller residiv av slike (21 , 22 ), spesielt ved påvist aterosklerose (23 ).
Forskningen på biologiske mekanismer og markører ved depresjon er omfattende. Dyreeksperimentelle forsøk, in vitro-studier og kliniske studier er blitt utført for å undersøke hvorvidt inflammasjon kan spille en rolle (24 ). I en nylig utgitt metaanalyse angis det at nivået av CRP og de monocyttderiverte cytokinene interleukin-1 og interleukin-6, er økt ved depresjon (25 ). Et høyt nivå av slike cytokiner kan påvirke stemningsleie og følelser via endret serotoninmetabolisme, hormonproduksjon og nevrotrope vekstfaktorer (24 , 26 ).
Betydningen av økt inflammasjon for kardiovaskulære hendelser hos deprimerte har vært vurdert i to prospektive studier. I en kohort av hjertefriske eldre var grad av depressive symptomer positivt korrelert med CRP. Til tross for denne innbyrdes sammenhengen var både depresjon og CRP uavhengig assosiert med insidens av iskemisk hjerneslag (27 ). En prospektiv pasient-kontroll-studie viste tilsvarende funn for koronare hendelser (28 ). Hos pasienter med etablert kardiovaskulær sykdom er det gjennomgående påvist økt mengde av inflammasjonsmarkører, men uten forskjell mellom deprimerte og ikke-deprimerte (29 , 30 ), muligens med unntak av pasienter med hjertesvikt, der mengden av tumornekrosefaktor-α er høyere blant deprimerte (31 ).
Endokrine endringer og autonom dysfunksjon
Regulering av hypothalamus-hypofyse-binyrebark-aksen og det autonome nervesystem er anatomisk og funksjonelt knyttet til hypothalamus, som mottar overordnede signaler fra blant annet amygdala og det limbiske system i tillegg til sensoriske signaler fra perifere vev via hjernestammen. Disse systemene er fylogenetisk en del av individets tilpasning til ytre fysiske og psykiske belastninger, og skal blant annet kunne initiere gunstige sirkulatoriske reaksjoner i krisesituasjoner. Hyppige eller sterke aktiveringer av systemet kan føre til takykardi, hypertensjon, økt stressreaktivitet og endoteldysfunksjon. Dette er faktorer som over tid er belastende for myokard og endotel, og bidrar til økt risiko for kardiovaskulær sykdom gjennom arytmier eller plakkskade (32 ).
Ved depresjon er det påvist forstyrrelser i reguleringen av dette systemet, med tegn på kronisk aktivering, som økt mengde kortikotropinfrigjørende hormon, nedsatt kortisolrespons og glukokortikoidreseptorfølsomhet (33 ), økt sympatikus- og lavere parasympatikusaktivitet (34 ).
I to studier av deprimerte pasienter har man undersøkt assosiasjonen mellom endringer i disse systemene og kardiovaskulære hendelser. Lav parasympatisk aktivitet, målt ved hjertefrekvensvariabilitet, er påvist å være en risikofaktor for kardiovaskulær mortalitet, også blant deprimerte (35 , 36 ).
Endoteldysfunksjon og protrombotiske faktorer
Ved akutte kardiovaskulære hendelser har egenskaper knyttet til endotelceller, blodplater og koagulasjonsfaktorer betydning for trombedanning (37 , 38 ). Endoteldysfunksjon kan også være en viktig mediator for risikofaktorer som røyking og overvekt i patogenesen til aterosklerose. Endotelfunksjon kan undersøkes in vivo ved invasive eller ikke-invasive tester. Også flere sirkulerende markører som selektiner, adhesjonsmolekyler, tromboksan, fibrinogen, D-dimer og von Willebrands faktor kan være aktuelle for å bedømme endotel-og blodplatefunksjon, og er assosiert med fremtidig risiko for kardiovaskulær sykdom (39 – 41 ).
Slike mål for endotelfunksjon har vært undersøkt i noen få studier av deprimerte pasienter. To studier har vist tegn til perifer endotelial dysfunksjon hos deprimerte (42 , 43 ), men dette ble ikke bekreftet ved en studie av koronar vasoreaktivitet (44 ). Nivået av intercellulært adhesjonsmolekyl 1 er høyere hos deprimerte pasienter med akutt koronar sykdom, sammenliknet med andre pasienter med akutt koronar sykdom (45 , 46 ). Videre er det påvist større platereaktivitet hos deprimerte sammenliknet med ikke-deprimerte (46 , 47 ).
Serebruany og medarbeidere har undersøkt serotonins rolle ved platereaktivitet hos pasienter med kardiovaskulær sykdom, og påvist en lavere reaktivitet ved bruk av SSRI-midler (48 , 49 ). En oversikt over mindre intervensjonsstudier av deprimerte pasienter (n < 50), både med og uten etablert kardiovaskulær sykdom, antyder at endringer i blodplatefunksjon relatert til depresjon normaliseres ved bruk av antidepressiver som påvirker serotoninomsetningen. Det varierer derimot hvorvidt platereaktivitet øker eller reduseres ut ifra hvilket funksjonsmål som har vært studert (50 ). Data fra en placebokontrollert studie med SSRI-midler hos deprimerte pasienter med etablert hjertesykdom viste bedret endotelfunksjon og statistisk signifikant reduksjon av CRP etter 20 ukers behandling (51 ).
Diskusjon
Epidemiologiske data støtter at depresjon kan være en risikofaktor for kardiovaskulær sykdom. Dette kan i stor grad skyldes økt forekomst av tradisjonelle kardiovaskulære risikofaktorer som røyking og fysisk inaktivitet, men det er i tillegg holdepunkter for at biologiske funksjonsendringer ved depresjon påvirker det kardiovaskulære system.
En sentral hypotese for å forklare en slik biologisk sammenheng, er at risikofaktorer for depresjon, som for eksempel genetisk predisposisjon, negative livshendelser eller lav omsorgsgrad i barndom, kan utløse inflammatoriske, endokrine og nevrofysiologiske forandringer i sentralnervesystemet (52 , 53 ) (fig 1). Hos disponerte pasienter kan samvirkning mellom disse patogenetiske mekanismene bidra til å utvikle et kronisk økt stressnivå, der nye negative livshendelser lettere kan utløse klinisk depresjon og forbigående øke kardiovaskulær risiko.
Figur 1 Modell for bidireksjonell påvirkning mellom depresjon og kardiovaskulær sykdom. Karakteristisk atferd (inaktivitet/usunt kosthold/røyking) og biologiske endringer (den hypotalamohypofysære akse/hjernens signalstoffer) ved depresjon kan påvirke patogenetiske mekanismer for kardiovaskulær sykdom. Depressive symptomer kan utløses eller opprettholdes av kardiovaskulære hendelser
Ut i fra dagens kunnskap kan man allikevel ikke fastslå om de påviste biologiske forandringer ved depresjon er årsak til, eller konsekvens av, depresjon. Vurderingen blir ytterligere komplisert av at virkningsmekanismene sannsynligvis er bidireksjonale. Et hjerneslag eller hjerteinfarkt vil hos mange være en akutt psykososial belastning som kan utløse depressive episoder, og andre risikofaktorer som overvekt vil i større grad enn depresjon kunne påvirke for eksempel inflammasjon (54 ).
Det er ikke holdepunkter for at medikamentell antidepressiv behandling reduserer kardiovaskulær risiko hos deprimerte, men noen resultater kan tyde på at SSRI-midler kan ha gunstig effekt på protrombotiske faktorer og inflammasjonsmarkører (48 , 49 , 51 ). Dette har dog kun vært undersøkt hos pasienter noe tid etter akutte hendelser (ca. 30 dager) eller ved stabil koronarsykdom, og ytterligere data behøves for å vurdere betydningen av disse funnene.
Den individuelle variasjonen i fenotype og klinisk forløp av depresjon gjør at sammenlikning av populasjoner og studier er vanskelig. Ved punktundersøkelser av depresjon, enten ved intervju eller spørreskjema, vet man ikke om det er en langvarig kronisk belastning eller nye negative livshendelser som utgjør den økte risikoen.
I denne oversikten har de fleste studier omhandlet koronarsykdom. Selv om den aterosklerotiske prosessen likner, kan man ikke direkte overføre resultater i disse studiene til å gjelde cerebrovaskulær sykdom eller perifer arteriell sykdom.
Vi mener at videre forskning bør vektlegge den rolle biologiske faktorer spiller ved depresjon, blant annet ved at psykologiske mål i større grad inkluderes i prospektive kardiovaskulære studier. Fordi pasienter med depresjon er en heterogen gruppe, kan man tenke seg at undergrupper har spesifikke fysiologiske endringer som kan knyttes til kardiovaskulær risiko. Hos slike pasienter kan også nye terapeutiske tilnærminger bli aktuelt, som antiinflammatorisk behandling, eller medikamenter med innvirkning på hypothalamus-hypofyse-binyre-aksen (55 , 56 ).
I den praktiske hverdag bør klinikeren med ansvar for deprimerte pasienter ha lav terskel for å vurdere om det foreligger opphopning av etablerte kardiovaskulære risikofaktorer: røyking, lav fysisk aktivitet usunt kosthold og overvekt. Det er et poeng at slike livsstilsfaktorer til dels kan være en konsekvens av depressive symptomer som anhedoni og initativløshet eller vanlige bivirkninger av medikamentell antidepressiv behandling, og at forebyggende tiltak derfor bør ta hensyn til psykiatrisk komorbiditet for å oppnå ønsket effekt.
Hos hjerte- og slagpasienter er depresjon en hyppig komorbid diagnose, som medfører lavere livskvalitet, og høyere risiko for residiv av kardiovaskulære hendelser. American Heart Association har nylig publisert en anbefaling for screening og behandling av depresjon hos pasienter med koronarsykdom, men den nevner spørreskjemaer som ikke er i daglig bruk i Norge (57 ). Enkle alternative screeninginstrumenter for depresjon, slik som Montgomery Aasberg Depression Rating Scale (MADRS) eller Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), kan identifisere pasienter med depresjon som bør følges opp i etterkant av akutte kardiovaskulære hendelser. Ved behandlingsindikasjon følges vanlige retningslinjer (58 ).
Konklusjon
Depresjon er i epidemiologiske studier assosiert med økt insidens av kardiovaskulære hendelser, men det er ikke vist at medikamentell antidepressiv behandling reduserer denne insidensen. Assosiasjonen skyldes mest trolig en kombinasjon av ugunstige livsstilsfaktorer, men der depresjonsspesifikk inflammasjon, endokrin eller autonom dysfunksjon og protrombotisk tendens kan bidra til den økte risikoen.
