De antiresorptive bisfosfonatene har i løpet av de siste 15 årene fått en stor plass i osteoporosebehandlingen (1 , 2 ). Ett problem ved peroral bisfosfonatbehandling er at den ikke gjennomføres som foreskrevet eller avsluttes etter kort tid (3 ). Nylig er intravenøse bisfosfonater for behandling av osteoporose blitt tilgjengelig. Bisfosfonater benyttes også ved flere medfødte beinsykdommer og i behandling av kreft. Formålet med denne artikkelen er å oppsummere de senere års kunnskaper på feltet.
Materiale og metode
Vi utførte et ikke-systematisk PubMed-søk og valgte ut oversiktsartikler og metaanalyser på grunnlag av vår erfaring som klinikere og forskere innen fagfeltet osteoporose.
Biokjemi
Bisfosfonater er derivater av pyrofosfat hvor oksygenatomet mellom fosforatomene er byttet ut med et karbonatom, som vist i figur 1. Strukturen til de to sidekjedene bundet til karbonatomet er bestemmende for den biologiske aktiviteten. Den ene sidekjeden er avgjørende for substansens antiresorptive egenskaper. Aminobisfosfonater har en nitrogenforbindelse i sidekjeden, noe som øker det antiresorptive potensialet i forhold til bisfosfonater uten nitrogenforbindelse. Den andre sidekjeden er ansvarlig for bisfosfonatets affinitet til beinsubstansen. Bindingen til beinvev er av betydning for langtidseffektene av de ulike bisfosfonatene og er i avtakende rekkefølge sterkest for zoledronat, alendronat, ibandronat og risedronat og svakest for etidronat (4 ).
Figur 1 Generisk struktur av pyrofosfat og bisfosfonat med funksjonelle domener
Farmakokinetikk
Opptaket av bisfosfonater i tarmen er svært lavt (< 1 %), og inntak av mat eller drikke (unntatt vann) innen 30 minutter etter tablettinntak reduserer opptaket ytterligere. Avhengig av affiniteten bindes fra 20 % (etidronat) til 80 % (alendronat) av opptatt mengde bisfosfonat til beinvevet. Bindingene mellom karbon og fosfor spaltes ikke. Bisfosfonatandelen i serum skilles derfor ut gjennom nyrene i uendret tilstand. Halveringstiden varierer mellom 30 minutter og to timer på grunn av ulik binding til albumin. Intravenøse bisfosfonater har lengre eliminasjonstid på grunn av større grad av binding til proteiner og danning av aggregater.
Aminobisfosfonater binder seg hovedsakelig til områder hvor det foregår aktiv beinresorpsjon. Ukentlig administrering av alendronat og risedronat og månedlig dosering av ibandronat gir tilsvarende økning i beintetthet som daglig dosering. Intravenøse preparater gis enten hver tredje måned (ibandronat) eller en gang per år (zoledronat) i behandling av osteoporose. Ved kreft kan intervallet mellom injeksjonene være betydelig kortere.
Virkningsmekanisme
Aminobisfosfonater tas opp av osteoklastene og hemmer enzymet farnesylpyrofosfatsyntetase, et nøkkelenzym i mevalonatmetabolismen (5 , 6 ). Dette medfører manglende prenylering av små signalproteiner (Rho, Ras), noe som resulterer i nedsatt funksjonsevne av osteoklastene og apoptose (5 , 6 ).
Bisfosfonater uten aminogruppe bidrar til danning av en cytotoksisk ATP-analog som induserer apoptose av osteoklasten. Denne egenskapen har også aminobisfosfonatene, men den har sannsynligvis mindre betydning for effekten av disse preparatene.
Hemming av osteoklastaktivitet og apoptose fører til redusert beinomsetning. I løpet av dager til uker kan man påvise reduksjon i markører for osteoklastaktivitet, noe senere også reduksjon i markører for osteoblastaktivitet. Dette innebærer at resorpsjonskaviteter i beinvevet fylles. Som følge av økt sekundær mineralisering blir det en økning i beintetthet uten vesentlig økning i beinvolumet. Det er også beskrevet positive effekter på osteoblaster og osteocytter (7 ).
Behandling av osteoporose
Store studier av høy kvalitet viser at alendronat, risedronat og ibandronat forebygger vertebrale frakturer hos postmenopausale kvinner med osteoporose (tab 1) (8 – 14 ). I disse studiene ble pasientene utvalgt på grunnlag av beintetthetsmålinger med påvisning av osteoporose i hofte eller lumbalcolumna med eller uten vertebral fraktur. For alendronat og risedronat er det også vist redusert risiko av hoftefrakturer og andre perifere brudd (9 , 15 ). I en studie med risedronat der pasientene ble inkludert på grunnlag av alder og kliniske risikofaktorer, ikke på bakgrunn av beintetthetsmåling, var det ikke reduksjon i hoftefrakturrisko i behandlingsgruppen sammenliknet med placebogruppen (15 ). Det er uvisst hvor stor andel av disse pasientene som hadde osteoporose, da det ikke ble foretatt beintettsmåling.
Tabell 1 Ulike aminobisfosfonaters effekt på insidensen av vertebrale frakturer. Studier av tre års varighet med fraktur som endepunkt. Omarbeidet og gjengitt med tillatelse fra Clinical Interventions in Aging (8)
Medikamentstudier (totalt antall deltakere)
Forfattere
Frakturinsidens (%)
Behandlingseffekt
P- verdi
Placebo
Aktiv
RR (95 % KI)
Alendronat (10 mg)
FIT VFA (2 027)
Black og medarbeidere 1996 (9)
15,0
8,0
0,53 (0,41 – 0,68)
< 0,001
FIT CFA (4 432) 4 år
Cummings og medarbeidere 1998 (10)
3,8
2,1
0,56 (0,39 – 0,80)
0,002
Risedronat (5 mg)
VERT-NA (2 458)
Harris og medarbeidere 1999 (11)
16,3
11,3
0,59 (0,42 – 0,82)
0,003
VERT-MN (1 226)
Reginster og medarbeidere 2000 (12)
29,0
18,1
0,51 (0,36 – 0,73)
< 0,001
Ibandronat (2,5 mg)
BONE (2 946)
Chesnut og medarbeidere 2004 (13)
9,6
4,7
0,38 (0,25, 0,59)
0,0001
Zoledronat
HORIZON-PFT (7 765)
Black og medarbeidere 2007 (14)
10,9
3,3
0,30 (0,24, 0,38)
< 0,001
Studier med alendronat og risedronat der deltakerne var menn med osteoporose og pasienter med glukokortikoidindusert osteoporose viser gunstig effekt på beintetthet og redusert bruddrisiko (16 – 18 ).
Ibandronat og zoledronat gitt intravenøst er nylig tatt i bruk i behandling av osteoporose. Intravenøst ibandronat har tilsvarende effekt på beintetthet og beinmarkører som peroralt ibandronat gitt daglig, men det er ikke gjort studier med henblikk på fraktur (19 ).
Zoledronat 5 mg som infusjon over 15 minutter en gang årlig i tre år har vært testet i en placebokontrollert studie med 7 765 postmenopausale kvinner med osteoporose (14 ). Insidensen av morfometriske vertebrale frakturer etter tre år var20 ). Deltakerne i intervensjonsgruppen tapte mindre høyde og hadde færre dager med ryggsmerter.
I en studie hvor pasientene ble inkludert på bakgrunn av at de nylig hadde hatt en hoftefraktur, fant man også reduksjon av alle typer brudd ved behandling med zoledronat (20 ). Ut fra beintetthetsmåling i hofte foretatt ved inklusjon hadde 41,8 % osteoporose. Det var også 28 % lavere mortalitet i behandlingsgruppen (9,6 % versus 13,3 % døde). Median oppfølgingstid i studien var 1,9 år.
Det er usikkert om det er vesentlige forskjeller i frakturforebyggende effekt mellom de ulike bisfosfonatene. En sammenliknende studie mellom alendronat og risedronat viste større økning av beintettheten i alendronatgruppen, men ingen forskjell i frakturforekomst (21 ). De gode resultatene ved intravenøs zoledronatbehandling kan være en konsekvens av høy etterlevelse (compliance) eller en spesifikk zoledronateffekt. En oversiktsartikkel hvor 14 studier av perorale bisfosfonater ble gjennomgått, viste at 18 – 78 % av pasientene fortsatt brukte medisinen etter et år (22 ). Resultatene var noe bedre ved ukentlig enn ved daglig dosering. En reseptregisterstudie av perorale bifosfonater viste at etterlevelsesrater på over 75 % ga betydelige større risikoreduksjon for alle typer frakturer enn lavere grad av etterlevelse – og at effekten avtok suksessivt (23 ).
I klinisk praksis starter man med perorale bisfosfonater og skifter eventuelt til intravenøse hvis pasienten får plagsomme gastrointestinale bivirkninger. Intravenøse bisfosfonater skal ikke gis ved hypokalsemi eller nedsatt nyrefunksjon (GFR > 35 ml/min).
Andre indikasjoner
Bisfosfonater benyttes ved flere medfødte beinsykdommer der det er systemiske eller lokale defekter, og det er påvist betydelig økning i beintettheten hos både barn og voksne. Charcots fot ved diabetes mellitus er en form for beinnekrose som påvirkes gunstig av bisfosfonatbehandling (24 ). Smertefulle stressfrakturer og en beslektet, meget smertefull tilstand, lokalisert osteoporose med beinmargsødem, har også vært vellykket behandlet med bisfosfonat intravenøst (25 , 26 ). En zoledronatinfusjon gir en langvarig remisjon ved Pagets sykdom, og øvrige aminobisfosfonater er også effektive (27 ).
Bisfosfonatbehandling reduserer risikoen for skjelettkomplikasjoner, gir mindre beinsmerter og er effektiv behandling av hyperkalsemi i forbindelse med brystkreft, myelomatose og prostatakreft (28 – 31 ). Ved disse tilstandene gis bisfosfonater hyppigere (hver 3.–4. uke), dermed blir totaldosen større enn ved behandling av osteoporose. Aminobisfosfonater påvirker mevalonatmetabolismen i kreftceller og bidrar til apoptose. Det er nylig vist at zoledronat (4 mg hver sjette måned i tre år) i kombinasjon med endokrin terapi (tamoksifen eller anastrozol) hos premenopausale kvinner med østrogenreseptorpositiv brystkreft i tidlig stadium førte til redusert risiko for progrediering sammenliknet med endokrin terapi alene (absolutt reduksjon 3,2 %, relativ reduksjon 36 % (hasardratio 0,64; 95 % KI 0,46 – 0,91; p = 0,01)) (32 ).
Bivirkninger
I studier har bisfosfonater ikke gitt flere bivirkninger enn placebo (9 – 13 , 15 ). I klinisk praksis er imidlertid gastrointestinale bivirkninger relativt vanlig ved peroral behandling og en hovedårsak til seponering. Vanligst er dyspepsi med blødninger og strikturerende øsofagitt, som de alvorligste, men også diaré kan forekomme. Det er usikkert om det er noen forskjell mellom ulike perorale bisfofonater når det gjelder disse bivirkningene. Artralgi, periostsmerte og iridosyklitt er sjeldne bivirkninger som er reversible etter behandlingsstopp.
Intravenøse bisfosfonater gir sjelden gastrointestinale bivirkninger. I løpet av første døgn etter en intravenøs injeksjon opplever ca. 20 % et influensaliknede syndrom med myalgier og feber som varer fra timer til dager. Symptomene avtar etter annen og er sjeldne etter tredje injeksjon. Reaksjonene kan unngås eller svekkes ved bruk av paracetamol eller ibuprofen i 1 – 2 dager i tilslutning til injeksjonen. Akuttfasereaksjoner er også observert etter de første perorale doser av alendronat (70 mg) og ibandronat (150 mg).
Bisfosfonater er kontraindisert ved alvorlig nyresvikt (GFR < 35 ml/min), men perorale preparater har vært benyttet både hos nyretransplanterte og hos pasienter med alvorlig nyresvikt (33 , 34 ). Sviktende nyrefunksjon hos kreftpasienter som har fått relativt store doser bisfosfonater intravenøst er rapportert (35 , 36 ). Ibandronat er muligens mindre nefrotoksisk enn zoledronat og pamidronat (35 ). I studiene med ibandronat og zoledronat ved postmenopausal osteoporose fant man ingen endring i gjennomsnittlig nyrefunksjon under tre års behandling (14 , 19 ).
I zoledronatstudien med postmenopausale kvinner ble det påvist økt risiko for rask, behandlingskrevende atrieflimmer (14 ). Årsaken til dette er ukjent, og en slik assosiasjon er ikke vist i andre studier med zoledronat eller perorale aminobisfosfonater (37 ).
Atypiske lavenergifrakturer av femur er rapportert hos pasienter som har fått langvarig behandling med orale bisfosfonater (34 ). Den kausale sammenhengen er imidlertid fortsatt under diskusjon.
Mandibulære og maksillære beinnekroser ble rapportert første gang i 2004 i forbindelse med bruk av intravenøst bisfosfonat hos kreftpasienter (38 , 39 ). I en oversiktsartikkel ble det konkludert at forekomsten av osteonekrose er lav hos dem som får bisfosfonater for osteoporose eller Pagets sykdom, i størrelsesorden 1 per 100 000 pasientår (40 ). Insidensen av osteonekrose ved kreft er mye høyere (2 – 10 %), men er basert på retrospektive undersøkelser av varierende kvalitet. I behandling av kreft med beinmetastaser gis totaldoser av zoledronat som kan være minst ti ganger høyere enn dosene som benyttes ved osteoporose. Muligens er risikoen større ved intravenøs bruk av zoledronat og pamidronat enn ved ibandronat intravenøst. Etiologien og patogenesen til denne alvorlige bivirkningen er fortsatt dårlig kartlagt (41 ).
Kjevekirurgiske inngrep, inflammasjon, immunsuppresjon med cytostatika eller glukokortikoider synes å være hyppig assosiert med osteonekrose. Det anbefales sanering av munnhuleinfeksjoner og dårlige tenner før oppstart av høydose intravenøs bisfosfonatbehandling av kreftpasienter. For behandling av postmenopausal osteoporose er det ingen spesielle anbefalinger. Pasienten bør informeres om tilstanden og anbefales god tannhygiene og regelmessig tannlegekontroll etter vanlige retningslinjer. I zoledronatstudien ved postmenopausal osteoporose var det ett tilfelle av osteonekrose i placebogruppen og ett i behandlingsgruppen hvor infeksjon og kjevekirurgi var fellesnevner (14 ).
Man har nå mer enn ti års klinisk erfaring med perorale bisfosfonater. Dataene tyder på at beinkvaliteten opprettholdes og at frakturrisikoen er mindre. Med unntak av osteonekrose er ingen nye organspesifikke bivirkninger rapportert (42 ).
Varighet av bisfosfonatbehandling
Etter fem års alendronatbehandling er det etter seponering et gradvis tap av beintetthet (43 ), men fem år etter seponeringen er beintettheten fortsatt høyere enn ved behandlingsstart. I samme periode øker den relative risikoen for kliniske vertebrale frakturer sterkere for dem som avslutter etter fem år enn for dem som fortsetter behandlingen. Siden substansen bygges inn i beinvevet, kan man regne med at bisfosfonater har samme halveringstid som dette, dvs. rundt ti år. De forskjellige bisfosfonatene har ulik affinitet til beinvev, og kunnskapen fra studier med alendronat kan ikke umiddelbart overføres til de andre.
Det er ingen nasjonale retningslinjer for hvor lenge behandlingen skal vare, men i praksis kan det kan være aktuelt å avslutte etter fem år hvis beintettheten har økt så mye at frakturrisikoen formodes å være lav. Hvis ikke, tyder dataene med alendronat på at man kan fortsette behandlingen i ytterligere fem år uten stor risiko for organspesifikke bivirkninger.
Kostnadseffektivitet
I studiene har det vært ulike inklusjonskriterier, og kostnadseffektiviteten varierer derfor sterkt. Vertebrale frakturer er ofte ikke tatt med i beregningene. Like fullt er behandling med aminobisfosfonater funnet å være kostnadseffektivt i flere situasjoner (44 – 46 ). Siden frakturforekomsten i Norge er 2 – 3 ganger høyere enn den er i ikke-skandinaviske land, er det sannsynlig at gevinsten underestimeres i beregninger fra andre land (47 ). Innføring av generisk alendronat har ført til betydelig bedre kostnadseffektivitet.
I dag gis alendronat på blåresept dersom det foreligger lavenergibrudd og osteoporose. Etter prisreduksjonen bør det vurderes om refusjonsgrunnlaget kan utvides til osteoporose uten fraktur. Effektiviteten av alendronat ved primærprofylakse er nylig dokumentert (48 ).
