Hvert år fødes omtrent 2 000 barn i Norge etter in vitro-fertilisering (IVF). I mer enn 20 år har initial nedregulering av eggstokkene ved bruk av gonadotropinfrigjørende hormonagonist (GnRH-agonist) for å hindre prematur eggløsning vært et førstevalg ved in vitro-fertilisering. Ved å variere perioden kvinnene blir behandlet med GnRH-agonist har denne behandlingsstrategien ført til effektiv utnyttelse av behandlingskapasiteten ved fertilitetsklinikkene samtidig som graviditetsfrekvensen har vært høy. Ulempene ved å benytte GnRH-agonist er lang behandlingstid før egguttak og at en del kvinner har bivirkninger fordi behandlingen fører til et lavt østrogennivå. Flere studier har vist at selv om fertilitetsbehandlingen er offentlig finansiert, velger en stor andel av parene som ikke oppnår vellykket graviditet på et tidlig tidspunkt, å avbryte behandlingen dersom en GnRH-agonist blir benyttet (1 – 5 ). Selv om årsakene til det høye frafallet er mange, skyldes omtrent en tredel av tilfellene den psykiske og fysiske belastningen behandlingen innebærer (3 – 6 ).
Anvendelse av GnRH-antagonist er en alternativ behandlingsstrategi for å hindre prematur eggløsning. Denne strategien medfører ikke et lavt østrogennivå og gir kort behandlingstid før egguthenting, noe som ser ut til å redusere den psykiske og fysiske belastningen (7 , 8 ). Flere som jobber med fertilitetsbehandling har derfor tatt til orde for at GnRH-antagonist bør være førstevalg ved in vitro-fertilisering for derved å gjøre behandlingen mer pasientvennlig (9 , 10 ).
Målet med denne artikkelen er å belyse ulike aspekter ved bruk av GnRH-antagonist ved in vitro-fertilisering.
Materiale og metode
Artikkelen er basert på erfaring med klinisk utprøvning av GnRH-antagonist ved in vitro-fertilisering i fase III-studier for mer enn ti år siden og deretter egen klinisk erfaring med regelmessig bruk av GnRH-antagonistene ganirelix og cetrorelix. De siste fire årene har mer enn 90 % av alle kvinner som har gjennomgått in vitro-fertilisering ved de to sentrene der jeg har jobbet, London Fertility Centre i London og Medicus i Trondheim, fått behandling med GnRH-antagonist. I tillegg er det foretatt ikke-systematiske litteratursøk i PubMed.
Ramme 1
Fordeler ved bruk av GnRH-antagonist sammenliknet med tradisjonell GnRH-agonistbehandling
Kortere behandlingstid
Redusert bivirkningsrisiko
Redusert komplikasjonsrisiko
Lavere medikamentforbruk
Reduserte behandlingskostnader
GnRH-agonist
Behandlingen med GnRH-agonist starter vanligvis en uke før forventet menstruasjon eller på første menstruasjonsdag (fig 1). Initialt resulterer medisineringen i en kort, forbigående gonadotropinstimulering før en hypofysær desensitisering inntreffer med en gradvis suppresjon av gonadotropinsekresjonen. Det lave nivået av gonadotropiner fører til at østrogennivået synker, og eggstokkene er nedregulerte etter 2 – 3 ukers behandling. Tiden som kvinnene bruker GnRH-agonist tilpasses imidlertid ofte klinikkens behandlingskapasitet, slik at denne perioden kan være lenger. Etter nedreguleringen stimuleres ovariene med follikkelstimulerende hormon (FSH), eventuelt i kombinasjon med luteiniserende hormon (LH), i omtrent 12 – 14 dager. Samtidig fortsetter behandlingen med GnRH-agonist frem til det gis en injeksjon med humant choriongonadotropin (HCG) for å fullføre sluttmodningen av eggene. Egguthentingen utføres ca. 36 timer etter injeksjonen med HCG. Eggene blir så forsøkt fertilisert. Normalt settes ett eller to embryoer inn i livmorhulen 2 – 5 dager etter egguthentingen.
Figur 1 Sammenlikning av behandlingsvarighet før egguttak ved a) tradisjonell behandling med GnRH-agonist og b) bruk av GnRH-antagonist ved in vitro-fertilisering. Egguttak utføres ca. 36 timer etter at humant choriongonadotropin (hCG) injiseres subkutant
GnRH-antagonist
Ved dette behandlingsregimet startes stimuleringen av eggstokkene med FSH i begynnelsen av menstruasjonssyklusen, der man utnytter og forsterker den naturlige endogene FSH-stigningen som inntreffer ved overgangen til en ny menstruasjonssyklus (fig 1). Oftest begynner man med FSH-injeksjonene på syklusdag 2 eller 3, men man kan begynne så tidlig som syklusdag 1 eller så sent som syklusdag 6. Generelt sett er det slik at jo tidligere oppstart med FSH-injeksjoner og jo høyere dose som injiseres, desto flere egg vil kunne rekrutteres.
GnRH-antagonistene virker ved kompetitiv binding til GnRH-reseptorene i hypofysen. Endogent GnRH blokkeres allerede 6 – 8 timer etter behandlingsstart, og LH-sekresjonen hemmes derved etter kort behandlingstid.
Når det gjelder starttidspunkt for GnRH-antagonist, har det vært anvendt flere strategier (11 ). I dag benyttes som oftest en bestemt syklusdag som starttidspunkt fordi dette er enklere, gir høyere graviditetsrate og innebærer færre ultralydkontroller (12 ). Det har vært observert at sjansen for graviditet øker om GnRH-antagonistbehandlingen initieres på et tidlig tidspunkt, kanskje allerede fra syklusdag 5 (12 , 13 ). Ved de to siste store GnRH-antagoniststudiene der langtidsvirkende FSH (korifollitropin-α) ble testet, startet man med GnRH-antagonist fra og med den femte stimuleringsdagen (14 , 15 ). Dette er en dag tidligere enn i samtlige av de tidligere store GnRH-antagoniststudiene (16 – 19 ). Langtidsvirkende FSH i kombinasjon med GnRH-antagonist innebærer et redusert antall injeksjoner.
Hvor intensivt eggstokkene bør stimuleres for å oppnå best mulig graviditetsrate samtidig som man minimaliserer risikoen for bivirkninger, er fortsatt uavklart. Det er imidlertid klart at stimuleringen alltid bør individualiseres, og at de fleste pasientene ikke trenger å gjennomgå en så intensiv stimulering som tradisjonelt har vært benyttet. Betegnelsen mild in vitro-fertilisering er et eksempel på en stimuleringsvariant der GnRH-antagonist anvendes, men der eggstokkene stimuleres relativt sent i follikkelfasen, oftest fra syklusdag 5 og i regelen med lave doser FSH (20 ). Ved denne stimuleringsstrategien er målet å høste 2 – 7 egg. Man antar at denne behandlingen gir egg av god kvalitet, som skal resultere i en høy graviditetsfrekvens samtidig som behandlingen blir så pasientvennlig som mulig (20 , 21 ).
Ramme 2
Fordeler ved bruk av tradisjonell GnRH-agonistbehandling sammenliknet med GnRH-antagonist
Større klinisk erfaringsgrunnlag
Mer fleksibel stimuleringsprotokoll
Mindre arbeidsbelastning i helgene
Blodprøver
Som ved bruk av GnRH-agonist er det i de fleste tilfeller ikke nødvendig å måle hormonnivå når man anvender GnRH-antagonist. Blodprøver bør i regelen bare tas i tilfeller der stimuleringen har vist seg vanskelig eller der det har vært utført gjentatte mislykkede behandlinger. Serumnivåene av visse hormoner (progesteron, østradiol og LH) både før stimuleringsstart og under stimuleringen kan imidlertid være av stor prognostisk betydning for visse pasienter (22 – 26 ). Eksempelvis vil et høyt progesteronnivå (≥ 6,5 nmol/l) på syklusdag 2, noe som oftest skyldes ufullstendig luteolyse, redusere sjansen for vellykket graviditet (22 ). Høye serumnivå av LH og østradiol i tidlig follikkelfase ser ut til å være forbundet med redusert sjanse for graviditet (23 ). I sluttfasen av stimuleringen ser det ut til at det er størst mulighet for vellykket graviditet om konsentrasjonen av LH er lav, det vil si 0,1 – 0,5 IE/l på syklusdag 10 (24 ). Prematur luteinisering defineres ofte ved et serum-progesteronnivå over 6,0 nmol/l den dagen HCG injiseres for å sluttføre eggmodningen. En for tidlig luteinisering er assosiert med redusert implantasjonsrate når embryo settes inn i livmoren to eller tre dager etter egguttak (25 , 26 ).
Man må være klar over at samtlige av de data som så langt er omtalt, har fremkommet i studier hvor det er anvendt rekombinant FSH (22 – 26 ). Av klinisk interesse er det derfor viktig å understreke at bruk av urinderivert FSH ikke reduserer sjansen for vellykket graviditet sammenliknet med rekombinant FSH, dersom en GnRH-antagonistprotokoll benyttes (27 ).
Ultralyd
Hovedhensikten med ultralydundersøkelser under stimuleringen er å styre veksten av et begrenset antall follikler samtidig som man sikrer en synkron utvikling av endometriet. Om utviklingen av folliklene og endometriet ikke skjer synkront, kan det resultere i en for tidlig modning av endometriet (28 – 30 ). Dersom det skjer, er det risiko for at embryoene settes inn i livmoren helt i sluttfasen av implantasjonsvinduet, eller i verste fall at implantasjonsvinduet allerede er passert. Risikoen for å få et for tidlig sekretorisk endometrium øker dersom nivået av LH er høyt i starten av stimuleringen, eller om det går mange dager fra FSH-start til GnRH-antagonist gis (30 ). Forklaringen antas å være at høye nivåer av LH og/eller FSH i tidlig stimuleringsfase fremmer tidlig økt østradiolproduksjon. Et høyt østradiolnivå har en stimulerende effekt på progesteron, noe som igjen resulterer i prematur utvikling av et sekretorisk endometrium (31 ).
Dersom egguthentingen ikke utføres når folliklene har nådd en viss størrelse, er det også økt risiko for at endometriet er blitt for sekretorisk og følgelig mindre mottakelig for implantasjon av embryoene (32 ). Dette er blant annet vist i en belgisk studie der implantasjonsraten var signifikant bedre når HCG ble gitt med én gang det var minst tre follikler på ≥ 17 mm enn når man ventet ytterligere et par dager, på tross av at embryokvaliteten i de to gruppene var den samme (33 ).
Hos et lite mindretall kvinner vil erfaringsmessig en adekvat endometrietykkelse (≥ 7 mm) vanskelig kunne oppnås under stimuleringen ved samtidig bruk av GnRH-antagonist. Ved senere behandlinger bør den konvensjonelle GnRH-agonistprotokollen benyttes hos disse kvinnene fordi den er mer fleksibel.
Kliniske aspekter
Målet med enhver assistert befruktning bør være å gjøre behandlingen så pasientvennlig og kostnadseffektiv som mulig uten å redusere sjansen for vellykket graviditet. Selv om flere studier taler for at bruk av GnRH-antagonist er den behandlingsstrategien som best oppfyller disse kriteriene, er et behandlingsregime med GnRH-agonist fortsatt det mest vanlige (34 , 35 ). Én viktig årsak til dette er at mange registrerte at graviditetsfrekvensen sank når man forsøkte behandling med GnRH-antagonist, noe som også fremkom i metaanalyser (34 , 35 ). Senere er man blitt klar over at årsakene til en lavere graviditetsrate ved bruk av GnRH-antagonist skyldtes at denne strategien oftere ble anvendt hos kvinner med redusert sjanse for graviditet, for eksempel kvinner i høy reproduktiv alder, eller hos kvinner som allerede hadde gjennomgått flere mislykkede behandlinger (35 ). Dessuten benyttet man til å begynne med i utprøvningen av GnRH-antagonist ulike stimuleringsstrategier som resulterte i varierende graviditetsrate. Ser man bort fra disse faktorene, er sjansen for å føde et barn etter in vitro-fertilisering like stor uansett om man benytter en GnRH-agonist eller en GnRH-antagonist (35 ). Det synes også klart at dersom GnRH-antagonist blir anvendt, kan ikke eggstokkene stimuleres på samme måte som tidligere, noe som hovedsakelig skyldes at dette stimuleringsregimet er mindre fleksibelt enn den tradisjonelle stimuleringsmetoden.
I en nederlandsk studie viste man at sjansen for vellykket graviditet ved gjentatte behandlinger i løpet av ett år var like stor ved mild in vitro-fertilisering, der GnRH-antagonist ble benyttet, som ved tradisjonell GnRH-agonistbehandling (8 ). Frafallsraten etter to behandlinger var imidlertid signifikant lavere i GnRH-antagonistgruppen sammenliknet med gruppen som fikk tradisjonell behandling. Selv om begge gruppene opplevde behandlingsrelatert ubehag i form av engstelse, psykisk uro, depresjon og søvnproblemer, var det psykiske stressnivået stabilt over tid i GnRH-antagonistgruppen, mens det økte i GnRH-agonistgruppen. Totalkostnadene for behandlingen var drygt 20 % lavere i GnRH-antagonistgruppen (8 ). I et klinisk perspektiv er det også viktig å merke seg at man i en metaanalyse konkluderte med at fem modne egg ved egguthentingen er det optimale antallet for å oppnå høyest mulig implantasjonsrate ved mild in vitro-fertilisering. Implantasjonsraten synker dersom stimuleringen medfører at det høstes flere enn åtte egg (36 ). Svakheten ved mild in vitro-fertilisering er imidlertid at man ofte får svært få egg ved egguthentingen. Dermed øker risikoen for at man ikke har egnede embryoer for innsetting i livmorhulen (8 ).
Selv om det synes klart at anvendelse av GnRH-antagonist er den mest pasientvennlige behandlingsmetoden, har denne strategien flere svakheter sammenliknet med den lange GnRH-agonistprotokollen. Én vesentlig svakhet er hvordan stimuleringsstart skal kunne styres for å få god logistikk av behandlingen og derved blant annet unngå mye helgearbeid. Det har vært gjort forsøk på å programmere stimuleringsstarten ved hjelp av p-piller, noe som viste seg å ha en signifikant negativ effekt på graviditetsraten (37 ). Tidligere er det vist at østradioltabletter i lutealfasen før stimuleringsstart kan benyttes for å etablere en homogen vekst av folliklene under stimulering ved bruk av GnRH-antagonist uten at denne forbehandlingen reduserer graviditetsraten (38 ). Nylig viste en fransk studie at østradioltabletter fra 25. syklusdag også kan benyttes for å programmere stimuleringen uten at sjansen for vellykket graviditet synker (39 ). Dersom resultatene fra denne studien blir bekreftet av andre, innebærer det et stort steg fremover i arbeidet med å kunne programmere stimuleringsstart.
Det synes også klart at den lange GnRH-agonistprotokollen bør foretrekkes på grunn av sin fleksibilitet ved behandlinger der det stilles store krav til logistikk, for eksempel ved arbeidskrevende prosedyrer som kirurgisk uthenting av sædceller fra testiklene eller preimplantatorisk genetisk diagnostikk.
Ved tradisjonell stimulering har det vært et mål å høste 10 – 20 egg for å ha mange embryoer å velge mellom ved innsetting i livmorhulen (40 ). En slik intensiv stimulering innebærer økt risiko for sideeffekter som oppblåsthet og magesmerter samt komplikasjoner som for eksempel ovarialt hyperstimuleringssyndrom (OHSS). Bruk av GnRH-antagonist ser ut til å halvere risikoen for ovarialt hyperstimuleringssyndrom sammenliknet med GnRH-agonistbehandling (34 ). Ved så å anvende GnRH-agonist i stedet for HCG for å fullføre sluttmodningen av eggene, etter at GnRH-antagonist har vært benyttet under stimuleringen av eggstokkene, kan man i praksis eliminere risikoen for syndromet (41 ). Denne strategien representerer et stort fremskritt ved in vitro-fertilisering sammenliknet med tradisjonell stimulering.
Både dyreeksperimentelle og humane studier tyder på at intensiv stimulering av eggstokkene har ugunstig effekt på egg- og embryokvaliteten samt det uterine miljøet (42 – 44 ). Dessuten taler flere studier for at sjansen til vellykket graviditet ikke er redusert om man stimulerer mindre intensivt enn det som har vært vanlig (45 – 47 ). Selv er jeg av den oppfatning at i de fleste tilfeller bør målsetningen med stimuleringen være å få høstet 5 – 10 modne egg, og at man som oftest kan starte med GnRH-antagonist på syklusdag 5 (fig 2).
Figur 2 Mal for bruk av GnRH-antagonist ved in vitro-fertilisering. Hormonprofil kan tas på morgenen syklusdag 2 for å utelukke ugunstige hormonnivåer. Injeksjoner med follikkelstimulerende hormon (FSH) gis på kveldstid for å få optimal fleksibilitet av stimuleringen. Injeksjoner med GnRH-antagonist gis fra og med syklusdag 5 for blant annet å sikre at nivået av luteiniserende hormon (LH) holder seg lavt i tidlig fase av stimuleringen. Antagonistinjeksjonene gis på morgenen for å sikre optimal effekt og etterlevelse. Den første ultralydundersøkelsen for å vurdere follikkel- og endometrieutvikling gjøres på syklusdag 8, men kan gjøres på syklusdag 7 eller 9 om syklusdag 8 er på en helgedag. Ultralyd på et tidligere tidspunkt under stimuleringen gir erfaringsmessig lite informasjon av kliniske verdi i de fleste tilfeller
Konklusjon
En mindre intensiv stimulering enn det som har vært vanlig, der man starter med GnRH-antagonist på et tidlig tidspunkt, innebærer en like høy graviditetsrate, men færre bivirkninger, mindre risiko for komplikasjoner og lavere behandlingskostnader enn det tradisjonelle behandlingsregimet med GnRH-agonist. En slik strategi resulterer også i mindre arbeidsbelasting for de som er involvert i behandlingen, ikke minst laboratoriepersonalet. Erfaringsgrunnlaget ved bruk av GnRH-antagonist er nå så omfattende at denne stimuleringsmetoden bør bli et førstevalg. Den største svakheten ved GnRH-antagonist er at dette regimet er mindre fleksibelt, noe som blant annet innebærer mer arbeid for helsepersonalet i helger og på høytidsdager.
