Alzheimers sykdom og vaskulær demens

I 13 artikler ble pasienter med Alzheimers sykdom og vaskulær demens sammenliknet og sensitivitet og spesifisitet rapportert (8 – 20). To studier hadde delvis overlappende pasientmateriale (8, 9), derfor ble kun den ene (9) inkludert. Vi sto da igjen med 12 studier med til sammen 1 013 pasienter (fig 2, tab 2, e-tab 3). Median kvalitetsskår var 3,5 (spredning 2 – 5).

Figur 2  Spredningen i rapportert sensitivitet og spesifisitet for ulike biomarkørers evne til å skille Alzheimers sykdom fra vaskulær demens (9, 11, 14 – 20)

I fem studier hadde man undersøkt om det var forskjell i konsentrasjon av abeta42 hos pasienter med Alzheimers sykdom og hos pasienter med vaskulær demens, i fire ble det funnet statistisk signifikant (p < 0,05) lavere konsentrasjon hos dem med Alzheimers sykdom (9 – 12). I en studie var pasientene delt inn i sannsynlig og mulig Alzheimers sykdom ut fra NINCDS-ADRDA-kriteriene (21). Det ble funnet statistisk signifikant lavere verdier i «sannsynliggruppen» enn i «muliggruppen» (13). Fra tre studier var det rapportert sensitivitet og spesifisitet til abeta42 (9, 11, 14) (fig 2, tab 2, e-tab 3).

Det var åtte studier der man hadde sett på forskjellen i taukonsentrasjon mellom gruppene. I seks var det statistisk signifikant høyere verdi hos dem med Alzheimers sykdom (9, 10, 13 – 16), i de to andre var verdiene ikke forskjellige (11, 17). Sensitivitet og spesifisitet for total taukonsentrasjon ble rapportert i sju studier (9, 14 – 19) (fig 2, tab 2, e-tab 3).

I alle de fem studiene der man hadde sett på forskjeller i p-taukonsentrasjon (p-tau 181, p-tau 199 og p-tau 231), var det statistisk signifikant høyere konsentrasjoner hos pasientene med Alzheimers sykdom enn hos dem med vaskulær demens (9, 11, 12, 15, 16). Det var tre studier der sensitivitet og spesifisitet for p-tau 181 var rapportert (9, 16, 20) (fig 2, tab 2, e-tab 3).

Ulike kombinasjoner av abeta42, tau og p-tau er blitt analysert i seks studier, med sensitivitet 86 – 97 % og spesifisitet 42 – 100 % (9, 10, 12 – 14, 19).

Alzheimers sykdom og demens med lewylegemer

Det var ti artikler med til sammen 1 172 pasienter der man hadde sett på markørenes evne til å skille mellom pasienter med Alzheimers sykdom og pasienter med demens med lewylegemer (13, 15, 20, 22 – 28) (fig 3, e-tab  4). Median kvalitetsskår var 3 (spredning 2 – 5). Det var ikke statistisk signifikant forskjell mellom abeta42-nivået hos dem med Alzheimers sykdom og hos dem med demens med lewylegemer i noen av de seks studiene der man hadde sett på dette (13, 22 – 26). Sensitivitet og spesifisitet var rapportert for abeta42 i to studier (fig 3, tab 2, e-tab 4) (24,27).

Figur 3  Spredningen i rapportert sensitivitet og spesifisitet for ulike biomarkørers evne til å skille Alzheimers sykdom fra demens med lewylegemer (15, 20, 23 – 28). Abeta42 er ikke inkludert fordi det i kun to artikler var rapportert sensitivitet og spesifisitet for denne markøren

I én av de sju studiene av tau fant man ikke statistisk signifikant forskjell mellom gruppene (22), mens det i de andre seks var høyere taukonsentrasjon hos pasienter med Alzheimers sykdom (13, 15, 24 – 27). Sensitivitet og spesifisitet var rapportert for tau i fire studier (fig 3, tab 2, e-tab 4) (15, 24, 25, 27).

P-tau 181 var undersøkt i fem studier. I én fant man like verdier hos pasientene med Alzheimers sykdom og pasientene med demens med lewylegemer (22), mens det i de andre fire studiene var høyere verdier hos dem med Alzheimers sykdom (23, 24, 26, 28). I alle de fem studiene var sensitivitet og spesifisitet for p-tau 181 undersøkt (20, 23, 24, 26, 28) (fig 3, tab 2, e-tab 4).

I seks av studiene hadde man sett på ulike kombinasjoner av markørene, og sensitivitet mellom 56 % og 94 % og spesifisitet mellom 67 % og 94 % ble rapportert (13, 22 – 25, 27).

Alzheimers sykdom og frontotemporallappsdemens

Det fantes totalt ti studier, med til sammen 838 pasienter, der man hadde sett på nytten av markørene ved differensialdiagnostikk mellom Alzheimers sykdom og frontotemporallappsdemens (15, 20, 21, 24, 28 – 35) (fig 4, e-tab 5). Median kvalitetsskår var 3 (spredning 2 – 4).

Figur 4  Spredningen i rapportert sensitivitet og spesifisitet for ulike biomarkørers evne til å skille Alzheimers sykdom fra frontotemporallappsdemens (15, 20, 24, 28 – 32, 34)

I fem av seks studier der abeta42-konsentrasjon var rapportert, var denne statistisk signifikant høyere hos pasienter med frontotemporallappsdemens enn hos pasienter med Alzheimers sykdom (24, 29 – 32). I én studie var det ikke noen forskjell (33). I fire studier hadde man sett på sensitivitet og spesifisitet for abeta42s evne til å skille mellom gruppene (24, 29 – 31) (fig 4, tab 2, e-tab 5).

Taukonsentrasjonen var målt i åtte studier. Det ble funnet statistisk signifikant høyere konsentrasjoner hos pasienter med Alzheimers sykdom i alle studiene (15, 24, 29 – 34). Sensitivitet og spesifisitet var rapportert i sju studier (15, 24, 29 – 32, 34) (fig 4, tab 2, e-tab 5).

Når det gjaldt p-tau, var det én studie der det ikke var statistisk signifikant forskjell mellom p-tau 181-nivå hos pasienter med Alzheimers sykdom og hos pasienter med frontotemporallappsdemens (29) – i fem andre studier hvor p-tau 181 var undersøkt, fant man høyere konsentrasjoner hos dem med Alzheimers sykdom enn hos dem med frontotemporallappsdemens (24, 28, 31, 33, 34). Sensitivitet og spesifisitet for evnen til p-tau 181 til å skille gruppene, var rapportert i fem studier (20, 24, 28, 31, 34) (fig 4, tab 2, e-tab 5).

Ulike kombinasjoner av markørene for å skille pasienter med Alzheimers sykdom og pasienter med frontotemporallappsdemens var undersøkt i fem av studiene, i disse var det en sensitivitet på 72 – 86 % og en spesifisitet på 80 – 97 % (24, 30 – 33).

Svakheter

Flere begrensninger gjør nytten av markørene vanskelig å vurdere. Én viktig begrensning er at det er så få studier med obduksjonsverifiserte diagnoser. Klinisk diagnostikk er usikker, og kun i tre studier var diagnostikken i noen utstrekning basert på obduksjon (12, 20, 32). I tillegg har det i de fleste studiene vært små og selekterte materialer, og det finnes få multisenterstudier med denne problemstillingen. En annen svakhet er at flere av studiene, inkludert enkelte av dem med høy sensitivitet og spesifisitet, var basert på pasienter med mer alvorlig grad av demens, mens det er mest behov for biomarkører for å skille demensformene tidlig i sykdommen.

I noen studier er alle med Alzheimers sykdom med vaskulære lesjoner på CT og MR blitt ekskludert, i andre undersøkelser er disse blitt klassifisert i en egen gruppe eller som pasienter med Alzheimers sykdom. Hvordan man skal diagnostisere pasienter med blandet demens er en utfordring. Dette gjelder særlig for demens med lewylegemer, hvor graden av samtidige tegn på Alzheimers sykdom varierer sterkt, noe som sannsynligvis vil påvirke spinalvæskeverdiene av de tre markørene.

I studiene er det blitt brukt ulike metoder for å måle markørene, disse samsvarer i varierende grad (9). Men også for den metoden som er brukt i flest studier, Innotest ELISA fra Innogenetics, er det til dels stor variasjon i resultatene ulike studier imellom. Slik variasjon ser ut til å være spesielt stor for måling av abeta42 (6). For å kunne vurdere nytten av å bruke markørene klinisk er det nødvendig å standardisere analysene laboratoriene imellom og – ikke minst – sikre god preanalytisk prøvehåndtering. Det er vist at abeta42 adherer til overflater av glass og polystyren, derfor bør det brukes utstyr av polypropylen (36). Likevel er det i flere av de inkluderte studiene ikke opplyst hvilket utstyr som er brukt.

De fleste studiene har vært eksplorative, i den forstand at man har valgt en grenseverdi (cut-off) for markørene som ga maksimal sensitivitet og spesifisitet i hver enkelt studie. Dette vanskeliggjør tolking og sammenlikning av resultatene. Det er behov for studier der man undersøker sensitivitet og spesifisitet ut fra en a priori-bestemt grenseverdi.

En ideell biomarkør er lite invasiv. Det er oftere bivirkninger etter spinalpunksjon enn etter for eksempel venepunksjon, men det er data som tyder på at det er få tilfeller av postspinal hodepine hos demente. Blennow og medarbeidere registrerte komplikasjoner hos 395 demente pasienter som var blitt spinalpunktert. Kun 2 % fikk hodepine, og den var i alle tilfellene mild (37). Svært sjelden inntreffer det alvorlige komplikasjoner. Det er likevel behov for å forbedre analysemetodene før spinalvæske kan anbefales brukt i differensieringen av ulike demensdiagnoser. Flere nye internasjonale retningslinjer anbefaler spinalvæskemarkørene som diagnostisk hjelpemiddel for å stille diagnosen Alzheimers sykdom hos personer med begynnende mental svekkelse (38, 39). Foreløpig er det imidlertid ikke gode nok holdepunkter for å hevde at spinalvæskemarkørene alene kan bidra til å skille Alzheimers sykdom fra andre demenstyper.

Søkestrategi

Søk ble gjort i PubMed på kombinasjoner av søkeordene «Beta-amyloid», «abeta», «Tau», «Phosphorylated tau/P-tau», «Vascular dementia», «Dementia with Lewy bodies», «Lewy body disease», «Frontotemporal dementia», «Frontal lobe dementia», «FTD», «Cerebrospinal fluid» og «diagnosis.» Det ble gjort søk både med fritekstord og «medical subject headings» (MeSH) Det fantes ikke noe MeSH-søkeord for frontotemporallappsdemens da søkene ble gjort, dette ble lagt til i PubMed i 2010. Det ble gjort flere sonderende søk for å se om vi kunne finne flere artikler, men treffene var de samme som i søkene man endte opp med:

Søkene ble begrenset til engelskspråklige artikler og «humans» og ble avsluttet 9.9. 2009.

Inklusjon

Sammendraget til alle treff ble lest og fulltekstversjoner skaffet av artikler som fylte eller det ikke kunne utelukkes fylte inklusjonskriteriene:

Dersom det var flere artikler ut fra samme materiale, ble kun én av disse inkludert.

Referanselistene til artikler inkludert fra søket og i tillegg noen nyere oversiktsartikler ble gjennomgått. 11 artikler fra referanselister virket relevante og ble ikke fanget opp av de elektroniske litteratursøkene. Etter gjennomgang av sammendrag og fulltekstversjoner ble en av disse inkludert (1).

Kvalitetsvurdering

Inkluderte artikler ble vurdert etter en modifisert versjon av en tidligere brukt kvalitetsskala (2) å være av god kvalitet – 2 poeng, middels kvalitet – 1 poeng eller under middels kvalitet – 0 poeng ut fra følgende kriterier:

Poengene ble summert, maksimalskår var 7 og median kvalitetsskår ble beregnet.

Søk, gjennomgang av sammendrag og fulltekstversjoner, ekstraksjon av data og kvalitetsvurdering ble gjort av RES. Ti artikler ble også uavhengig kvalitetsvurdert av DÅ. Korrelasjonen mellom vurderingene til de to raterne var 0,772 (Pearson) (p = 0,028). For disse ti artiklene ble skårene til RES lagt til grunn i artikkelen. Median, minimum og maksimum sensitivitet og spesifisitet blir presentert for hver av de tre biomarkørene for Alzheimers sykdom versus de tre andre inkluderte demensformene basert på alle artiklene der dette var rapportert. Statistisk signifikansnivå ble satt til 5 %.