Dravets syndrom er en epileptisk encefalopati. Ved epileptiske encefalopatier ses progredierende cerebrale skader, primært på grunn av den epileptiske aktiviteten, men også på grunn av hyppige og langvarige epileptiske anfall. Slike encefalopatier debuterer som regel i tidlig barnealder og blir også kalt «katastrofale epilepsier». I barnealderen har de et karakteristisk forløp og typiske EEG-funn, mens det kliniske bildet i voksen alder er mer vanskelig gjenkjennelig. Dersom man ikke kjenner til barnas tidlige sykehistorie, vil man hos mange voksne pasienter med epilepsi og utviklingshemning ende opp med en uspesifikk diagnose.
Hensikten med denne artikkelen er å øke oppmerksomheten rundt Dravets syndrom med håp om at flere pasienter med dette syndromet vil kunne bli diagnostisert.
Materiale og metode
Artikkelen er basert på et litteratursøk i PubMed frem til april 2011 med bruk av søkeordene «Dravet syndrome» og «Severe myoclonic epilepsy of infancy». Videre bygger den på egne erfaringer med pasientgruppen ved Avdeling for kompleks epilepsi – SSE ved Oslo universitetssykehus og ved Avdeling for nevrologi og nevrofysiologi ved St. Olavs hospital i Trondheim.
Historikk
Dravets syndrom ble første gang beskrevet i 1978 (1 ) og anerkjent som eget epilepsisyndrom i 1989 under navnet «Severe myoclonic epilepsy of infancy» (SMEI) (2 ). Senere er det beskrevet barn med et liknende sykdomsbilde uten myoklonier, kalt SMEI borderline (SMEB) (3 ). I 2001 fant man at mange av barna hadde mutasjoner i natriumkanalgenet SCN1A (4 ). Forekomsten av slike mutasjoner var nesten like høy ved SMEB som ved SMEI (5 ), og det er nå enighet om å benytte samlebetegnelsen Dravets syndrom om begge pasientkategoriene. Det er i de senere år beskrevet flere epilepsi- og anfallsformer som skyldes mutasjoner i natriumkanalgenet SCNA1 – fra isolerte feberkramper som det mest uskyldige til svært alvorlige epilepsiformer som Dravets syndrom (6 , 7 ).
Epidemiologi
Insidensen av Dravets syndrom er anslått til 1 : 20 000 – 40 000 (8 , 9 ). Prevalenstallene er usikre. Rundt 10 – 20 % av barna dør før voksen alder (10 , 11 ). Mange av dødsfallene er anfallsrelaterte, og det er høy forekomst av plutselig uventet død (SUDEP) (12 – 14 ).
Dravets syndrom hos barn
Tilstanden debuterer i 1. leveår hos et tidligere friskt barn. De første anfallene utløses som regel av feber eller overoppheting og ytrer seg som langtrukne generaliserte eller unilaterale tonisk-kloniske anfall (tab 1). Initialt er interiktalt EEG vanligvis normalt. Fra 2. eller 3. leveår dukker det opp flere nye anfallstyper, og kognitiv og motorisk utvikling stagnerer (12 ). Myoklonier, atypiske absenser, atoniske og fokale anfall er vanlig. Toniske anfall kan forekomme, men er sjeldent (1 ). Langvarige anfall, inkludert status epilepticus, både av konvulsiv og ikke-konvulsiv type, ses hyppig.
Tabell 1 Typiske symptomer og funn ved Dravets syndrom i ulike aldre
Alder
1. leveår
2. – 4. leveår
Sen barndom/ungdom
Voksen
Anfallstyper
Langvarige febrile anfall
Multiple anfallstyper
Avtagende frekvens av myoklonier, atoniske anfall, fokale anfall og atypiske absenser
Nattlige generaliserte tonisk-kloniske anfall (GTK)
Feberutløste anfall
++++
+++
++
+
Utvikling
Normal
Stagnasjon
Utviklingshemning.
Begynnende gangvansker og nevrologiske utfall
Utviklingshemning.
Gangvansker, pyramidale og ekstrapyramidale utfall
EEG
Ofte normalt
Polymorf epileptiform aktivitet. Generalisert spike-wave- eller rask polyspike-wave- aktivitet
Langsommere bakgrunnsaktivitet.
Multifokale forandringer erstatter generalisert epileptiform aktivitet
Langsommere bakgrunnsaktivitet.
Multifokale forandringer erstatter generalisert epileptiform aktivitet
I EEG ses fra andre leveår polymorf epileptiform aktivitet, både generalisert og fokal. Typisk er generalisert spike-wave eller rask polyspike-wave-aktivitet (10 , 12 ). Fotosensitivitet forekommer hos opptil 42 % (10 ).
Både anfallsmønsteret og symptomforløpet kan likne på Lennox-Gastauts syndrom, men EEG-funnene er forskjellige (12 ). Initialt kan det være vanskelig å skille disse barna fra barn med uskyldige feberkramper, men ved Dravets syndrom er anfallene som oftest av lengre varighet, og krampene kan være unilaterale eller sideskiftende. Differensialdiagnoser fremgår av ramme 1 (15 ).
Ramme 1
Differensialdiagnoser ved Dravets syndrom modifisert etter Dravet 2011 (15 )
Feberkramper
Generalisert epilepsi med feberkramper pluss (GEFS+)
Myoklon-astatisk epilepsi (Dooses syndrom)
Progressiv myoklon epilepsi
Tidlig kryptogen fokal epilepsi
Benign myoklon epilepsi
Epilepsi og utviklingshemning hos kvinner med PDCH19 -mutasjoner
Lennox-Gastauts syndrom
Både infeksjoner og vaksinasjoner kan utløse anfall, og mange med såkalt vaksineencefalopati har vist seg å ha Dravets syndrom (16 ). Hos mange ses etter hvert atferdsproblemer med hyperaktivitet, redusert oppmerksomhet og autistiske trekk (17 ). Med årene tilkommer motoriske problemer, særlig ataksi og pyramidale tegn (18 ).
Lav forekomst av status epilepticus og relativt få krampeanfall i de første leveårene kan være gode prognostiske tegn for den kognitive utviklingen (17 ), mens tidlig debut av absenser og myoklonier er assosiert med dårlig kognitiv fungering senere (18 ).
Dravets syndrom hos voksne
Voksne med Dravets syndrom mangler mange av de karakteristiske trekkene fra barnealderen (13 , 14 , 19 ). Man bør imidlertid være oppmerksom på at voksne utviklingshemmede med alvorlig epilepsi kan ha dette syndromet, og informasjon om feberkramper og anfallsstart i første leveår bør vekke mistanke. I voksen alder er nattlige krampeanfall vanlig, mens andre anfallstyper gjerne avtar i frekvens med årene (14 , 19 ). I en studie ble 16 % anfallsfrie i voksen alder, mens 20 % opplevde tvert om anfallsforverring (13 ). Kun noen få fortsetter å ha myoklonier. Feberutløste anfall kan forekomme også i voksen alder (tab1).
Bakgrunnsaktiviteten i EEG i voksen alder blir som oftest langsommere som uttrykk for en diffus encefalopati. Tendensen til generalisert epileptiform aktivitet avtar, mens multifokale forandringer blir mer fremtredende (10 , 14 ).
Ataksi, tremor, dysartri og pyramidale og ekstrapyramidale tegn opptrer hos 50 – 87 % av voksne pasienter (10 , 13 , 19 ). Noen utvikler skoliose, mens andre får feilstillinger i beina med gangvansker i ungdomsårene (crouch gait) (ramme 2) (7 ). Normale kognitive evner ses helt unntaksvis (19 ).
Ramme 2
Kasuistikk
Feilstillinger i beina med pronasjon i ankler og fleksjon i knær (crouch gait). Foto Eylert Brodtkorb
En mann i 20-årene fikk diagnosen Dravets syndrom i voksen alder. På grunn av tidlig sykehistorie forenlig med tilstanden ble det utført undersøkelse av SCN1A -genet som viste en missensmutasjon.
Svangerskap og fødsel var upåfallende. Han utviklet seg normalt frem til fire måneders alder da han fikk kramper i forbindelse med feber etter trippelvaksine. Senere hadde han gjentatte krampeanfall, både spontant og ved feber. I toårsalderen ble han verre da han ble fast medisinert med karbamazepin. Valproat hadde ikke sikker effekt på anfallene. Etter hvert fikk han myoklonier og fokale anfall. I begynnelsen av tenårene brukte han ketogen diett i drøyt to år i tillegg til levetiracetam og topiramat. Anfallssituasjonen ble da bedre. Ved siden av enkelte myoklonier og fjernhetsepisoder hadde han nå kun noen sjeldne nattlige krampeanfall. Med tillegg av stiripentol, har det i løpet av nesten et år ikke vært observert krampeanfall.
Den psykomotoriske utviklingen var forsinket fra tre års alder, og han utviklet autistiske trekk. Han fungerer nå som alvorlig utviklingshemmet uten aktivt språk. Fra begynnelsen av tenårene fikk han redusert gangfunksjon. Han går med flekterte knær og har en tendens til å gå på innsiden av fotbladene (bilde). EEG har vist multifokale og bilaterale spikes og «sharp-waves».
Genetikk
Den vanligste årsaken til Dravets syndrom er heterozygote mutasjoner i SCN1A , et gen som koder for α-subenheten av en nevronal spenningsregulert natriumkanal. Slike mutasjoner identifiseres hos rundt 70 – 80 % av pasientene (6 ). Mer enn 700 ulike mutasjoner i SCN1A er identifisert (www.molgen.ua.ac.be/SCN1AMutations/). I tillegg finnes en mengde variasjoner i SCN1A -genet med uklar kliniske betydning. Mer enn 90 % av mutasjonene opptrer de novo, mens 5 – 10 % har arvelige mutasjoner (4 ). Vanligvis er foreldrene til barn som arver SCN1A -mutasjonene friske, eller de har en lett epilepsi. Det er også beskrevet foreldre som selv har en sykehistorie forenlig med mildt Dravets syndrom og som får barn med en alvorlig Dravet-fenotype (20 ). Mosaikk av sykdomsmutasjonen hos affiserte foreldre kan i en del tilfeller forklare hvorfor barna får et mer alvorlig forløp (6 ).
Mutasjoner i SCN1A -genet er imidlertid ikke patognomonisk for Dravets syndrom. Slike mutasjoner ble første gang funnet hos to familier med en mildere epilepsiform, nemlig generalisert epilepsi med feberkramper pluss (GEFS+) (21 ). Ved GEFS+ finnes oftest missensmutasjoner, mens det ved Dravets syndrom også foreligger nonsensmutasjoner med skift i leserammen eller større delesjoner. Disse antas generelt å ha en mer alvorlig effekt på proteinets funksjon enn de fleste missensmutasjoner (7 ). Nylig er det funnet mutasjoner også i et annet gen, PDCH19 , hos jenter med et Dravet-liknende sykdomsbilde (22 ). Dessuten er det hos et fåtall pasienter med klinisk Dravets syndrom funnet mutasjoner i andre ionekanalgener, SCN1B , SCN2A eller GABRG2 (7 ).
Fordi 20 – 30 % av pasientene med Dravets syndrom ikke har mutasjon i SCN1A- genet, må diagnosen hos disse bygge på typisk sykdomsutvikling i de første leveårene. Ved atypiske former er funn av SCN1A -mutasjon særlig viktig for diagnosen. Også blant voksne med en uspesifikk epileptisk encefalopati og manglende opplysninger om symptomer i tidlige barneår, kan genetiske testing være aktuelt.
I Norge analyseres SCN1A -genet ved Avdeling for medisinsk genetikk, Oslo universitetssykehus.
Behandling
Basert på klinisk erfaring mener man at valproat og benzodiazepiner har best anfallsdempende effekt (23 ). I åpne studier er det også rapportert om bedring med topiramat og levetiracetam (24 , 25 ). Stiripentol er nylig markedsført som et spesialpreparat ved Dravets syndrom og har i kombinasjon med valproat og klobazam vist effekt i en randomisert placebokontrollert studie (26 ). Muligens kan effekten avta etter småbarnsalder (27 ), men voksne kan også ha nytte av stiripentol (28 ).
Natriumkanalblokkere som karbamazepin og lamotrigin kan gi paradokse effekter med økning av anfall, særlig av myoklonier (29 , 30 ). Den patofysiologiske mekanismen består sannsynligvis av en hemning av GABAerge internevroner, slik at hemmende mekanismer blir mindre effektive (31 ). Våre erfaringer tilsier at den uheldige effekten av natriumkanalblokkere ikke alltid vedvarer i voksen alder.
Ketogen diett kan ha en gunstig anfallsdempende effekt (32 ). En åpen studie viste god effekt av vagusstimulering (33 ), mens våre egne erfaringer med vagusstimulering hittil har vært skuffende.
For å unngå status epilepticus bør man hos disse pasientene være ekstra påpasselig med å unngå anfallsutløsende faktorer som stress og hypertermi. Videre anbefales tidlig behandling av feberepisoder og rask akuttbehandling ved anfall (34 ). Til tross for at vaksinasjoner kan gi temperaturstigning, og dermed risiko for epileptiske anfall, anbefales vaksinasjoner da potensielle infeksjoner anses som farligere (34 ).
Det er viktig å stille diagnosen så tidlig som mulig slik at man kan starte med anbefalt antiepileptisk behandling, og dessuten unngå medikamenter som forverrer tilstanden. Det kan se ut som om pasienter diagnostisert de seneste årene har et noe «snillere» forløp enn tidligere (12 , 14 ). Dette kan skyldes en mer optimal antiepileptisk behandling, men også at mildere former nå diagnostiseres etter at gentesting er blitt mulig.
Avsluttende kommentarer
Hos mange utviklingshemmede pasienter med alvorlig epilepsi har man ikke funnet noen bakenforliggende årsak. Hvor mange av disse som har Dravets syndrom vet vi ikke, men trolig er tilstanden underdiagnostisert både hos barn og hos voksne. Det er viktig å stille diagnosen tidlig av flere grunner: for det første for å iverksette optimal behandling, for det andre for å unngå ressurskrevende operasjonsutredninger og for det tredje for å kunne gi genetisk informasjon og veiledning til pårørende.
