Psykose ved Parkinsons sykdom

Materiale og metode

Vi har utført søk i PubMed med søkeordene «Parkinson’s disease» + «psychosis» + «treatment.» Søket ble gjennomført fra 16.3. til 11.5. 2011, ble begrenset til studier på engelsk som er klassifisert som «Clinical Trial,» «Randomized Controlled Trial,» eller «Controlled Clinical Trial» og ga 111 treff. Av disse var åtte studier kontrollerte medikamentelle behandlingsstudier. I tillegg ble nyere oversiktsartikler gjennomgått og ytterligere fem studier ble identifisert. Totalt ble dermed 13 studier inkludert (e-tab 1) (2 – 14). Søk, utvalg og utdrag ble foretatt av en av forfatterne (AR). Øvrige deler av oversiktsartikkelen baserer seg på forfatternes kliniske og forskningsmessige erfaring i feltet og skjønnsmessige utvalg av artikler som omhandler forekomst, utforming, screening, diagnostisering og årsaksforhold ved psykose ved Parkinsons sykdom.

Epidemiologi

Tall fra Parkinson-studien på Vestlandet, en klinisk kohortstudie som inkluderte nydiagnostiserte og ubehandlede pasienter, viser at 1,3 % av dem har klinisk relevante psykotiske symptomer allerede på dette stadiet av sykdommen (15). Hos disse kan derfor tilstanden være vanskelig å skille fra demens med lewylegemer dersom de i tillegg har kognitiv svikt. Hyppigst opptredende var synshallusinasjoner hos 0,6 %. Hos dem som bruker medikamenter mot Parkinsons sykdom rapporteres synshallusinasjoner hos opptil 38 % (16). Hørselshallusinasjoner rapporteres hos 0 – 22 % (16), lukthallusinasjoner hos 1 % (17) og taktile hallusinasjoner rapporteres enda sjeldnere.

Vrangforestillinger er svært sjeldent hos nydiagnostiserte og ubehandlede pasienter (15), men andelen øker til 5 % i den generelle parkinsonpopulasjonen (18), og 52 % har klinisk signifikante vrangforestillinger ved langtkommet sykdom med demens (19). Mindre alvorlige psykotiske symptomer som passasje, synsillusjoner og falsk følelse av tilstedeværelse forekommer hos 17 – 72 % av pasientene (16). Forsaa og medarbeidere viste nylig i en 12-års populasjonsbasert oppfølgingsstudie fra Rogaland at forekomsten av psykose, definert som både hallusinasjoner og vrangforestillinger, økte betydelig i takt med sykdomsutviklingen (20). Ved inklusjon i studien hadde deltakerne hatt sykdommen i 8,6 år og 18 % hadde da psykose. Etter fire års oppfølging hadde 36 % psykose, etter åtte år 46 % og etter 12 år hadde 48 % psykose. Til sammen 60 % av de 230 deltakerne i studien utviklet psykose i løpet av de 12 årene studien varte.

Kliniske konsekvenser

Flere prospektive undersøkelser har vist at pasienter med psykotiske symptomer har et mer alvorlig sykdomsforløp. Det er vist raskere utvikling av kognitiv svikt (21), økt belastning for pårørende (22), vekttap (23), raskere sykehjemsinnleggelse (24) og høyere mortalitet (25). Psykose er derfor en indikator for dårlig prognose ved Parkinsons sykdom.

Diagnose

Det er blitt foreslått egne diagnostiske kriterier for psykose ved Parkinsons sykdom (26). Kriteriene krever tilstedeværelse av minst ett av symptomene: illusjoner, feilaktig oppfattelse av tilstedeværelse, hallusinasjoner eller vrangforestillinger (ramme 1). For å komplettere anamneseopptaket kan ulike spørreskjemaer benyttes. Et eksempel er nevropsykiatrisk inventorium (NPI) som kartlegger hallusinasjoner og vrangforestillinger, i tillegg til en rekke andre psykiatriske symptomer (27).

Psykotiske fenomener ved Parkinsons sykdom

Synsillusjoner, feiltolkninger av synsinntrykk fra omgivelsene, forekommer i våken tilstand og som regel i situasjoner med lite ytre eller indre aktivering (26). Pasientene opplever at de ser mennesker eller dyr, mens det i realiteten er en lampe, et møbel eller en annen gjenstand som er feiloppfattet. Synshallusinasjoner er oftest mennesker eller dyr de kjenner eller har kjent fra tidligere, som for eksempel avdøde slektninger eller kjæledyr. Pasienten kan i noen tilfeller samtale med og forholde seg til disse ved for eksempel å sette frem kaffe og mat. Synshallusinasjonene er sjelden skremmende. Pasientene har ofte innsikt, men innsikten kan forsvinne eller fluktuere ved økende grad av kognitiv svikt. Ved falsk følelse av nærvær har pasienten en sterk følelse av at en annen person er til stede i rommet eller at en person befinner seg i et annet rom i huset. Passasjehallusinasjoner er et karakteristisk psykosesymptom ved Parkinsons sykdom, og inngår i begrepet hallusinasjoner i diagnosekriteriene for psykose (26). Pasienten har en opplevelse av at noe, i form av lysglimt eller bilder av mennesker eller dyr, fyker eller glir forbi lateralt i synsfeltet.

Vrangforestillingene kan omhandle tyveri, forfølgelse, sjalusi eller grenseoverskridelser (26).

Årsaker

Årsakene til psykose ved denne sykdommen er ikke endelig klarlagt, men involverer et komplekst samspill mellom flere nevrodegenerative endringer og medikamenter (fig 1). Vi vil i det følgende fremheve de mest kjente av disse.

Figur 1  Ulike forklaringsmodeller for psykose ved Parkinsons sykdom

Før man tok i bruk dopaminerge preparater ved Parkinsons sykdom ble psykose rapportert sjeldnere. Alle dopaminerge medikamenter kan utløse psykose hos pasienter med denne sykdommen, dopaminagonister i større grad enn levodopa (28). Type medikament og grad av kognitiv svikt innvirker på hvem som rammes og når det skjer. Det er bl.a. vist at de med mer utbredte kortikale lewylegemer raskere utvikler psykotiske symptomer og demens (29). Andre ser ut til å være beskyttet, og forhold som alder, genetisk belastning og distribusjon av patologiske endringer i hjernen kan spille en rolle for hvem som rammes.

Funn fra funksjonelle nevroradiologiske studier viser at synshallusinasjoner er relatert til både økt og redusert aktivitet i synsassosiasjonscortex (30, 31) og økt aktivitet i frontalcortex (30). Slike funn kan være med på å forklare hvorfor forekomsten av psykotiske symptomer øker utover i sykdomsforløpet.

Det er foreslått ulike mekanismer for sammenhengen mellom dopaminerge medikamenter og psykose: Dopaminerg understimulering, såkalt «off»- fase, defineres som en periode med økte parkinsonistiske symptomer når effekten av en gitt dose av dopaminerge preparater avtar. Dette kan føre til redusert hemming i perifere deler av synsfeltet og dermed øke muligheten for synsillusjoner og synshallusinasjoner. Det motsatte fenomenet, dopaminerg overstimulering eller «on»-fase, kan utløse psykotiske symptomer på samme måte som ved at dopaminreseptorer i den mesolimbiske bane blir overstimulert. Langvarig dopaminerg understimulering kan gi oversensitive dopaminreseptorer, slik at selv små mengder dopamin kan utløse psykose. Toksisk effekt av langvarig bruk av dopaminerge preparater er også foreslått som årsaksmekanisme (32).

Meppelink og medarbeidere har med funksjonell magnetisk resonanstomografi undersøkt hvorvidt redusert stimulering til kortikale områder genererer økt egenaktivitet i form av falske synsinntrykk. Disse undersøkelsene påviser forskjellig kortikal aktivering hos pasienter med og uten synshallusinasjoner (33). Under forhold med reduserte ytre stimuli vil de fleste av oss sammenlikne det vi antar vi ser med tidligere erfaringer. Erfaringene hentes frem fra fremre deler av hjernen, for så å bli sjekket opp mot de reelle synsinntrykkene for eventuell korrigering. Hos pasienter med synshallusinasjoner fungerer denne korrigeringen fra synscortex dårligere, og bildet hjernen selv dannet basert på tidligere erfaringer blir stående ukorrigert (33). Andre forklaringsmodeller inkluderer opptreden av søvn med raske øyebevegelser (rapid eye movement (REM)) under våkenhet eller kortvarige søvnanfall (34, 35), svekket oppmerksomhetsfokus kombinert med dårlig sensorisk aktivering (36) og redusert sentral kolinerg aktivitet (37).

Behandling

Basert på norske og internasjonale retningslinjer anbefaler vi at man først gjennomfører en bred somatisk utredning og behandler eventuelle psykoseutløsende tilstander (38, 39). Deretter anbefaler vi at man først forsøker ikke-medikamentelle tiltak som psykoedukasjon, økt ekstern aktivering og mestringsstrategier (ramme 2) (40). Basert på klinisk erfaring anbefaler vi at man i neste omgang trapper ned og seponerer antiparkinsonmedikasjonen: Først dopaminagonister, så antikolinerge legemidler, deretter amantadin, selegelin og så COMT-hemmere. Pasienten blir stående igjen på lavest mulig dose av et levodopamedikament som gir tilfredsstillende effekt på de motoriske symptomene og minst mulig plagsomme psykotiske symptomer (41).

Dersom pasienten likevel har forstyrrende psykotiske symptomer som krever behandling, er det aktuelt å behandle med antipsykotiske legemidler. Tidlig behandling kan gi bedret prognose på lang sikt (42). Klozapin tilhører gruppen av såkalte atypiske antipsykotiske legemidler, er mer selektiv for dopaminreseptorer i den mesolimbiske bane, har lavere affinitet for dopaminreseptorer i striatum og sterkere serotonerg effekt enn andre antipsykotika (43). Klozapin er det eneste antipsykotikum som i flere randomiserte og placebokontrollerte studier har vist effekt mot psykose ved Parkinsons sykdom (e-tab 1) og anbefales brukt på denne indikasjonen i norske retningslinjer for behandling (38). Behandling med klozapin er imidlertid krevende fordi spesielle forholdsregler må tas da 0,5 % av pasientene under behandlingen utvikler potensielt livstruende agranulocytose. Preparatet kan kun utskrives av psykiater og behandling følger egen prosedyre der bl.a. ukentlige målinger av hvite blodceller inngår de første 18 ukene. Behandlingen kan med fordel organiseres i egne klinikker med tett samarbeid mellom nevrolog, alderspsykiater og fastlege. Vanlig startdose er 6,25 – 12,5 mg om kvelden, og preparatet kan gis annenhver dag. Dosen kan ved behov økes gradvis en gang per uke med 12,5 mg til 50 mg eller mer. Klozapin har i tillegg vist gunstig effekt mot tremor (44). Effekten mot psykose er ofte raskt innsettende i løpet av få dager, og 50 (81 %) av 62 pasienter rapporterte effekt av behandlingen i form av reduserte eller eliminerte symptomer (45).

Quetiapin har liknende farmakologisk profil som klozapin, og tidlige åpne og ukontrollerte forsøk viste effekt mot psykotiske symptomer ved Parkinsons sykdom. Flere randomiserte og placebokontrollerte studier ble derfor gjennomført. To små enkeltblinde sammenliknende studier mellom quetiapin og klozapin viste tilnærmet lik effekt av begge preparater mot psykotiske symptomer (3, 11), men ved senere større randomiserte og placebokontrollerte studier har man ikke kunnet vise effekt av quetiapin i doser opptil 200 mg daglig (4–6). Til tross for manglende kunnskapsgrunnlag vil mange klinikere først forsøke behandling med quetiapin da dette er enklere å administrere uten ukentlig måling av hvite blodceller. Olanzapin og risperidon anbefales ikke ifølge nasjonale og internasjonale retningslinjer til denne gruppen på grunn av forverring av motoriske parkinsonsymptomer (38, 39). Andre nyere antipsykotiske legemidler som aripiprazol, sertindol og ziprasidon er ikke tilstrekkelig undersøkt i kontrollerte studier mot psykose ved denne sykdommen.

Ved bruk av antipsykotika anbefaler vi kontroll med EKG for å måle korrigert QT-tid, og måling av blodsukkerkonsentrasjon, kolesterolnivå og vekt/BMI. Ved behandling av pasienter med antipsykotiske legemidler må ekstrapyramidale bivirkninger, sedasjon, redusert kognitiv funksjon og nevroleptikahypersensitivitet vies spesiell oppmerksomhet.

Hos pasienter med Parkinsons sykdom og demens blir det i nasjonale retningslinjer anbefalt å forsøke behandling med rivastigmin, som er en acetylkolinesterasehemmer. Rivastigmin ser ut til å ha best effekt mot kognitive symptomer hos pasienter med samtidig psykose (46, 47). Rivastigmin kan gi gastrointestinale bivirkninger og kan hos enkelte forverre tremor . Eventuelt kan plasterformulering, som gir mer stabil serumkonsentrasjon, forsøkes hvis bivirkninger vanskeliggjør opptrapping av kapsler til effektiv dose (6 – 12 mg/d). Foreløpig er det ikke gjennomført studier designet for å undersøke effekten av acetylkolinesterasehemmere mot psykose ved Parkinsons sykdom og demens.

Dersom pasienten er dement, gjelder særlige forsiktighetsregler ved forskrivning av antipsykotisk medikasjon, som i denne gruppen har vist å øke risiko for hjerneslag og infeksjoner med til dels dødelig utgang (48). Grovt sett øker bruk av slike medikamenter risikoen for slag fra 1 % til 3 % årlig (49). Når man heller ikke har gode data på effekt ved samtidig demens, må man være tilbakeholden med forskrivning, og gi god informasjon til pasient og pårørende om risikoen.

Memantin er en spenningsavhengig, ikke-konkurrerende NMDA-reseptorantagonist (50), har i enkeltstudier vist effekt mot redusert kognisjon og hallusinasjoner hos pasienter med demens ved Parkinsons sykdom (51, 52), og hadde etter 24 uker signifikant effekt på global klinisk status og nevropsykiatriske symptomer som hallusinasjoner og vrangforestillinger hos pasienter med lewylegemedemens (53). Nylig ble det rapportert lovende resultater med pimavanserin, som virker på serotoninsystemet, som en selektiv 5-HT(2A) invers agonist (8).

Konklusjon

Egne kriterier for psykose ved Parkinsons sykdom er foreslått som inkluderer illusjoner, falsk følelse av tilstedeværelse, hallusinasjoner og vrangforestillinger. Årsakene til psykosen er komplekse og involverer alder, genetikk, utbredelse av patologiske forstyrrelser i hjernen, grad av kognitiv svikt og demens og bruk av medikamenter. Klinisk erfaring tilsier at ikke-medikamentelle tiltak har effekt, men systematiske studier på dette viktige feltet mangler, til tross for økende kunnskapsgrunnlag for kognitiv adferdsterapi mot psykose ved andre alvorlige sinnslidelser. Klozapin er fortsatt det eneste middel med forskningsbasert effekt mot psykose ved Parkinsons sykdom, men bruken er komplisert. Quetiapin oppfyller ikke kravene til kunnskapsbasert medisin på bakgrunn av foreliggende studier (e-tab 1), men er på klinisk grunnlag fortsatt anbefalt mot psykose ved slik sykdom i både norske og internasjonale retningslinjer. Hos pasienter med demens er rivastigmin spesielt effektivt mot kognitive symptomer hos dem med samtidig psykose, men preparatet er ikke spesifikt undersøkt med hensyn til effekt mot synshallusinasjoner og vrangforestillinger. Det samme gjelder memantin, der effekten mot psykose ved Parkinsons sykdom er uavklart. Det er et klart behov for mer forskning på behandling av psykose ved denne sykdommen.