Benzodiazepiner har angstdempende, spenningsløsende, muskelavslappende og beroligende virkninger, de fremkaller søvn og er krampereduserende. I tabell 1 gis det en oversikt over ulike benzodiazepiner gruppert i henhold til hovedindikasjon.
Tabell 1 Benzodiazepiner med og uten markedsføringstillatelse utlevert fra apotek i Norge i 2008
Virkestoff
Salgsnavn i Norge
1 DDD (mg)
Halveringstid (timer)
Anxiolytika
Alprazolam
Alprazolam, Xanor
1,0
10 – 12
Diazepam
Valium, Vival, Stesolid
10,0
15 – 60
Oksazepam
Alopam, Sobril
50,0
8 – 10
Bromazepam
Ikke markedsføringstillatelse
10,0
8 – 20
Klordiazepoksid
Ikke markedsføringstillatelse
30,0
5 – 30
Lorazepam
Ikke markedsføringstillatelse
2,5
10 – 12
Hypnotika/sedativer
Flunitrazepam
Flunipam
1,0
20 – 30
Midazolam¹
Dormicum, Midazolam
15,0
2 – 5
Nitrazepam
Apodorm, Flunipam, Mogadon
5,0
18 – 25
Estazolam
Ikke markedsføringstillatelse
3,0
10 – 24
Flurazepam
Ikke markedsføringstillatelse
30,0
47 – 100
Triazolam
Ikke markedsføringstillatelse
0,25
3 – 4
Antiepileptika
Klonazepam
Rivotril
8,0
18 – 50
Klobazam²
Ikke markedsføringstillatelse
20,0
10 – 30
[i]
Den primære nevrofarmakologiske virkningen av benzodiazepiner er via gammaaminosmørsyre type A-reseptorer (GABAA -reseptorer) i sentralnervesystemet. Dette gjelder samtlige benzodiazepinvirkninger (1 ). På denne bakgrunnen kan de fleste benzodiazepinene farmakologisk sett substitueres av et annet benzodiazepin. Generelt er det hvor raskt effekten inntrer og halveringstiden som bestemmer hvor godt egnet legemidlet er til behandling ved de ulike indikasjonene (1 ). For å behandle innsovningsvansker er det gunstig med raskt tilslag og kort halveringstid, mens det i behandling av angst kan være ønskelig med lang halveringstid. Alle benzodiazepinene på det norske markedet har i denne sammenhengen relativt lang halveringstid (tab 1).
Viktige doseavhengige bivirkninger knyttet til benzodiazepinbruk, som reduserte psykomotoriske ferdigheter, svekket innlæringsevne/hukommelse, annen kognitiv reduksjon og ruseffekt, er dokumentert både ved kort- og langtidsbruk (1 – 3 ). Disse bivirkningene anses å være formidlet via GABAA- reseptorer (1 ).
Felles virkningsmekanisme for effekter og bivirkninger innebærer at det ikke er noen terapeutisk tilleggsgevinst ved å bruke forskjellige virkestoffer. Imidlertid øker risikoen for doseavhengige bivirkninger, feilbruk og misbruk ved slik samtidig bruk. Vi mener derfor at det er farmakologisk grunnlag for at man bare skal bruke ett benzodiazepin til hver pasient.
I en stor andel av de rettstoksikologiske analysene som utføres ved Folkehelseinstituttet, påvises det benzodiazepiner, og i mange av prøvene påvises det flere enn ett benzodiazepin i samme prøve (4 ). Noen av personene som har avgitt disse prøvene, kan ha fått forskrevet ulike benzodiazepiner av sin egen lege, mens andre kan ha fått legemidlene fra forskjellige leger. Noen pasienter vil gå aktivt fra lege til lege for å skaffe seg benzodiazepiner (legemiddelshopping) til eget bruk eller for videresalg til andre (5 ).
Siden det er en betydelig legal forskrivning av benzodiazepiner i Norge, ønsket vi å se, ved hjelp av data fra Reseptregisteret, om forskrivningsmønsteret blant norske leger også kunne lede til samtidig bruk av forskjellige benzodiazepiner hos pasientene.
Materiale og metode
Reseptregisteret
Data for tidsrommet 1.1. 2007 – 31.12. 2008 ble hentet fra Reseptregisteret ved Folkehelseinstituttet. Data fra 1.1.2007 – 31.12.2007 ble kun brukt for å avgjøre hvilke pasienter som var nye brukere av benzodiazepiner i 2008. Reseptregisteret inneholder informasjon om pasientens kjønn, alder, geografisk tilhørighet, forskrivers spesialitet, apotek, dato for utlevering, samt opplysninger om legemidlet som er utlevert (generisk navn, produktnavn, pakningsstørrelse, antall pakninger, anatomisk-terapeutisk-kjemisk (ATC)-kode, definerte døgndoser (DDD) og pris). Alle ordinasjoner av reseptpliktige legemidler registreres uavhengig av refusjonsordning, men legemidler utlevert til institusjoner der brukeren ikke kan identifiseres på individnivå, er ikke inkludert i Reseptregisteret. Når vi i denne artikkelen bruker ordene forskrivning eller ordinasjon, innebærer det at den forskrevne ordinasjonen er blitt ekspedert på apotek og utlevert til en pasient.
Ordinasjoner av benzodiazepiner med og uten markedsføringstillatelse i 2008 ble tatt med i studien. I tabell 1 gis det en oversikt over hvilke benzodiazepiner (med DDD) som ble utlevert fra apotek i 2008.
Som mål på befolkningens størrelse har vi brukt middelfolketallet (befolkningstall per 1.7. 2008) fra Reseptregisteret. Dette er beregnet som et gjennomsnitt av befolkningstallene fra Statistisk Sentralbyrå 1.1. 2008 og 1.1. 2009.
Studiepopulasjon
Alle pasienter som fikk minst en benzodiazepinordinasjon ekspedert fra et norsk apotek i perioden 1.1. 2008 til 31.12. 2008 ble inkludert. Utleveringer med mangelfull registrering av personnummer ble ekskludert, fordi man ikke kan følge brukeren over tid. Disse utgjorde 0,6 % av utleveringene i 2008.
Statistikk og definisjoner
Kjønsspesifikk prevalens ble beregnet som andelen individer med minst en benzodiazepinordinasjon ekspedert i 2008 delt på middelfolkemengden for henholdsvis kvinner og menn. Nye (insidente) brukere ble definert som pasienter som fikk minst en benzodiazepinordinasjon ekspedert i 2008, men som ikke hadde fått noen benzodiazepinordinasjoner i 2007. SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) versjon 17.0 ble brukt som analyseverktøy.
Ulike forskrivningsmønstre kan føre til samtidig bruk av benzodiazepiner. Vi har derfor brukt fire forskjellige definisjoner av samtidig bruk i denne studien. Disse er vist i figur 1. Detaljert oversikt over definisjonene er gitt i e-ramme 1. Den første definisjonen er den strengeste. De påfølgende definisjonene inkluderer den/de foregående.
Ramme 1
Vi har i denne studien brukt fire forskjellige definisjoner av samtidig bruk. Den første definisjonen er den strengeste. De påfølgende definisjonene inkluderer den/de foregående:
Samme resept: Minst to ulike benzodiazepiner forskrevet av samme forskriver på samme resept og utlevert samtidig på apotek. Ordinasjoner skrevet på to reseptblanketter, men av samme forskriver på samme dag og utlevert på apotek samtidig, registreres også som forskrevet på samme resept. Ordinasjoner skrevet på samme reseptblankett, men utlevert fra apotek på ulike dager, registreres ikke som skrevet på samme resept.
Samtidig utlevering: Minst to ulike benzodiazepiner forskrevet av samme forskriver og utlevert fra apotek samme dag (ikke nødvendigvis samme resept).
Overlappende bruk med samme forskriver: Minst to ulike benzodiazepiner forskrevet av samme forskriver. Bruken av benzodiazepinene ble betegnet som overlappende dersom det ene benzodiazepinet enten ble levert ut fra apotek eller hadde sin beregnede siste medisineringsdag innenfor den beregnede behandlingsperioden for det andre benzodiazepinet. Behandlingsperioden for benzodiazepinene ble beregnet ved å anta at pasienten brukte en DDD per dag. På denne måten vil antall DDD som ble levert ut fra apotek tilsvare behandlingsperioden. Dersom det for eksempel ble levert ut 30 DDD av et legemiddel vil den beregnede behandlingsperioden for legemidlet være 30 dager.
Overlappende bruk: Minst to ulike benzodiazepiner forskrevet med overlappende behandlingsperioder slik det er beskrevet i punkt 3, men ikke nødvendigvis av samme forskriver.
Figur 1 Figuren illustrerer de fire ulike definisjonene av samtidig bruk av ulike benzodiazepiner som er anvendt i artikkelen. Definisjon 1 er den strengeste. De påfølgende definisjonene inkluderer den/de foregående. Den svarte pilen representerer behandlingsperioden for det første benzodiazepinet (BZD 1), mens den grå pilen representerer behandlingsperioden til benzodiazepin 2 (BZD 2). Pilens startpunkt representerer tidspunktet for utlevering av medikamentet på apoteket
Andelen individer med samtidig bruk blant individer som hadde fått minst to benzodiazepinordinasjoner ekspedert i løpet av 2008 ble beregnet. For å studere skjevhet i forskrivning ble brukerne sortert fra lavt til høyt forbruk målt i DDD. Laveste antall DDD som ble gitt til den ene prosenten individer som brukte mest benzodiazepiner (99-prosentilen) ble beregnet.
Etikk
Reseptregisteret er et register der all personidentifikasjon er erstattet med pseudonymer. Dette innebærer at individenes identitet er skjult, men likevel individualisert slik at det er mulig å følge hver person over tid. Det er ikke krav om godkjenning fra regional etisk komié (REK) eller personvernombudet for å gjøre studier der data kun er hentet fra Reseptregisteret.
Resultater
Insidente og prevalente brukere av benzodiazepiner
I 2008 fikk 299 185 personer, dvs. i overkant av 6 % (8,1 % kvinner og 4,4 % menn) av den norske befolkningen minst en benzodiazepinordinasjon ekspedert (tab 2). Av disse var omkring en tredel nye (insidente) brukere. Den gjennomsnittlige dose i 2008 var høyere blant tidligere brukere (180,8 for kvinner og 243,0 for menn) enn blant nye brukere (25,9 for kvinner og 39,2 for menn).
Tabell 2 Alle personer som fikk minst en benzodiazepinordinasjon ekspedert i 2008 i Norge. Tidligere og nye brukere fordelt på kjønn
Kvinner
Menn
Antall personer med minst en ordinasjon
194 311
104 874
Andel av befolkningen (%)¹
8,1
4,4
Tidligere brukere av benzodiazepin
Antall brukere
134 948
68 320
Andel tidligere brukere (%)
69,5
65,1
Alder, år (gjennomsnitt)
64
58
Median dose (interkvartilspredning) av benzodiazepin i DDD i 2008
80,0 (25 – 213)
100,0 (30 – 300)
Nye brukere av benzodiazepin
Antall brukere
59 363
36 554
Andel nye brukere (%)
30,6
34,9
Alder, år (gjennomsnitt)
54
52
Median dose (interkvartilspredning) av benzodiazepin i DDD i 2008
10,0 (6 – 25)
12,5 (7 – 30)
[i]
Samtidig bruk av benzodiazepiner
Totalt var det 190 932 individer (123 379 kvinner og 67 553 menn) som fikk minst to benzodiazepinordinasjoner (uten krav om at dette måtte være ulike benzodiazepiner) ekspedert i løpet av 2008. Disse utgjorde den gruppen der samtidig bruk av ulike benzodiazepiner kunne studeres. Tabell 3 viser forekomsten av de forskjellige typene samtidig brukere av ulike benzodiazepiner. 6,9 % (6,2 % kvinner og 8,3 % menn) av alle pasientene hadde fått ekspedert forskrivninger som oppfylte kravene til den strengeste definisjonen av samtidig bruk (samme resept, samme forskriver). Dersom man beregner andelen som samtidig kan ha benyttet minst to ulike benzodiazepiner som ikke nødvendigvis var forskrevet av samme forskriver (overlappende bruk), økte andelen til 13,5 % for kvinner og 16,5 % for menn. I denne mildeste definisjonen er det tillatt at pasienten får benzodiazepiner fra flere forskrivere. Dette medførte at 3 230 (2 prosentpoeng) flere pasienter ble definert som samtidig brukere sammenliknet med pasienter som fikk benzodiazepiner forskrevet fra samme forskriver. Uansett hvilken definisjon av samtidig bruk som ble brukt, var det absolutte antallet kvinnelige brukere høyere enn antallet mannlige, men andelen samtidig bruk var høyere blant menn enn blant kvinner.
Tabell 3 Antall og prosentandel personer som fikk minst to benzodiazepinordinasjoner ekspedert i 2008 fordelt på samtidig og ikke-samtidig brukere samt kjønn. Totalt antall definerte døgndoser (DDD) og forskrivningsskjevheten i de ulike gruppene
Kvinner
Menn
Antall (%)¹
DDD² median (interkvartilspredning)
DDD 1 %³
Antall (%)¹
DDD² median (interkvartilspredning)
DDD 1 %³
≥ 2 ordinasjoner av benzodiazepiner i 2008, ikke-samtidig brukere
106 685 (86,5)
90 (38 – 200)
868
56 386 (83,5)
100 (40 – 225)
1 125
≥ 2 ordinasjoner av ulike benzodiazepiner i 2008, samtidig brukere
Samme resept, samme forskriver
7 679 (6,2)
460 (225 – 820)
3 343
5 588 (8,3)
551 (262 – 1 032)
4 573
Samtidig utlevering, samme forskriver
10 481 (8,5)
438 (210 – 770)
3 121
7 544 (11,2)
525 (243 – 980)
4 227
Overlappende bruk, samme forskriver
14 709 (11,9)
380 (182 – 665)
2 744
9 922 (14,7)
440 (205 – 850)
3 998
Overlappende bruk, forskjellig forskriver
16 694 (13,5)
350 (166 – 625)
2 645
11 167 (16,5)
400 (180 – 800)
3 870
[i]
Tabell 4 Antall som har fått minst to ulike benzodiazepinordinasjoner ekspedert i 2008 fordelt på kjønn og alder. Antall og prosentandel personer som har fått minst to ordinasjoner forskrevet på samme resept fra samme lege. Total antall definerte døgndoser (DDD) i 2008 fordelt på kjønn og alder
≥ 2 ordinasjoner
Samtidig bruk (samme resept)¹
Antall
DDD2 median (interkvartilspredning )
Antall (%)
DDD² median (interkvartilspredning)
Kvinner
Alder (år)
0 – 17
653
33 (12 – 185)
34 (5,2)
262 (138 – 508)
18 – 49
27 066
75 (28 – 225)
2 195 (8,1)
525 (223 – 1 018)
50 – 69
46 754
100 (40 – 263)
2 905 (6,2)
540 (250 – 950)
70+
48 906
110 (50 – 240)
2 545 (5,2)
390 (210 – 580)
Menn
Alder (år)
0 – 17
768
40 (13 – 190)
35 (4,6)
175 (59 – 414)
18 – 49
22 569
113 (38 – 343)
2 803 (12,4)
629 (278 – 1 202)
50 – 69
26 991
125 (50 – 313)
1 909 (7,1)
590 (284 – 1 028)
70+
17 225
120 (50 – 250)
841 (4,9)
405 (200 – 631)
[i]
Tabell 3 viser at den totale mengden (median og interkvartilspredning) benzodiazepin målt i DDD som ble forskrevet i løpet av ett år til både kvinner og menn, endret seg ettersom definisjonen av samtidig bruk ble strengere. Pasienter i kategorien som fikk forskrevet benzodiazepiner på samme resept (den strengeste definisjonen), fikk utlevert en høyere mengde i 2008 enn pasienter i kategorien med den mildeste definisjonen av samtidig bruk. Dette gjaldt også for totalt antall ordinasjoner i løpet av ett år (data ikke vist). I tillegg var den mediane dosen benzodiazepin per år til pasienter som ble definert i kategoriene samtidig bruk ca. 4 – 5 ganger høyere enn blant pasienter som hadde fått minst to ordinasjoner uten at bruken ble klassifisert som samtidig. For alle grupper av brukere ble det observert store skjevheter med henblikk på mengde brukt.
Andelen som fikk minst to ulike benzodiazepinordinasjoner på samme resept, var størst i aldersgruppen 18 – 49 år både blant kvinner og menn, og høyere hos menn enn hos kvinner (tab 4). Denne aldersgruppen fikk også utlevert den største mengde benzodiazepin totalt i 2008 målt i DDD.
Samtidig bruk – virkestoff
Oksazepam og diazepam var de to benzodiazepinene som var ordinert flest ganger, med henholdsvis 619 450 og 583 013 ordinasjoner i 2008, etterfulgt av nitrazepam med 163 688 ordinasjoner. Nitrazepam var det benzodiazepinet som i størst grad ble forskrevet på samme resept som minst ett annet benzodiazepin (26,8 %), mens slik forskrivning var mye sjeldnere for de to mest brukte benzodiazepinene diazepam (6,0 %) og oxazepam (5,0 %). Når nitrazepam ble forskrevet på samme resept som minst ett annet benzodiazepin ble det i all hovedsak forskrevet sammen med diazepam (53,1 %) og oksazepam (40,8 %).
Diskusjon
Vår undersøkelse viser at 27 861 (14,6 %) av norske pasienter som fikk utskrevet minst to benzodiazepiner per år, med høy sannsynlighet brukte to forskjellige benzodiazepiner samtidig (tab 3). Bare 3 230 av disse pasientene fikk benzodiazepinene forskrevet fra mer enn en lege. Dette indikerer at såkalt legemiddelshopping ikke har noen fremtredende plass i den registrerte samtidige bruken.
Slik denne undersøkelsen er gjennomført, kan den ikke vise årsakene til samtidig forskrivning. Det kan dreie seg om manglende farmakologisk kjennskap til benzodiazepinenes virkemåte med hensyn til overlapping mellom anxiolytiske og hypnotiske virkninger (konferer den hyppige samtidige forskrivningen av nitrazepam med andre benzodiazepiner), samt manglende kjennskap til den relativt lange halveringstiden for samtlige registrerte perorale benzodiazepiner på det norske markedet (8 – 60 timer). Det kan også hende at forskriver i noen tilfeller ikke var klar over at f.eks. klonazepam eller alprazolam er benzodiazepiner, siden indikasjonen for disse legemidlene er henholdsvis epilepsi og panikksyndrom. Det kan også dreie seg om mangelfull journalføring med tanke på når og i hvilken mengde et benzodiazepin ble forskrevet, slik at forskrivningsmessig overlapping kunne oppstå. Et sterkt ønske fra pasienten om å få forskrevet et nytt virkestoff, f.eks. med referanse til at det forrige ikke hadde ønsket virkning, kan også ha vært en årsak.
Pasienter med samtidig bruk hadde et mediant årsforbruk på over 350 DDD. Dette tallet var høyere for dem som fikk flere benzodiazepiner forskrevet på samme resept. Den ene prosenten av brukerne med høyest bruk fikk forskrevet langt større mengder per år hvis de var samtidig brukere av ulike benzodiazepiner, enn dersom de ikke var samtidig brukere. 99-prosentilen av de samtidige brukerne fikk forskrevet minst 10 DDD per dag for menn, og litt mindre for kvinner. Samtidig bruk synes således å korrelere med høyt årlig forbruk, og etter alt å dømme med betydelig feilbruk. I alle gruppene av benzodiazepinbrukere ble det observert en skjevhet i bruken ved at noen pasienter bruker større mengder enn andre. Dette er tilsvarende det som er blitt observert tidligere for mange vanedannende legemidler (6 ).
Flere kvinner enn menn fikk utlevert benzodiazepiner fra apotek, uavhengig av om bruken ble definert som samtidig eller ikke. Dette er i samsvar med tidligere funn både fra norske (7 – 10 ) og internasjonale studier (11 – 13 ). Samtidig ser vi at andelen menn med samtidig bruk var noe høyere enn andelen kvinner. Menn fikk gjenomgående også større mengder benzodiazepiner utlevert enn kvinner.
Relativt sett var det mest samtidig bruk og storforbruk i alderskategorien 18 – 49 år for både kvinner og menn. Dette står til en viss grad i kontrast til at andelen brukere av benzodiazepiner i Norge øker med økende alder (6 ). Både relativt sett og absolutt var samtidig bruk sjeldnere hos pasienter over 70 år. Det siste må ses på som positivt, tatt i betraktning eldre pasienters økte følsomhet for benzodiazepiner.
Ut fra våre data kan det ikke sies med sikkerhet om medikamentene som ble levert ut, virkelig ble brukt av den aktuelle pasient. Enkelte pasienter kan ha solgt benzodiazepinene videre på det illegale markedet. På bakgrunn av saksopplysningene som blir gitt i forbindelse med at det blir tatt blodprøver av bilførere mistenkt for påvirket kjøring, vet vi at mange skaffer seg benzodiazepiner på det illegale markedet.
Det må også presiseres at våre resultater baserer seg på estimert behandlingstid ut fra utlevert mengde. Vi vet ikke om pasientene virkelig har brukt 1 DDD per døgn, eller om andre doseringer har vært benyttet.
Uansett må det kunne legges til grunn, dokumentert ved registrering i reseptregisteret, at opp mot 30 000 norske pasienter kan ha brukt minst to benzodiazepiner samtidig, og således vært utsatt for overdosering i 2008. Høy dosering av benzodiazepiner kan øke risikoen for ulykker og skader i hjemmet, på arbeidsplassen og i trafikken (14 – 17 ), samt svekke kognitive funksjoner og forringe livskvaliteten (1 – 3 ). Høye doser benzodiazepiner gir rus, og gjentatt bruk av slike doser øker risikoen for utvikling av benzodiazepinavhengighet (18 ).
Z-hypnotika (zopiklon, zolpidem) har i Norge i stor grad erstattet benzodiazepinene som legemiddel ved søvnproblemer (6 ). Funnene i denne studien kan tyde på at en av årsakene til at leger forskriver to ulike benzodiazepiner til samme pasient er at pasienten har søvnproblemer i tillegg til angst eller annet. Når vi vet at mange som får forskrevet benzodiazepiner også får forskrevet z-hypnotika (19 , 20 ), er det en fare for at mange pasienter også får forskrevet benzodiazepiner og z-hypnotika samtidig. Z-hypnotika deler i hovedsak virkningsmekanisme med benzodiazepinene. Kombinasjoner av disse legemidlene vil derfor ha mange av de uheldige konsekvensene som kombinasjonen av to benzodiazepiner har. Siden z-hypnotika har kortere virketid enn benzodiazepiner, er sannsynligvis de uheldige konsekvensene mindre uttalt enn ved kombinasjonen av to benzodiazepiner. Dette bør likevel undersøkes nærmere.
Vi mener det foreligger en betydelig og svært uheldig forskrivningspraksis for benzodiazepiner, ved at én og samme pasient blir forskrevet forskjellige benzodiazepiner som brukes samtidig. Problemet kan synes mulig å løse i et samarbeid mellom legemiddelkontrollmyndighet, apotek og forskrivende leger, der det innføres restriksjoner mot samtidig utlevering av flere forskjellige benzodiazepiner til en pasient.
