Tradisjonelt er svangerskap ved artrittsykdom blitt sett på som ukompliserte sammenliknet med svangerskap ved inflammatoriske bindevevssykdommer. Men svangerskap ved artrittsykdom er ikke nødvendigvis så ukompliserte som tidligere antatt. Kronisk inflammatorisk artrittsykdom debuterer ofte hos kvinner i fertil alder og er i denne oversikten definert som revmatoid artritt (RA), spondylartritter inkludert psoriasisartritt (PsA), juvenil idiopatisk artritt (JIA) og uspesifiserte artrittformer. Revmatoid artritt er karakterisert ved symmetrisk artritt i små ledd i hender, men også indre organer kan affiseres (1). Spondylartritter har typisk inflammasjon lokalisert til ryggsøyle og bekkenregion med ankyloserende spondylitt (AS) som den hyppigst forekommende undergruppe (2). Juvenil idiopatisk artritt omfatter ulike artrittformer diagnostisert innen 16 års alder (3), og inntil 50 % av pasientene med denne artritttypen har aktiv artrittsykdom i voksen alder (4).
I til sammen ti skandinaviske studier er rapporterte insidensrater for RA 25, PsA 6 – 23, AS 7 – 10 og for JIA 14 – 23 per 100 000 per år (5). Inflammatorisk artrittsykdom debuterer ofte når kvinnen er i fertil alder. Kjønnsratio (kvinne : mann) ved nyoppstått revmatoid artritt er 4 : 1 i aldersgruppen under 50 år (6). Revmatoid artritt debuterer sjelden under svangerskap, men det er en insidenstopp de første 12 måneder etter fødselen (7 – 9). En norsk studie fant økt forekomst av både nyoppstått revmatoid artritt og andre artrittformer de første to år etter fødselen, og tendensen var høyest etter første svangerskap (10). Formålet med artikkelen er å gi en oversikt over kunnskap om svangerskapsutfall ved inflammatorisk artritt.
Kunnskapsgrunnlag
Studier av svangerskapsutfall ved artrittsykdom er funnet ved litteratursøk i PubMed med bruk av søkeordene «arthritis», «rheumatoid arthritis», «ankylosing spondylitis», «psoriatic arthritis» og «juvenile idiopathic arthritis» i kombinasjon med «pregnancy outcome». Kun engelskspråklige studier ble inkludert, og det ble ikke satt begrensning på artiklenes alder. Søkene ble avsluttet 1.5. 2011. Litteraturlisten til utvalgte oversiktsartikler ble gjennomgått for å identifisere ev. andre relevante studier.
Litteratursøket om svangerskapsutfall ga 255 treff, og søk i referanselister ga ytterligere to treff. 15 studier ble inkludert, alle originalartikler (11 – 25). Studier av svangerskapsutfall uten referansepopulasjon og studier av blandet pasientpopulasjon med både artritt- og bindevevssykdom er utelatt.
Artiklene om fertilitet (26 – 36) og svangerskapets virkning på artrittsykdommen (8, 37 – 43) er plukket ut på bakgrunn av forskningsmessig erfaring. Råd om medikamentell behandling i svangerskap bygger på fire nyere oversiktsartikler skrevet av internasjonalt anerkjente eksperter på området (44 – 47). MW har valgt ut relevante artikler og ekstrahert data fra de utvalgte artiklene. Alle forfatterne har omfattende klinisk og forskningsmessig erfaring innen det aktuelle feltet.
Fertilitet
Kvinner diagnostisert med artrittsykdom i fertil alder føder færre barn enn friske kvinner (29, 36). Patofysiologiske årsaker kan være involvert (34), men også bevisste valg om redusert familiestørrelse (29). Kvinner med artrittsykdom bruker lengre tid fra graviditetsønske til konsepsjon sammenliknet med kontrollpersoner (31, 33). Flere studier har rapportert nedsatt fertilitet ved revmatoid artritt (27, 29 – 31, 36), mens andre ikke har funnet forskjell sammenliknet med kontrollpopulasjon (26, 28, 35). Ved ankyloserende spondylitt er det observert normal fertilitet (32). Ved juvenil idiopatisk artritt er både nedsatt (36) og normal fertilitet (33) rapportert. Årsaker til så sprikende funn kan skyldes forskjeller i pasientutvalg og studiedesign. Enkelte studier har inkludert friskere pasientpopulasjoner enn andre eller pasienter med kort sykdomsvarighet (under tre år), og noen studier har kun inkludert kvinner med svangerskapsønske. Kontrollgruppenes sammensetning har også variert fra bruk av generell populasjon til personer med en relasjon til pasientene (familie, kollegaer).
Svangerskapets virkning på sykdommen
Eldre studier har vist lindrende effekt av svangerskapet på artrittsykdommen ved revmatoid artritt (8, 42), men nyere studier med validerte mål for sykdomsaktivitet, indikerer at remisjon ikke inntrer så ofte som tidligere antatt (37, 38).
Ved revmatoid artritt ses redusert sykdomsaktivitet oftest hos kvinner som er anti-CCP (sykliske, citrullinerte proteiner)-negative eller revmatoid faktor-negative (39). Sykdomsoppblussing er rapportert hos 90 % av pasientene innen seks måneder etter fødselen (41).
Pasienter med ankyloserende spondylitt har ofte uendret eller økt sykdomsaktivitet i svangerskapet. Remisjon er først og fremst beskrevet hos pasienter som i tillegg har psoriasis, inflammatorisk tarmsykdom eller artritt i småledd (43). Sykdomsoppblussing er rapportert hos 90 % i løpet av de første tre måneder etter fødselen (43).
Få studier har sett på effekter av svangerskapet ved juvenil idiopatisk artritt og psoriasisartritt, men det er rapportert en bedring av symptomer hos 60 – 80 % av pasientene og sykdomsoppblussing hos 50 – 70 % innen tre måneder etter fødselen (40, 43).
Svangerskapsutfall
Spontane aborter og dødfødsler
Spontane aborter synes ikke å være økt ved revmatoid artritt (16, 18 – 20, 23). Kun en studie har konkludert med en høyere forekomst blant pasienter med revmatoid artritt (14). Bare en av studiene som ikke viste økning er av nyere dato (18), de resterende er fra 1990 eller eldre. Flere av studiene er basert på spørreskjema/ intervju med fare for hukommelsesendringer. Neonatal død (levendefødt, men død innenfor første leveuke) er i tre studier ikke funnet forskjellig mellom barn av pasienter og kontrollpersoner (19, 21, 23). Perinatal død (død etter svangerskapsuke 16 og inntil sju dager etter fødsel) har nylig vært undersøkt i en norsk studie av artrittpasienter med høy sykdomsaktivitet (24). Vi fant at barn av førstegangsfødende hadde tre ganger høyere risiko for perinatal død sammenliknet med førstegangs referansefødsler fra Medisinsk fødselsregister. En dansk studie påviste ingen forskjell, men pasientpopulasjonen var blandet med både høy og lav sykdomsaktivitet (17).
Vekstretardasjon av fosteret
Liten for svangerskapsalder (small for gestational age, SGA) blir ofte definert som fødselsvekt lavere enn 10-prosentilen for aktuelle svangerskapsalder og barnets kjønn. Kvinner med inflammatorisk artrittsykdom har økt risiko (50 – 60 %) for å få vekstretarderte barn og økt risiko opptil 30 % for å få barn med gjennomsnittlig lav fødselsvekt eller fødselsvekt < 2 500 g sammenliknet med referansesvangerskap (11 – 13, 15, 17, 24). Risikoen for lav gjennomsnittlig fødselsvekt er assosiert med høy inflammatorisk aktivitet i svangerskapet (11, 13). Kun i én studie fant man ingen forskjell i fødselsvekt eller forekomst av barn for små for svangersskapsalder hos pasienter sammenliknet med referansesvangerskap (18).
For tidlig fødsel
For tidlig fødsel omfatter svangerskap som avsluttes før 37 fullgåtte uker og forekommer i 6 – 7 % av norske svangerskap (48). Kvinner med kronisk artrittsykdom har 30 – 50 % hyppigere forekomst av for tidlig fødsel sammenliknet med referansefødsler (13, 17, 18, 21, 24). I en studie var den økte risikoen knyttet til første svangerskap (24). Høy inflammatorisk sykdomsaktivitet er også assosiert med for tidlig fødsel (13).
Preeklampsi
Noen studier har vist økt risiko opp mot 30 % for preeklampsi ved kronisk artrittsykdom (12, 15, 22, 25), mens andre studier ikke har vist noen forskjell (11, 18, 24). Bruk av ulike definisjoner på preeklampsi, ulike pasientutvalg og studiedesign kan forklare sprikende funn.
Vaginal blødning i svangerskap
Overhyppighet av vaginal blødning på 30 % er rapportert hos pasienter i svangerskapet, mens økt blødning under fødsel ikke ble påvist (24). Forklaringen kan være at pasienter blir informert om å slutte med ikke-steroide betennelsesdempende medikamenter (NSAID) fra uke 32 i svangerskapet.
Fødsel ved keisersnitt
I Norge blir kvinnen i 16 % av alle fødsler forløst med keisersnitt (49). Studier fra ulike land har rapportert opptil 20 % høyere forekomst av keisersnitt blant pasienter sammenliknet med referansefødsler (12, 15, 18, 22, 24). I en norsk studie fant man at frekvensen av elektive keisersnitt var dobbelt så hyppig blant pasientene, men det var ingen forskjell i hyppigheten av akutte keisersnitt (24). En mulig forklaring på økt forekomst av elektive keisersnitt kan være at obstetrikere forventer problemer i fødselsforløpet hos pasientene og velger å utføre keisersnitt. Hyppigere bruk av fødselsinduksjon bant pasienter er også rapportert fra Norge (22; 24).
Medfødte misdannelser
Teoretisk er det økt risiko for medfødte misdannelser fordi noen sykdomsmodifiserende medikamenter er teratogene. En norsk populasjonsstudie basert på data fra Medisinsk fødselsregister estimerte økt risiko på 20 % for medfødte misdannelser hos barn av artrittpasienter, men resultatene er basert på få pasienter og må tolkes med forsiktighet (22). I en pasientpopulasjon med høy sykdomsaktivitet var det ingen økt risiko for misdannelser (24). En dansk-svensk prevalensstudie viste avtakende prevalens av misdannelser blant barn av artrittpasienter fra 1990-årene til 2000 tallet (17).
Råd og retningslinjer
Før svangerskapet
Kvinner med inflammatorisk artrittsykdom bør bli gravide i en periode med lav sykdomsaktivitet. Pasienter i fertil alder bør spørres om graviditetsplaner i forbindelse med forskrivning av sykdomsmodifiserende medikasjon og informeres om medikamentbruk under svangerskap.
I svangerskapet
Mål for sykdomskontroll. God sykdomskontroll i svangerskapet er viktig, og inntil 50 % av pasienter med revmatoid artritt vil trenge medikamentell behandling (37, 46). Sykdomsaktivitetsskår som DAS28 basert på 28-leddstatus, pasientens globale sykdomsmål og C-reaktivt protein (CRP) kan brukes som måleverktøy på artrittaktivitet (1). Grad av inflammatorisk aktivitet ved aksial artritt kan vurderes ut fra BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) (2).
Pasienter som planlegger svangerskap, bør tilbys konsultasjon hos revmatolog for informasjon om medikamentbruk i svangerskapet. Pasienter som ikke er i remisjon ved konsepsjon, bør vurderes av revmatolog tidlig i svangerskapet. Ved høy sykdomsaktivitet bør pasientene ha hyppig (månedlig) oppfølging hos revmatolog for estimering av sykdomsaktivitet og medikamentjusteringer. Ved lav sykdomsaktivitet tilpasses kontrollene individuelt.
Medikamentbruk i relasjon til svangerskap. Enkelte sykdomsmodifiserende medikamenter er potensielt teratogene og skal ikke brukes i svangerskap. Metotreksat skal seponeres tre måneder før pasienten prøver å bli gravid (44).
Tabell 1 viser de mest brukte medikamentene for artrittsykdom og råd om bruk under svangerskap (44, 46, 47).
|
Tabell 1 Utvalg av medikamenter som brukes ved behandling av kronisk inflammatorisk artrittsykdom og råd om bruk ved svangerskap (44, 46, 47)
|
|
Medikament
|
Anbefaling ved bruk i svangerskap
|
Teratogenitet/ bivirkninger
|
Kommentar
|
|
NSAID-preparater
|
|
|
|
|
Ibuprofen
|
Førstevalg
|
NSAID-preparater er ikke rapportert teratogene.Ikke avklart om bruk av NSAID-preparater i første trimester kan gi økt risiko for spontanabort
|
De kan
hemme rieaktivitet gi konstriksjon av ductus arteriosus påvirke føtal nyrefunksjon redusere volum av amnionvæske øke blødningstendens |
|
Naproksen
|
Kan brukes
|
|
Piroksicam
|
Bør unngås pga. lang halveringstid
|
|
Ketoprofen
Diklofenak
Indometacin
|
Anbefales ikke pga. liten dokumentasjon om bruk i svangerskap
|
|
Selektive COX-2- hemmere
|
Anbefales ikke pga. liten dokumentasjon om bruk i svangerskap
|
|
Få rapporter om bruk i svangerskap
|
|
Glukokortikosteroider
|
|
|
|
|
Prednisolon
|
Kan brukes i dose ≤ 15 mg /dag i første trimester og dose ≤ 20 mg/dag i andre og tredje trimester.
Gis sammen med kalktilskudd
|
Usikker assosiasjon til leppe-gane-spalte ved dose høyere enn 15 mg/dag i 1. trimester
|
Intraartikulære injeksjoner med for eksempel metylprednisolon eller triamcinolon kan gis i tillegg hvis indisert
|
|
DMARD-preparater
|
|
|
|
|
Sulfasalazin
|
Kan gis i dose inntil 2 g/dag i hele svangerskapet, sammen med folat
|
Ikke rapportert teratogen
|
Rapportert brukt i mer enn 2 000 svangerskap
|
|
Hydroksyklorokin
|
Kan gis i dose ≤ 6,5 mg/kg/dag i hele svangerskapet
|
Ikke rapportert teratogen
|
Rapportert brukt i mer enn 500 svangerskap
|
|
Azatioprin
|
Kan gis i dose ≤ 2 mg/kg/dag i hele svangerskapet
|
Ikke rapportertteratogen
|
Rapportert brukt i mer enn 1 000 svangerskap
|
|
Metotreksat
|
Må seponeres 3 måneder før konsepsjon
|
Teratogen
Eksponering i første trimester er assosiert med økt risiko for spontanabort
|
Folat 1 mg/dag må gis gjennom hele svangerskapet
|
|
Leflunomid
|
Seponeres 2 år før konsepsjon
|
Teratogen i dyrestudier. Få humane data
|
Alternativ til å seponere 2 år før konsepsjon: utføre utvaskingsprosedyre med kolestyramin før svangerskap
|
|
TNF-hemmere (adalimumab, etanercept, infliximab)
|
Seponeres ved konstatert svangerskap
|
Ikke rapportert teratogene
|
Rapportert brukt før eller inn i ca. 750 svangerskap, hovedsakelig ved inflammatorisk tarmsykdom
|
|
NSAID = ikke-steroide antiinflammatoriske medikamenter
DMARD = sykdomsmodifiserende antirevmatiske medikamenter
TNF-hemmere = tumornekrosefaktorhemmere
COX-2 = cyklooksygenase-2
|
TNF-α-hemmere er ikke godkjent for behandling i svangerskap (47). Dyrestudier og data fra human eksponering i svangerskap tyder ikke på økt risiko for misdannelser hos fosteret (46, 47), men erfaringen er fortsatt begrenset.
Monoklonale antistoffer passerer placenta, og konsentrasjonen i navlestrengsblod øker i siste trimester og når samme nivå som hos moren ved fødselen (47). Adalimumab, etanercept og infliximab kan i henhold til nyere ekspertråd brukes frem til konstatert graviditet (47).
Obstetrisk oppfølging. Gravide med aktiv artrittsykdom bør henvises til gynekolog eller svangerskapspoliklinikk ved ca. 12 ukers svangerskapsvarighet for å diskutere profylaktisk behandling med Albyl-E 75 mg daglig (50). Ved hypertoni, tvillingsvangerskap, diabetes, nyresykdom eller tidligere preeklampsi skal pasientene ha acetylsalisylsyreprofylakse. Ved andre tilleggsfaktorer som høy kroppsmasseindeks (BMI) eller førstegangsgraviditet bør hun få det (50). Ultralydundersøkelse utføres ofte ved denne konsultasjonen for å bestemme fosterets alder og vurdere fosterets anatomi (50). Behov for regelmessig kontroll hos obstetriker gjennom svangerskapet vurderes individuelt.
Fødsel
De fleste kvinner med inflammatorisk artrittsykdom anbefales vaginal fødsel. Keisersnitt utføres på vanlige obstetriske indikasjoner. Ved betydelig hofteleddsaffeksjon må det vurderes om pasienten kan føde vaginalt. Ved atlantoaksial instabilitet er det viktig å diskutere med anestesilege hvordan et eventuelt akutt keisersnitt i intubasjonsnarkose skal håndteres.
Etter fødselen
På grunn av risiko for forverring av artrittsykdommen etter fødsel (37, 38, 40, 41, 43), bør pasienten vurderes hos revmatolog omkring to måneder etter fødselen. Tett sykdomskontroll er viktig for å begrense graden av sykdomsoppblussing og for at pasienten kan starte så tidlig som mulig med adekvat sykdomsmodifiserende behandling (51). I forbindelse med amming øker produksjonen av prolaktin som også kan stimulere den inflammatoriske prosessen (52, 53). Det er likevel sjelden pasienter blir frarådet å amme som ledd i å redusere den inflammatoriske aktivitet. Enkelte medikamenter som metotreksat er kontraindisert ved amming. En oversikt over medikamentbruk og amming er vist i tabell 2 (45, 47).
|
Tabell 2 Utvalg av medikamenter som brukes ved behandling av kronisk inflammatorisk artrittsykdom og råd om bruk ved amming (45, 47)
|
|
Medikament
|
Overgang til morsmelk
|
Anbefaling i forhold til amming
|
|
NSAID-preparater
|
|
|
|
Ibuprofen
|
NSAID-preparater er svake syrer og utskilles i små konsentrasjoner i morsmelk (1 – 7 %)
|
Ibuprofen er førstevalg ved amming.
Det anbefales å være tilbakeholden med NSAID-preparater med lang halveringstid, men de er ikke absolutt kontraindisert ved amming.
|
|
Naproksen
|
|
Piroksikam
|
|
Ketoprofen
|
|
Diklofenak
|
|
Diflunisal
|
|
Indometacin
|
|
Selektive COX-2-hemmere
|
Data ikke tilgjengelig
|
Anbefales ikke brukt
|
|
Glukokortikosteroider
|
|
|
|
Prednisolon
|
Lav konsentrasjon, men doseavhengig (5 – 25 %)
|
Kan brukes. Anbefales brukt i dose≤ 20 mg/ dag, men høyere dose kan gis hvis indisert. Ved dose ≥ 40 mg anbefales det ikke å amme før 4 timer etter inntatt dose.
|
|
DMARD-preparater
|
|
|
|
Sulfasalazin
|
30 – 40 %
|
Kan brukes, men ikke ved kjerneicterus
|
|
Hydroksyklorokin
|
Ca. 2 % av morens dose
|
Kan brukes
|
|
Azatioprin
|
Ved døgndoser opptil 200 mg påvist lave eller ikke målbare metabolitter i melk og serumprøver av diebarn. Påvist 6-mercaptopurin i morsmelk (0,1 % av morens dose)
|
Amming frarådes ikke absolutt, spesielt ikke ved døgndose ≤ 100 mg. Unngå amming de første 5 timer etter tablettinntak. Ved fullamming bør barnet følges opp med kontroll av blodstatus
|
|
Metotreksat
|
3 – 4 %
|
Skal ikke brukes
|
|
Leflunomid
|
Ikke kjent
|
Skal ikke brukes
|
|
TNF-hemmere (adalimumab, etanercept, infliximab)
|
Svært lav konsentrasjon (1/30 – 1/100 av morens dose)
|
Kan brukes
|
|
NSAID = ikke-steroide antiinflammatoriske medikamenter
DMARD = sykdomsmodifiserende antirevmatiske medikamenter
TNF-hemmere = tumornekrosefaktorhemmere
COX-2 = cyklooksygenase-2
|
Oppsummering
En høyere andel barn små for gestasjonsalder, lav gjennomsnittlig fødselsvekt, fødselsvekt under 2 500 g, fødsel før termin og keisersnitt er observert hos kvinner med artrittsykdom. Alvorlige komplikasjoner og svangerskapsutfall er likevel ikke fremtredende. Nyere studier indikerer at førstegangsgravide og pasienter med høy sykdomsaktivitet bør kontrolleres av spesialister i revmatologi og obstetrikk fra tidlig i svangerskapet.
Nasjonalt kompetansenter for svangerskap og revmatisk sykdom ved revmatologisk avdeling, St Olavs hospital har utarbeidet en metodebok som skal sikre best mulig oppfølging av pasientgruppen. Metodeboken har en kontinuerlig oppdatering om anbefalinger angående medikamentbruk ved svangerskap og amming (54).
