Assistert befruktning hjelper infertile pasienter til å få barn. Tradisjonelt er assistert befruktning ansett som virkningsfull når den gir høy andel graviditeter per startet behandlingsforsøk med in vitro-fertilisering/intracytoplasmatisk spermieinjeksjon (IVF/ICSI). Denne vurderingen av virkningsgrad har flere svakheter (1 ). Et hovedproblem er at graviditeter per behandlingsforsøk ikke sier noe om hvor lenge graviditeten vedvarer – pasientene ønsker seg barn, ikke spontanaborter. Pasientene ønsker dessuten å vite hvor stor sannsynligheten er for å få barn i løpet av et helt behandlingsløp med assistert befruktning, og hvor mange behandlingsforsøk uten barn det er verd å gjennomføre før man gir seg. Slik informasjon er i tillegg nyttig for lovgivere som skal beslutte hvor mye av kostnadene ved assistert befruktning i Norge som skal finansieres over skatteseddelen.
Klinikker for assistert befruktning i Norge utfører forskjellige behandlingstyper underlagt bioteknologiloven (2 ). Pasienter med uforklarlig infertilitet tilbys ofte inseminering med mannens sæd. Det er ikke satt noen øvre begrensning for hvor mange behandlingsforsøk med inseminering pasienter kan få i det offentlige helsevesenet. Hos pasienter som trenger befruktning utenfor kroppen for å bli gravide tilbys in vitro-fertilisering/intracytoplasmatisk spermieinjeksjon. Et slikt behandlingsforsøk består i grove trekk av kontrollert ovarial hyperstimulering, uttak av oocytter, befruktning av disse i laboratoriet, tilbakeføring av embryo(er), nedfrysing av overskuddsembryo(er), opptining og tilbakesetting av fryst(e) embryo(er). I det offentlige helsevesenet i Norge er antall slike behandlingsforsøk, dersom de ikke blir avbrutt eller gir barn, begrenset til tre per pasient.
Ved å følge en gruppe pasienter i et helt behandlingsløp med assistert befruktning får man et mer helhetlig og informativt bilde av behandlingens virkningsgrad. Det foreligger slike pasientserier av relativt ny dato fra Sverige (3 ), Danmark (4 ), og Nederland (5 ). Funnene i disse studiene er ikke direkte overførbare til norske forhold på grunn av variasjoner mellom landene hva gjelder finansiering, lovgivning og til en viss grad behandlingstradisjoner. Den eneste publiserte norske pasientserien der man har vurdert virkningsgraden av assistert befruktning er fra 1993 (6 ). Den er ikke lenger representativ på grunn av utviklingen i fagfeltet.
Her presenteres en retrospektiv pasientserie fra Fertilitetsklinikken Sør ved Sykehuset Telemark. Hovedmålet med studien var å finne sannsynligheten for å få barn etter assistert befruktning ved en offentlig fertilitetsklinikk i Norge.
Materiale og metode
Pasientene som ble inkludert i denne retrospektive pasientserien var til assistert befruktning hos Fertilitetsklinikken Sør med en eller begge av følgende to behandlingstyper: «fallopian tube sperm perfusion» (en form for inseminering) (7 ); in vitro-fertilisering/intracytoplasmatisk spermieinjeksjon inkludert intracytoplasmatisk spermieinjeksjonetter kirurgisk uthenting av spermier fra testikkelen (8 , 9 ). Alle pasientene som ble inkludert i pasientserien hadde dato for menstruasjon før første behandlingsforsøk hos Fertilitetsklinikken Sør i perioden 1.1. 2006 – 1.7. 2007. Pasientene ble fulgt til samme dato tre år senere, senest 1.7. 2010. Pasientene innfridde kravene som stilles i bioteknologiloven for behandling med assistert befruktning (2 ).
Pasientene forlot pasientserien da de fikk barn. I denne sammenheng skjer det ved fødsel etter 22 uker og 0 dagers svangerskapsvarighet, i henhold til Medisinsk fødselsregisterforskrift (10 ). Svangerskapsvarigheten ble beregnet ut fra Naegles regel med dag for injeksjon av humant choriongonadotropin satt som dag 12 i en tenkt menstruasjonssyklus.
Tiden fra første behandlingsforsøk til det behandlingsforsøket som gjorde at pasienten fikk barn, er beregnet ut fra dato for siste menstruasjon før behandlingsforsøket startet. Det ble ikke tatt hensyn til dem som ikke fikk barn i analysene av denne tiden.
Dataene som danner grunnlaget for studien samles inn som rutine ved Fertilitetsklinikken Sør til bruk i klinisk arbeid og kvalitetssikring. Det ble derfor ikke søkt om godkjenning til prosjektet fra Regional komité for medisinsk og helsefaglig forskningsetikk. Studien ble godkjent av personvernombudet for forskning.
Resultater
Det var 546 pasienter i serien. Ved inklusjon hadde pasientene gjennomsnittlig alder 32,2 år (95 % konfidensintervall (KI) 31,9 – 32,6, spredning 21,8 – 40,0), gjennomsnittlig vekt 69,7 kg (95 % KI 68,6 – 70,9, spredning 41 – 130), gjennomsnittlig kroppsmasseindeks (BMI) 24,6 kg/m2 (95 % KI 24,3 – 25,0, spredning 16,2 – 42,5), gjennomsnittlig varighet av infertiliteten 4,4 år (95 % KI 4.3 – 4,6, spredning 0,8 – 19,2). Av de 110 pasientene (20,1 % av 546) som hadde født barn ved inklusjon hadde 85 (77,3 % av 110) født en gang. Hovedårsaken til fertilitetsbehandlingen var: nedsatt sædkvalitet hos partner hos 230 pasienter (42,1 %); tubefaktor hos 131 pasienter (24,0 %); uforklarlig infertilitet hos 77 pasienter (14,1 %); ovulasjonssvikt (inkludert polycystisk ovariesyndrom) hos 62 pasienter (11,3 %); endometriose hos 41 pasienter (7,5 %); uterine og andre spesifikke årsaker hos fem pasienter (0,9 %). Det forelå ikke data om hvorvidt pasientene hadde vært til assistert befruktning ved andre klinikker tidligere.
Tabell 1 viser resultatene av assistert befruktning etter behandlingstype. 45 (8,2 %) av pasientene i serien hadde «fallopian tube sperm perfusion» som sin første behandlingstype ved Fertilitetsklinikken Sør. Av de 531 pasientene som hadde behandlingsforsøk med in vitro-fertilisering/intracytoplasmatisk spermieinjeksjon i løpet av oppfølgingstiden hadde 30 (5,6 % av 531) tidligere hatt behandlingsforsøk med «fallopian tube sperm perfusion» ved Fertilitetsklinikken Sør.
Tabell 1 Resultater etter assistert befruktning for 546 pasienter fulgt i tre år sortert etter de ulike behandlingstyper som tilbys ved Fertilitetsklinikken Sør
Pasienter med behandlingsforsøk
Påbegynte behandlingsforsøk
Avbrutte behandlingsforsøk før tilbakeføring av embryo(er) (% av påbegynte behandlingsforsøk)
Kliniske graviditeter¹ (% av påbegynte behandlingsforsøk)
Spontanaborter inkludert ekstrauterine graviditeter (% av kliniske graviditeter)
Fødsler (% av påbegynte behandlingsforsøk)
Tilbakeføringer av ett embryo (% av tilbakeføringer)
«Fallopian tube sperm perfusion»
47
69
11 (15,9)
8 (11,6)
0
8 (11,6)
Ikke aktuelt
In vitro-fertilisering
254
376
51 (13,6)
118 (31,4)
19 (16,1)
99 (26,3)
163 (50,2)
Intracytoplasmatisk spermieinjeksjon
334
580
76 (13,1)
163 (28,1)
26 (16,0)
137 (23,6)
207 (41,1)
Tilbakeføring av tint(e) embryo(er)
266
616
124 (20,1)
130 (21,1)
27 (20,8)
103 (16,7)
138 (28,0)
Totalt
Ikke aktuelt
1 641
262 (16,0)
419 (25,5)
72 (17,2)
347 (21,1)
Ikke aktuelt
[i]
Tabell 2 viser resultatene etter in vitro-fertilisering/intracytoplasmatisk spermieinjeksjon inkludert tilbakeføring av tint(e) embryo(er). Hver kolonne representerer et startet behandlingsforsøk med denne metoden. Noen behandlingsforsøk måtte avbrytes, for eksempel på grunn av mangel på egnet/egnede embryo(er) for tilbakeføring. Et avbrutt behandlingsforsøk gir aldri graviditet og teller ikke som et av de tre behandlingsforsøkene i det offentlige helsevesenet. Dog teller avbrudd som et behandlingsforsøk i rekken i tabell 2. På grunn av dette er noen pasienter registrert med opptil seks behandlingsforsøk med in vitro-fertilisering/intracytoplasmatisk spermieinjeksjon.
Tabell 2 Resultater etter behandlingsforsøk med in vitro-fertilisering/intracytoplasmatisk spermieinjeksjon inkludert tilbakeføring av tint(e) embryo(er) i løpet av tre år
Behandlingsforsøk i rekken
Resultat
1
2
3
4
5
6
Totalt
Pasienter som startet behandlingsforsøket
531
259
128
32
5
1
Ikke aktuelt
Antall avbrutte behandlingsforsøk (% av startet aktuelt behandlingsforsøk)
132 (24,9)
60 (23,1)
44 (34,4)
12 (37,5)
2 (40,0)
1 (100,0)
251
Pasienter som ble klinisk gravide (% av startet aktuelt behandlingsforsøk)
262 (49,3)
98 (37,8)
44 (34,4)
6 (18,8)
1 (20,0)
0 (0)
411
Pasienter som fødte (% av startet aktuelt behandlingsforsøk)
222 (41,8)
78 (30,1)
34 (26,6)
5 (15,6)
0 (0)
0 (0)
339
Kumulativ andel fødsler per 531 pasienter (%)
41,8
56,5
62,9
63,8
63,8
63,8
63,8
Pasienter som gir seg etter behandlingsforsøket uten å ha fått barn ved assistert befruktning (kumulativ andel i %)
50 (9,4)
53 (19,4)
62 (31,1)
22 (35,2)
4 (36,0)
1 (36,2)
192
199 pasienter forlot pasientserien uten å ha fått barn ved assistert befruktning. Årsakene til dette er vist i tabell 3. Av de 70 pasientene som forlot pasientserien fordi de hadde fullført sine tre behandlingsforsøk i det offentlige helsevesenet, kom 24 (34,3 %) tilbake til Fertilitetsklinikken Sør for til sammen 36 egenbetalte behandlingsforsøk innen oppfølgingstiden. Disse 36 behandlingsforsøkene ga sju fødsler. Andelen fødsler etter de egenbetalte forsøkene er dermed 29,2 % per pasient, og 19,4 % per behandlingsforsøk.
Tabell 3 Årsaker til å forlate et behandlingsløp med assistert befruktning hos Fertilitetsklinikken Sør. Oppfølgingstid tre år. Sju av pasientene var kun til «fallopian tube sperm perfusion»
Årsak
Antall
Andel av dem som forlot behandlingsløpet (%)
Fullført sine tre behandlingsforsøk i det offentlige helsevesen
70
35,2
Graviditet som ga barn utenom assistert befruktning
37
18,6
Psykisk sliten av behandlingsforsøkene
25
12,6
Medisinsk årsak, for eksempel lav ovarial respons på behandlingsforsøk
16
8,0
Samlivsbrudd
11
5,5
Overgang til annen offentlig klinikk for assistert befruktning
8
4,0
Kroppsmasseindeks over ca. 35 kg/m²
8
4,0
Pause i behandlingsløpet, har offentlig finansierte behandlingsforsøk tilgode
7
3,5
Ønsker adopsjon/fosterbarn
5
2,5
Alder over ca. 41 år
5
2,5
Synes de har nok barn
2
1,0
Økonomi
1
0,5
Misfornøyd med Fertilitetsklinikken Sør
1
0,5
Ingen informasjon tilgjengelig
3
1,5
Totalt
199
100
Median tid fra første behandlingsforsøk ved Fertilitetsklinikken Sør til det behandlingsforsøket som gjorde at pasienten fikk barn var 2,8 måneder. Antall måneder mellom første behandlingsforsøk og det behandlingsforsøket som ga barn er vist i figur 1.
Figur 1 Tiden 347 pasienter brukte på å få barn med assistert befruktning angitt som måneder mellom første behandlingsforsøk og det behandlingsforsøket som ga barn
Av de 347 fødslene i pasientserien var 306 enkeltfødsler og 41 (11,8 %) tvillingfødsler. Utover dette er det ikke gjort analyser angående svangerskapsvarighet, fødselsforløp eller barnas helse.
Diskusjon
Tre år etter sitt første behandlingsforsøk hos Fertilitetsklinikken Sør hadde 63,6 % av de 546 pasientene i serien vært til et behandlingsforsøk med assistert befruktning som ga barn. Dette er på nivå med våre naboland. Den mest omfattende studien ble gjort i Danmark, der 62,8 % av en serie på 1 338 infertile pasienter fikk barn ved assistert befruktning i løpet av fem års oppfølgingstid (4 ). En studie fra Nederland med varierende oppfølgingstid viste en kumulativ fødselsandel på 59,1 % (5 ). En noe eldre svensk studie rapporterte en kumulativ fødselsandel på 55,5 % (3 ). Det er, som forventet, en betydelig økning i virkningsgraden av assistert befruktning sammenliknet med den forrige norske undersøkelsen (6 ). Den rapporterte at 44 % fikk barn, og økningen i virkningsgrad er dermed omkring 50 % på 18 år.
De som får barn
Hovedandelen av de 347 fødslene kom som følge av tilbakeføring av fersk(e) embryo(er) etter behandlingsforsøk med in vitro-fertilisering/intracytoplasmatisk spermieinjeksjon (236 fødsler, 68,0 %). I tillegg kom 103 fødsler (29,7 %) etter tilbakeføring av tint(e) embryo(er). Dette illustrerer betydningen av at fertilitetsklinikker har et godt fungerende program for frysing og tining av overtallig(e) embryo(er) etter behandlingsforsøk med denne metoden. Åtte fødsler (2,3 %) etter «fallopian tube sperm perfusion» indikerer at denne behandlingstypen har sin plass i assistert befruktning. Pasienter som på denne måten blir gravide har mindre bivirkninger og mindre teknisk inngripen i befruktningen enn ved in vitro-fertilisering/intracytoplasmatisk spermieinjeksjon.
Tabell 2 viser at sannsynligheten for å lykkes synker ettersom antallet behandlingsforsøk med in vitro-fertilisering/intracytoplasmatisk spermieinjeksjon uten barn stiger. Dette reflekterer den kliniske virkelighet, nemlig at noen pasienter er lette å hjelpe, mens andre har et vanskeligere forløp. I denne pasientserien foreligger et markert fall i sannsynligheten for å få barn per behandlingsforsøk etter behandlingsforsøk 3. Pasientene med fire behandlingsforsøk har minst ett avbrutt behandlingsforsøk bak seg. Ingen av pasientene med fem eller flere behandlingsforsøk fikk barn. Disse pasientene har flere avbrutte behandlingsforsøk bak seg. Fallet i sannsynlighet for å få barn betyr ikke nødvendigvis at man bør avslutte behandlingsløpet etter tre behandlingsforsøk. For det første har pasientene som startet behandlingsforsøk 4, sannsynligvis vanskeligere for å få barn i utgangspunktet enn de som startet behandlingsforsøk 1. Deres avbrutte behandlingsforsøk taler for dette. For det andre har mange pasienter forlatt behandlingsløpet uten å få barn ved assistert befruktning innen behandlingsforsøk 4. Noen av disse har, relativt sett, lett for å få barn og forlater behandlingsløpet av andre årsaker, for eksempel graviditet utenom assistert befruktning. De som velger å gi seg før fullgått behandlingsløp påvirker andelen som får barn ved behandlingsforsøk 4 i negativ retning. Den tredje, og kanskje mest tungtveiende, årsaken for å si at det er hensiktsmessig for pasienter å fortsette sitt behandlingsløp etter behandlingsforsøk 3, er resultatene fra de egenbetalte behandlingsforsøkene ved Fertilitetsklinikken Sør. Andelen fødsler på 19,4 % per startet behandlingsforsøk for denne gruppen er en god virkningsgrad av assistert befruktning når man tar argumentene over med i betraktningen. En større pasientserie fra Australia viste at antall fødsler fortsatte å øke med økende antall behandlingsforsøk (11 ).
Median tid fra første behandlingsforsøk til det behandlingsforsøket som ga barn var 2,8 måneder. Figur 1 viser at tidsfordelingen har en lang hale mot høyre, og at medianen domineres av alle pasientene som lykkes på sitt første behandlingsforsøk. Dette er viktig å understreke slik at pasientene er klar over at assistert befruktning kan pågå over flere år før man til slutt lykkes. Denne pasientserien var for liten til å karakterisere pasientene som ikke ble gravide til tross for mange behandlingsforsøk. En studie viste at alder og ovarial respons ved behandlingsforsøk med in vitro-fertilisering/intracytoplasmatisk spermieinjeksjon var faktorer som påvirket dette (12 ).
Andelen tvillingfødsler på 11,8 % er fortsatt høy og bør senkes. Tabell 1 viser at Fertilitetsklinikken Sør særlig ved tilbakeføring av tint(e) embryo(er) i større grad kan tilbakeføre kun ett embryo. Dog er andelen tvillingfødsler ikke større ved tilbakeføring av tint(e) enn ved tilbakeføring av ferskt/ferske embryo(er) (data ikke vist). Denne studien hadde ikke data angående helsen til barna som ble født, svangerskapsvarigheten eller fødselsforløpet. Dette er beskrevet i andre studier (13 ).
De som gir seg
I løpet av oppfølgingstiden på tre år har 199 (36,4 %) av de 546 pasientene som inngikk i pasientserien, ikke vært til behandlingsforsøk som ga barn. Årsakene til at pasientene forlot sitt behandlingsløp ved Fertilitetsklinikken Sør er vist i tabell 3, og er omtrent tilsvarende som i en svensk studie (14 ). Frafallet av 199 pasienter betyr at denne studien underestimerer det fulle potensialet i moderne assistert befruktning som vil være høyere dersom færre pasienter forlater behandlingsløpet (4 ). Det er også verdt å merke seg at oppfølgingen av pasientene i pasientserien slutter når de får barn. Vi kjenner til at flere av pasientene har fått barn nummer 2 etter assistert befruktning etter at de forlot pasientserien.
Den hyppigste grunnen (70 pasienter, 35,2 % av 199) er at pasienten hadde brukt opp sine tre behandlingsforsøk i det offentlige. Om disse fortsatte assistert befruktning ved private klinikker, vites ikke utover det som er beskrevet over for egenbetalte forsøk ved Fertilitetsklinikken Sør.
Til sammen 25 pasienter (12,6 % av 199) valgte å avbryte behandlingsløpet fordi de var psykisk slitne. Dette understreker at assistert befruktning er krevende for pasienten, og at virkningsgrad ikke er det eneste kriteriet på kvalitet i en medisinsk behandling. Det er usikkert om reduksjon av behandlingsrelatert psykisk stress gjør at flere kan få barn ved assistert befruktning (14 ).
Pasientene ved Fertilitetsklinikken Sør oppfordres til å prøve å få barn ved samleie utenom behandlingsforsøkene ved klinikken. Dette førte til at 37 av pasientene i serien (18,6 % av 199) fikk barn utenom assistert befruktning. Om disse 37 fødslene legges til de 347 fødslene ved assistert befruktning, blir andelen av pasientene i pasientserien som i løpet av oppfølgingstiden har oppnådd graviditet som gir barn 70,3 %. Det er usikkert om disse 37 ville ha fått barn uten å være i et behandlingsløp for assistert befruktning. For eksempel har noen av dem økt sannsynligheten for å få barn utenom assistert befruktning fordi behandlingsforsøkene har etablert en regelmessig menstruasjonssyklus. En del av de 37 kom tilbake for assistert befruktning da de fikk vansker med å få barn nummer 2, men var da ute av pasientserien.
Det var kun sju pasienter (1,3 % av 546) som i løpet av oppfølgingstiden har offentlige behandlingsforsøk til gode og ikke har gitt seg. Det viser at oppfølgingstiden på tre år omfattet bortimot all assistert befruktning pasientene i serien fikk i det offentlige helsevesenet før de fikk barn.
To pasienter (1,0 % av 199) ga seg fordi de syns de hadde nok barn. Dette er par som har barn fra tidligere forhold, men ingen felles barn. Pasientserien er for liten til å bedømme om par med en slik bakgrunn er mindre motivert for et behandlingsløp med assistert befruktning.
Økt kvalitet
Klinikker for assistert befruktning i Norge sender inn årlige rapporter til Helsedirektoratet. Der rapporteres de tradisjonelle mål på virkningsgrad, som graviditet per behandlingsforsøk. Fertilitetsklinikken Sør ble sertifisert etter kvalitetsstandarden ISO 9001: 2008 våren 2011. I forbindelse med dette analyseres resultatene for pasientserier ved Fertilitetsklinikken Sør hvert halvår. Vi mener at analyse av pasientserier, som her, gir et mer helhetlig bilde av behandlingen pasientene ved Fertilitetsklinikken Sør får og resultatene av den, sammenliknet med rapporteringen til Helsedirektoratet. Vi mener også at rapportering av pasientserier fra alle landets klinikker for assistert befruktning til et sentralt helseregister designet for dette vil bidra til å bedre kvaliteten på den medisinske behandlingen ufrivillig barnløse får i Norge. Et slikt register vil også sannsynligvis forenkle beregningen av de lavere kostnadene assistert befruktning i det offentlige helsevesenet har i forhold til andre tiltak som kan iverksettes for å øke antall barnefødsler (15 ). Per i dag mangler et slikt register, til tross for at Norsk forening for assistert befruktning lenge har arbeidet for å få det etablert.
En svakhet ved denne studien er nettopp at den kun har pasienter fra en enkelt fertilitetsklinikk. Dog er det en styrke ved studien at det kun er tre pasienter uten opplysninger om hvorfor de forlot behandlingsløpet og at kun sju av pasientene i serien ennå ikke har fullført sitt behandlingsløp.
Konklusjon
Studien viser at sannsynligheten for å få barn ved assistert befruktning hos Fertilitetsklinikken Sør var 63,6 % for en pasientserie på 546 pasienter som ble fulgt i tre år. I tillegg fikk 6,7 % av pasientene i serien barn i oppfølgingstiden utenom assistert befruktning.
