Ved mange kliniske problemstillinger vil det være nyttig å få utført legemiddelanalyser i pasientprøver (1). Måling av legemiddelkonsentrasjoner i blod, serum eller plasma (definisjon av prøvematerialer vises i ramme 1) kan avdekke om pasienten har avvikende legemiddelomsetning eller lav etterlevelse, eller gi en pekepinn på alvorlighetsgrad ved intoksikasjoner. Analysesvaret kan være et hjelpemiddel når man skal optimalisere dosen. Til tross for at vi i Norge har relativt lang tradisjon for å bruke legemiddelanalyser som klinisk hjelpemiddel (2), finnes det ingen landsomfattende oversikt over hvilke legemiddelanalyser de ulike laboratoriene tilbyr. Formålet med denne studien er å etablere en slik oversikt.
RAMME 1
Serum, plasma eller fullblod?
Den strågule blanke væsken som er igjen i et prøveglass etter at man har fjernet blodceller ved sentrifugering, kan være enten plasma eller serum. Forskjellen på serum og plasma ligger i om kun blodcellene er fjernet (da gjenstår plasma) eller om koagulerende stoffer som fibrinogen også fjernes sammen med sedimentet (da gjenstår serum). I praksis betyr dette at når prøven er tatt i et glass uten tilsetningsstoffer, får man serum etter sentrifugering, mens hvis det er tilsatt antikoagulans (som heparin eller EDTA) får man plasma etter sentrifugering. For de aller fleste analyser vil de målte konsentrasjonene i plasma og serum være tilnærmet like. I Norge benyttes tradisjonelt serum til legemiddelanalyser, mens i mange andre land brukes plasma.
Med fullblod menes blod med alt innholdet jevnt blandet, slik det forefinnes in vivo. Legemiddelanalyser i fullblod gjøres i Norge først og fremst i rettslig sammenheng, for eksempel i trafikksaker eller ved rettslige obduksjoner. Noen legemidler, for eksempel i gruppen immunsuppressiver, analyseres som regel i fullblod.
Legemiddelkonsentrasjoner i fullblod kan avvike betydelig fra dem man måler i plasma/serum, og sammenlikning på tvers av prøvematerialene krever derfor kunnskap om det enkelte stoffets fordeling i de ulike blodsegmentene.
Materiale og metode
På regjeringens hjemmeside finnes en liste over samtlige helseforetak i Norge samt private sykehus med driftsavtale (3). Med utgangspunkt i denne listen tok vi i perioden oktober-desember 2011 telefonisk kontakt med samtlige helseforetak og private sykehus i Norge. Fra foretakenes/sykehusenes sentralbord fikk vi informasjon om ved hvilke underordnede institusjoner det var lokalisert laboratorier, og telefonnummer til disse. Samtlige klinisk-kjemiske og farmakologiske laboratorier ble kontaktet. Laboratoriene ble bedt om å oppgi hvilke legemiddelanalyser (inkludert rusmidler og toksiske alkoholer, men unntatt metabolitter) de utførte i blod/serum på det aktuelle tidspunktet. I august 2012, etter at manuskriptet var akseptert for publisering, gjentok vi den samme ringerunden. Fagansvarlig ved hvert laboratorium ble dermed gitt anledning til å kvalitetssikre og eventuelt oppdatere analyserepertoaret, per august 2012.
Kun rutinerepertoar ble registrert, det vil si de analysene som sto oppført på laboratoriets rekvisisjonsskjema, eller i tilsvarende oversikt. Google Maps ble benyttet for å finne laboratorienes geografiske plassering (e-fig 1). Innsamlingen dreide seg kun om analyser i blod/serum; farmakologiske analyser i urin – hvilket i all hovedsak dreier seg om rusmiddeltesting – er holdt utenfor.
Figur 1 Figuren viser alle laboratorier i Norge der det ble utført legemiddelanalyser i blod/serum i august 2012. Nummereringen på kartet viser laboratoriets plassering i tabell 1 og e-tabell 2. Fargeskiven indikerer type legemiddelanalyser ved hvert laboratorium. Farmakologiske spesiallaboratorier med utvidet analyserepertoar (e-tab 2) er merket med lilla midtsirkel
Resultater
Totalt ble rundt 80 laboratorier kontaktet, og det ble identifisert til sammen 49 laboratorier som utførte legemiddelanalyser i blod/serum. Alle disse svarte på vår e-post i august 2012, og bekreftet/oppdaterte sitt analyserepertoar. Til sammen tilbød disse laboratoriene 151 ulike analyser. En oversikt over alle laboratoriene – med respektive repertoar av legemiddelanalyser – er vist i tabell 1 og e-figur 1. Ni spesiallaboratorier (fylte lilla sirkler i e-figur 1 og lilla nummer i tabell 1) hadde et analyserepertoar som gikk utover de vanligste analysene (tab 1). Disse laboratoriene er presentert separat i tabell 2. Tabell 1 og e-figur 1 gir dermed en komplett oversikt over laboratorier i Norge som utfører legemiddelanalyser i blod/serum, mens tabell 2 gir en komplett oversikt over hvilke legemiddelanalyser det rutinemessig er mulig å få utført.
Tabell 1 Tabellen viser analyserepertoaret til alle laboratorier i Norge der det ble utført legemiddelanalyser i blod/serum i august 2012, Farmakologiske spesiallaboratorier med utvidet analyserepertoar er merket med lilla nummer. Deres repertoar er gjengitt fullstendig i tabell 2
Tabell 2 Tabellen gir en komplett oversikt over alle legemiddelanalyser (inkludert rusmidler og toksiske alkoholer, men unntatt metabolitter) som rutinemessig ble utført i blod/serum i Norge i august 2012. Substansene er inndelt i kategorier med hver sin fargekode. Samme fargekode er brukt på substansene i tabell 1 og e-figur 1
Det «typiske» analysetilbudet
Laboratoriene vist i tabell 1 har et gjennomsnittlig repertoar på 7,4 farmakologiske analyser i blod/serum (spenn 1 – 17), når de ni spesiallaboratoriene holdes utenom. De analysene som tilbys av flest laboratorier er etanol og paracetamol, med henholdsvis 41 og 39 utførende laboratorier. Dernest følger litium, digitoksin, digoksin og teofyllin, alle med om lag 30 utførende laboratorier. Fire antiepileptika (fenobarbital, fenytoin, karbamazepin og valproat), tre antibiotika (gentamycin, tobramycin og vankomycin), samt salisylsyre, ble analysert ved omtrent 20 laboratorier hver. De resterende analysene vist i tabell 1 ble utført ved 11 eller færre sykehus, spesiallaboratorier inkludert.
Spesiallaboratoriene
Som vist i e-figur 1 finnes det stort sett ett generelt farmakologisk laboratorium innenfor hvert regionale helseforetak: Helse Nord, Helse Midt-Norge og Helse Vest har sine farmakologiske avdelinger ved henholdsvis Universitetssykehuset Nord-Norge, St. Olavs hospital og Haukeland universitetssykehus. I Helse Sør-Øst er det to generelle farmakologiske laboratorier, ett ved Oslo universitetssykehus, Ullevål, og ett ved Vestre Viken, Drammen. Alle de nevnte laboratoriene utfører et bredt repertoar av legemiddelanalyser på tvers av ulike terapiområder. Laboratorienes utvalg av analyser varierer imidlertid både i karakter og omfang, som vist i tabell 2. Vi ser for eksempel at det bredeste analyserepertoaret for benzodiazepiner, antipsykotika og antivirale midler befinner seg i henholdsvis Tromsø, Trondheim og Oslo (Ullevål).
I tillegg til de nevnte fem generelle farmakologiske laboratoriene finnes det fire spesiallaboratorier med analyserepertoar knyttet opp mot spesielle terapiområder eller funksjoner. Alle disse er lokalisert i Oslo-området. Senter for psykofarmakologi ved Diakonhjemmet sykehus har et bredt repertoar av analyser knyttet til psykiatriske terapiområder. Laboratoriet ved Avdeling for kompleks epilepsi (tidligere Statens senter for epilepsi, SSE) har landets bredeste analyserepertoar for antiepileptika, mens laboratoriet ved Rikshospitalet har tilsvarende for antimykotika, immunsuppressiver og cytostatika. Det fjerde spesiallaboratoriet er Folkehelseinstituttets Divisjon for rettsmedisin og rusmiddelforskning. Dette laboratoriet utfører et bredt repertoar av analyser (4), men virksomheten er primært knyttet til prøver tatt i rettslig sammenheng, slik som trafikksaker, fengselssoning og rettslige obduksjoner. Analysevirksomheten skiller seg også fra den ved de øvrige laboratoriene i denne oversikten, ved at legemidlene måles i fullblod. Dette betyr at analyseresultatet ofte vil avvike fra den målte verdien i serum- eller plasmaprøver (ramme 1). Folkehelseinstituttet utfører kun unntaksvis analyser av prøver tatt ved tradisjonelle kliniske problemstillinger.
Diskusjon
Det finnes ingen absolutte krav om hvilke legemiddelanalyser norske laboratorier skal tilby, verken ved små eller store sykehus. De lokale forskjellene er derfor store. Utgangspunktet for denne undersøkelsen var å etablere en oversikt over det nasjonale repertoaret av legemiddelanalyser i blod/serum. Oversikten vil kunne være til hjelp for klinikere som ønsker å vite hva som lar seg analysere, og hvor. For ansatte ved klinisk-kjemiske og farmakologiske laboratorier rundt om i landet vil det også være nyttig å vite hvor man kan videresende prøver for analyser man ikke utfører selv.
Datainnsamlingsprosessen for denne artikkelen var vanskeligere enn vi først antok. Helseforetakenes organisasjonsstruktur var sjelden intuitivt enkel å forstå, og uten lokalkunnskap var det vanskelig å forutsi hvilke institusjoner som hadde egne laboratorier. Vi forsøkte derfor å bruke hvert laboratorium som kilde for å finne eventuelle andre laboratorier i samme region, og tror vi har lyktes med dette.
Store helseforetak bød på en ekstra utfordring, siden det ofte kunne være flere laboratorier innenfor samme institusjon. Vi valgte i disse tilfellene – der laboratoriene var lokalisert på tilnærmet samme sted – å slå sammen repertoarene til ett. I tilfeller der laboratoriene var klarere atskilt med henblikk på geografi og funksjon, slik som ved Oslo universitetssykehus, valgte vi å presentere laboratoriene hver for seg.
En oversikt som denne må regnes som ferskvare. Laboratorienes analyserepertoar er i stadig endring, noe som illustreres med digitalisglykosidene digitoksin og digoksin. Digitoksin ble trukket fra markedet mens denne undersøkelsen pågikk (5), og pasienter som tidligere brukte digitoksin har måttet skifte til digoksin. Dette har medført endret analysebehov. Ved tidspunktet for første ringerunde (ved utgangen av 2011) ble digitoksin og digoksin analysert ved henholdsvis 33 og åtte laboratorier. Ved oppdateringen i august 2012 hadde dette endret seg til henholdsvis 30 og 29 laboratorier.
Til tross for at den presenterte analyseoversikten representerer en «øyeblikkssituasjon» for august 2012, mener vi likevel den kan tjene som et nyttig oppslagsverk. Det er imidlertid viktig å være oppmerksom på at farmakologiske avdelinger ofte vil være i stand til å utføre et bredere repertoar av legemiddelanalyser enn de som står oppført i denne oversikten. Dersom laboratoriet har tilgang på råstoff av den substansen som ønskes analysert, kan man som regel utvikle en grov kromatografisk analysemetode i løpet av relativt kort tid. For en helt presis kvantitering kreves imidlertid validering av analysemetoden, og fortrinnsvis også regelmessig kvalitetssikring i et eksternt kontrollopplegg. Dette er ressurskrevende. Farmakologiske laboratorier velger derfor ofte å ta analyser som sjelden blir utført ut av rutinerepertoaret, og heller ha dem i et separat «forsknings- og utviklingsrepertoar». Disse analysene kan noen ganger rekvireres etter spesiell avtale.
Konklusjon
Vi presenterer et øyeblikksbilde av hvordan den geografiske fordelingen av legemiddelanalyser i Norge så ut i august 2012. Presentasjonen er gitt i figur og tabeller, slik at den enkelt kan brukes som et redskap i daglig praksis. En nettbasert dynamisk versjon av denne oversikten er under planlegging.
