Klasehodepine er svært smertefullt. Typisk for tilstanden er tilbakevendende anfall med strikt ensidig intens smerte bak eller rundt øyet, ledsaget av autonome symptomer i ansiktet på den samme siden. Det tar ofte lang tid før pasienten får riktig diagnose og behandling. Vi ønsker derfor å belyse tilstanden.
Klasehodepine (eng. cluster , klynge, klase) er en relativt sjelden type hodepine, dog den vanligste av de såkalte trigeminale autonome kefalalgiene (gr. kephal ē, hode). Tilstanden kjennetegnes av kortvarige episoder med smerte bak og rundt ett øye (i forsyningsområdet til 1. gren av n. trigeminus) og samtidig autonome symptomer fra ansiktet på samme side (ramme 1) (1 ).
RAMME 1
Diagnosekriterier (1 )
Minst 5 anfall som oppfyller de to neste -kravene
Kraftig unilateral orbital, supraorbital smerte og/eller tinningsmerte som ubehandlet varer 15-180 minutter
Hodepinen følges av én eller begge av følgende:
Minst ett av følgende symptomer eller tegn ipsilateralt til hodepinen:
Konjunktival injeksjon og/eller tåreflod
Tett nese og/eller rennende nese
Øyelokksødem
Svetting i panne eller ansikt
Rødme i panne eller ansikt
Tetthetsfornemmelse i øret
Miose og/eller ptose
Rastløshet eller agitasjon
Anfallene forekommer fra én gang annenhver dag inntil 8 ganger daglig i mer en halvparten av tiden sykdommen er aktiv
Det foreligger ingen annen sykdom som kan forklare det kliniske bildet
Anfallene opptrer i perioder (klaser) av ukers varighet. Den intense smerten, angivelig verre enn ved både nyrestein og fødsel, gjør at tilstanden på folkemunne er blitt kalt «selvmordshodepine». I en internettbasert amerikansk studie anga 55 % av de 1 134 deltakerne at de hadde tenkt på suicid, og 2 % hadde forsøkt å ta sitt liv (2 ). På tross av den intense smerten er tiden til korrekt diagnose lang, i en nyere nordnorsk studie 5,8 år (3 ). Mange blir vurdert av en rekke spesialister før riktig diagnose blir stilt. På bakgrunn av dette ønsker vi i denne artikkelen å belyse kliniske og patofysiologiske karakteristiska.
Forekomst og disponerende forhold
Insidensen av klasehodepine er i liten grad kjent. Prevalensen varierer i ulike studier fra 0,05 % til 0,3 % (4 ). Den eneste norske kartleggingen av forekomst ble gjort av doktor Sjåstad ved personlig intervju av 1 838 personer i Vågå (5 ). Han fant sju vagværer (0,38 %) med klasehodepine (5 ). I en større svensk studie fra 1970-årene fant man at 0,09 % av voksne menn i befolkningen led av klasehodepine (6 ). Dersom prevalensen i den norske befolkningen anslås til 0,5 – 1 per 1 000, vil det altså være 2 500 – 5 000 nordmenn som lider av klasehodepine. Til sammenlikning er det anslått at det bor i underkant av 6 000 mennesker i Norge med multippel sklerose (7 ).
I motsetning til migrene, der kvinner rammes hyppigst, rammes menn vel tre ganger hyppigere enn kvinner av klasehodepine (4 ). Sykdommen debuterer som oftest i alderen 20 – 40 år (1 ), men er beskrevet i alle aldre, fra tre år til over 90 år. Risikoen for å få klasehodepine er hos førstegradsslektninger estimert til 5 – 18 høyere enn i normalbefolkningen og hos andregradsslektninger til 1 – 3 ganger høyere (8 ). Det er påvist en assosiasjon til alkoholdehydrogenase -genet og til en variant av hypokretinreseptor 2 -genet. Likevel forekommer klasehodepine i familier relativt sjeldent, og trolig spiller mange gener og miljøfaktorer inn (9 ).
Historisk er klasehodepinepasienten blitt karakterisert, og til dels stigmatisert, som prototypen på en testosteronmann både av utseende og atferd, med høyt forbruk av tobakk og alkohol, dog ambisiøs og hardtarbeidende (10 ). I en studie fra Nord-Norge fant man at kun et mindretall av klasehodepinepasientene ikke røykte eller aldri hadde røykt (3 ). Hvorvidt klasehodepinepasienter har et høyere alkoholforbruk enn andre, er mer usikkert.
Klinisk presentasjon
Klasehodepine kjennetegnes av relativt kortvarige anfall med stereotyp, strengt ensidig og svært intens smerte i øyeregionen. Om lag 15 % kan erfare at klasehodepinen skifter side, men aldri under et anfall og svært sjelden innenfor samme klasehodepineperiode. Autonome forstyrrelser i ansiktet på den affiserte siden (fig 1) er en signatur for både klasehodepine og andre mer sjeldne trigeminale autonome hodepiner.
Figur 1 Kraniale autonome tegn under et klasehodepineanfall. Partielt Horners syndrom (ptose, miose), konjunktival injeksjon og tårer på venstre side. Et karakteristisk periorbitalt ødem ses også
Alle symptomer og tegn er prinsipielt forbigående og forsvinner når smerten gir seg. Et partielt Horners syndrom kan imidlertid persistere mellom anfallene i sykdomsaktiv periode, en sjelden gang også vare permanent. Bevegelsestrang og agitasjon er også typisk for klasehodepineanfall. Migrenøse trekk som lys- og lydskyhet, kvalme, oppkast og visuell og sensorisk aura kan forekomme (11 ). Syndromet er karakterisert av at anfall tenderer til å hope seg opp i perioder, og at anfallene gjerne kommer på bestemte tidspunkter.
Klasehodepineperiodene varer vanligvis i uker til måneder, 8,6 uker i gjennomsnitt i en britisk serie (11 ), for så å forsvinne i måneder til år. Noen pasienter opplever bare én klasehodepineperiode i livet, mens andre har hyppige tilbakefall. Typisk er en periode én gang årlig med et par anfall i døgnet, gjerne ett tidlig på natten under søvn. Dersom det er fravær av remisjon etter et år, eller remisjonsperiodene varer under en måned, har pasienten kronisk klasehodepine . Om lag 10 – 15 % av pasientene har en slik tilstand (1 ). I sykdomsaktive perioder trigges anfall hos majoriteten av små mengder alkohol, vanligvis innen én time etter inntak. Andre (vasodilaterende) midler som histamin og nitroglyserin kan også utløse anfall (1 ).
Patofysiologi
Mekanismene som ligger til grunn for klasehodepineanfall er kun delvis kjent. En syntese gis i figur 2 (12 – 15 ).
Figur 2 Postulert patofysiologisk mekanisme. Årsaken til klasehodepine er ukjent, og mekanismene som forårsaker symptomer og tegn er kun delvis forstått. Illustrert er teori for anfallsstart (trinn 1) (12 ), smerteaktivering (trinn 2) (13 ), kranial parasympatisk aktivering (trinn 3) (14 ) og okulosympatisk svikt (trinn 4) (15 )
Trinn 1. Predisposisjon og starten på anfall
Et lite område i fremre del av hypothalamus bestemmer rytmiske døgnsvingninger i en rekke fysiologiske funksjoner. På bakgrunn av den slående anfallsregulariteten trodde man tidlig at denne delen av hjernen var ansvarlig for å generere klasehodepine. I 1970- og 80-årene ble det gjort en rekke studier der avvikende nivåer av hypofysehormoner i klasehodepineperioder ble påvist, noe som ga støtte til en hypotalamisk årsaksforklaring (12 ).
I slutten av 1990-årene klarte man med positronemisjonstomografi (PET) å påvise markant aktivering i bakre del av hypothalamus under nitroglyserininduserte anfall (16 ). Man antok lenge at dette var unikt for klasehodepine, senere for alle de andre trigeminale autonome hodepinene, men også ved migrene er hypotalamisk aktivering nylig blitt påvist (17 ).
Trinn 2. Smerten
Det er første gren av femte hjernenerve (n. trigeminus) som medierer smerten under klasehodepineanfall. Hvorfor nerven aktiveres er ukjent, men når det skjer, frigjøres en rekke peptider fra de frie nerveendingene (13 ). Disse kan forårsake en lokal inflammatorisk respons med histaminfrigjøring, vasodilatasjon og ødem som følge. Økt nivå av både kalsitoningenrelatert peptid (CGRP) og vasoaktivt intestinalt peptid (VIP) er påvist under både spontane og nitroglyserininduserte klasehodepineanfall.
Trinn 3. Lakrimasjon, rhinorrhea, konjunktival injeksjon og flushing
Parasympatiske nervefibre følger 7. hjernenerve og ender i et ganglion bak øyehulen (ganglion sphenopalatinum). Postganglionære fibre går til blant annet tårekjertelen, hjernehinner og kraniale blodkar. Man antar at sterk aktivitet i den trigeminale kjernen (smertesignaler) reflektorisk aktiverer disse fibrene (14 ). Under anfall er dilatasjon av ulike intrakraniale kar påvist med ulike teknikker, og temperaturen i ansiktet på den affiserte siden øker.
Trinn 4. Miose, ptose
I tillegg til symptomer som indikerer økt parasympatisk aktivitet under klasehodepineanfall observeres hos mange symptomer på sympatisk svikt på den hodepineaffiserte siden, i form av et Horner-liknende syndrom. Den mest anerkjente teorien forklarer dette som avklemming eller strekk av de okulosympatiske fibrene, som ligger i adventitia av a. carotis interna, på grunn av den parasympatiske vasodilatasjonen (15 ).
Utredning og differensialdiagnoser
Klasehodepinediagnosen er basert på en grundig sykehistorie som avdekker symptomer og tegn i henhold til diagnostiske kriterier (ramme 1) (1 ). Symptomatiske (sekundære) former er sjeldne, men bør utelukkes. Det er spesielt strukturelle lesjoner i hypofysen og nærliggende område samt arteriell disseksjon man bør være oppmerksom på (18 ). Enkelte anbefaler rutinemessig MR-skanning av hypofysen. Ved en slik praksis risikerer man imidlertid å påvise tilfeldige mikroadenomer, kanskje så hyppig som hos én av ti (19 ). Ved mistanke om carotisdisseksjon, for eksempel ved vedvarende Horners syndrom, eller noe patologisk i sinus cavernosus, bør MR-undersøkelsen suppleres med angiografi. Øyelidelser som keratitt og glaukom er differensialdiagnoser som ikke må glemmes.
Klasehodepine og migrene er beslektede tilstander med overlappende kliniske symptomer. Ved migreneanfall varer smerten lenger, autonome symptomer er mindre fremtredende og ofte bilaterale, og ledsagende symptomer som lyd-/lysskyhet og kvalme er kjennetegnende. Heller ikke den sterke assosiasjonen med søvn, alkohol og syklisk opptreden av anfall er så utpreget ved migrene som ved klasehodepine. Den typiske migrenepasient vil være i ro, gjerne ligge i et mørkt, svalt og stille rom, mens klasehodepinepasienten preges av uro og går gjerne hvileløst rundt trykker med hånden på det smertefulle området.
På grunn av den intense smerten forveksles av og til tilstanden med trigeminusnevralgi. Smerten ved trigeminusnevralgi er imidlertid støtliknende (1 – 2 sek), nesten alltid lokalisert i ansiktet (2. eller 3. gren av trigeminus) og ledsages ikke av autonome fenomener (1 ). Andre trigeminale autonome hodepiner enn klasehodepine forekommer sjelden (20 ). Man bør allikevel merke seg at både hemicrania continua og paroksysmal hemikrani kan forebygges ved bruk av indometacin, men at tolerabiliteten for slik behandling er dårlig (20 ).
Behandling
De europeiske retningslinjene for behandling av klasehodepine er fra 2006 (21 ), men det foreligger få nyere studier som etter vårt skjønn i vesentlig grad kommer til å endre disse. Det vitenskapelige kunnskapsgrunnlaget for anbefalingene er gradert (A – C).
Anfallsbehandling
Anfall behandles med parenteralt triptan og/eller 100 % oksygen på maske (grad A). Et par subkutane injeksjoner av sumatriptan daglig anses som trygt hos yngre hjerte- og karfriske, også ved bruk i lengre perioder (21 ). Erfaringsmessig benytter mange hyppigere doseringer, og vårt inntrykk er at risikoen for alvorlige bivirkninger ikke er høy. Triptaner er imidlertid kontraindisert ved kardiovaskulær og cerebrovaskulær sykdom, og forsiktighet må generelt utvises (22 ), spesielt ved bruk hos eldre.
Nesespray med sumatriptan (20 mg) eller zolmitriptan (10 mg) er også dokumentert effektivt, men med langsommere innsettende effekt enn injeksjonsbehandlingen (grad A), det samme er peroral behandling med zolmitriptan (10 mg) (grad B). Lokalbehandling med 1 ml lidokain 4 % intranasalt ser ut til å ha effekt hos minst en tredel av pasientene, mens subkutant injeksjon av 100 μg oktreotid reduserte hodepinen innen 30 minutter hos halvparten (grad B).
Overgangsbehandling
Brobyggende behandling benyttes vanligvis i en overgangsfase inntil langtidsvirkende forebyggende medikamenter begynner å virke. Steroider kan raskt redusere og eventuelt midlertidig fjerne anfall ved klasehodepine (grad A). Det er uklart hva optimalt behandlingsregime er, men en høy dose prednisolon (60 – 80 mg/d) gitt i fem dager med påfølgende reduksjon med 10 mg hver annen til tredje dag til seponering er innenfor de fleste anbefalinger.
Metylprednisolon, 100 – 500 mg/dag i fem dager med prednisolonhale, er også en vanlig anbefaling. Suboksipitale injeksjoner av steroider og lokalanestetikum rundt n. occipitalis på smerteaffisert side kan også raskt redusere anfallsfrekvensen ved både episodisk og kronisk klasehodepine (23 ).
Forebyggende behandling
De aller fleste pasienter bør tilbys forebyggende behandling. Verapamil er utvilsomt førstevalget og er dokumentert i en mindre placebokontrollert multisenterstudie (grad A). Vanlig dosering er 240 – 480 mg per døgn, fordelt på tre doser. Noen trenger opptil 960 mg per dag, men får da gjerne bivirkninger i form av tretthetsfølelse, kvalme, svimmelhet, konstipasjon, perifere ødemer og eventuell hjerterytmeforstyrrelse. På grunn av det sistnevnte anbefales EKG-undersøkelse før behandlingsoppstart, og det bør utføres regelmessig i behandlingsperioder, for eksempel ti dager etter doseøkning, for å avdekke eventuell forlengelse i PR-intervallet (AV-blokk).
Litium har vist en tilsvarende, men ikke så hurtig innsettende effekt som verapamil (360 mg) i en liten dobbeltblindet placebokontrollert studie (grad B). Basert på konsensus anbefales litium med plasmanivå 0,6 – 1,2 mmol/l (21 ), men på grunn av smalt terapeutisk vindu med potensial for forgiftning ved mindre endring i væske-elektrolytt-balansen og nyrefunksjon er dette stort sett forbeholdt pasienter med kronisk klasehodepine der annen behandling er kontraindisert eller ineffektiv.
En rekke andre medikamenter har vært forsøkt og benyttes en del, men det er sparsom dokumentasjon av virkning. Mange pasienter kan nok ha nytte av en moderat dose verapamil kombinert med et annet medikament.
Behandling av kronisk klasehodepine
Behandling med verapamil er førstevalget også for dem med kronisk klasehodepine. I tillegg er det konsensus om at litium kan forsøkes (21 ). For pasienter med refraktær kronisk klasehodepine bør såkalt nevromodulerende behandling vurderes. I de senere år har dyp hjernestimulering i bakre nedre del av hypothalamus vist lovende resultater hos enkelte behandlingsrefraktære pasienter (24 ). Perifer stimulering av n. occipitalis eller ganglion sphenopalatinium ser ut til å fungere hos litt over halvparten (24 ).
Konklusjon
Klasehodepine er en relativt sjelden sykdom. Tilstanden er svært smertefull, og rask diagnostikk er nødvendig. For bedre å kunne kartlegge forekomst, kvalitetssikre behandling, gi likt tilbud i de ulike helseregionene og tilrettelegge for forskning på tilstanden tar vi til orde for å utarbeide detaljerte nasjonale behandlingsretningslinjer og opprette et nasjonalt pasient-/kvalitetsregister.
