Knut Gjesdal (f. 1944) er professor emeritus ved Hjertemedisinsk avdeling, Oslo universitetssykehus, Ullevål, og Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo. Han er sjefredaktør i Scandinavian Cardiovascular Journal.
Forfatter har fylt ut ICMJE-skjemaet og oppgir ingen interessekonflikter.
Email: knut.gjesdal@medisin.uio.no
Det var en lærerik artikkel Knut Gjesdal skrev om hjerteinfarkt før og nå (1). Men jeg er uenig på visse punkter.
At reduksjonen i dødelighet av hjerteinfarkt skyldes statinbehandlingen er usannsynlig, fordi det ikke kan påvises et ytterligere fall i reduksjonstakten etter 1994, da statinbehandlingen ble introdusert i Norge. Fallet ble faktisk mindre (2). Tilsvarende påvises i en dansk meta-analyse, der forfatterne har beregnet at statinbehandling kun forlenger livet med få dager (3).
Gjesdal skriver at man i statinstudien 4S oppnådde en reduksjon i den relative dødeligheten på 30 %. Den absolutte reduksjonen var imidlertid bare på 3,3 % (4). Også andre kjente eksperimenter viser ubetydelig reduksjon i den absolutte dødeligheten (5-9).
Gjesdal henviser til Paul Lerens koststudie. Han mener at denne beviste at dødeligheten kan reduseres med en strengt fettfattig diett. Hva Leren gjorde, var imidlertid å erstatte mettet fett med flerumettet. Men hans studie er den eneste koststudie hvor dødeligheten minsket, og resultatet var ikke en gang statistisk signifikant. Flere senere meta-analyser har vist at man ikke påvirker risikoen for hjerteinfarkt om man senker kolesterolnivået ved å spise flerumettet fett i stedet for mettet (10-12).
Årsaken til de mange mislykkede studiene er at kolesterolhypotesen ikke holder. Tallrike studier har vist at mennesker med lavt kolesterolnivå blir like åreforkalket som mennesker med et høyt nivå (13). Ingen studie har vist noen sammenheng mellom graden av kolesterolsenkning og utfallet. Det mest avslørende er en studie som nylig er publisert i BMJ Open (14). I den har 17 internasjonale forskere funnet 19 studier der man i noen år har fulgt nesten 70.000 mennesker som var >59 år, og konstatert at de som hadde de høyeste LDL-verdier levde lengst. Ikke én studie har vist det motsatte.
Litteratur
1. Gjesdal. K. Hjerteinfarkt før og nå – et 50 års perspektiv. Tidsskr Nor Legeforen 2016; 136:833 – 6
2. Røiri P. Reduksjon av hjertedød skyldes ikke statiner. Tidsskr Nor Legeforen 2016; 136:895
3. Kristensen ML, Christensen PM, Hallas J. The effect of statins on average survival in randomised trials, an analysis of end point postponement. BMJ Open 2015;5:e007118
4. The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383 – 9.
5. Prevention of cadiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. The Long-Term Intervention with Pravastastin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-57
6. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholessterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med. 1995; 333:1301-7
7. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigaters. N Engl J Med. 1996; 335:1001-9
8. Downs JR, Clearfield M, Weis S et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 1998; 279:1615-22
9. Bradford RH, Shear CL, Chremos AN et al.Expanded Clinical Evaluation of Lovastatin (EXCEL) study results. I. Efficacy in modifying plasma lipoproteins and adverse event profile in 8245 patients with moderate hypercholesterolemia. Arch Intern Med. 1991 Jan; 151:43-9
10. Ravnskov U. The questionable role of saturated and polyunsaturated fatty acids in cardiovascular disease. J Clin Epidemiol 1998;51:443-460
11. Harcombe Z, Baker JS, Cooper SM et al. Evidence from randomised controlled trials did not support the introduction of dietary fat guidelines in 1977 and 1983: a systematic review and meta-analysis. Open Heart.2015;2:e000196.doi:10.1136/openhrt-2014-000196
12. Ramsden CE, Zamora D, Majchrzak-Hong S et al. Re-evaluation of the traditional diet-heart hypothesis: analysis of recovered data from Minnesota Coronary Experiment (1968-73). BMJ 2016;353:i1246
13. Ravnskov U. Is atherosclerosis caused by high cholesterol? QJM 2002;95:397-403
14. Ravnskov U, Diamond DM, Hama R et al. Lack of an association or an Inverse association between low-density-lipoprotein cholesterol and mortality in the elderly: a systematic review. BMJ Open 2016;6:6e010401
Vantro eller tvil, sannsynligheter og valg av behandling med statiner: Jeg skrev om hva jeg lærte om hjerteinfarkt som student i 1960-årene og dagens pensum (1), og tror fremstillingen dekker hvordan klinikere og forskere har tenkt og tenker. Behandlingsprinsippene er dramatisk forandret gjennom årene takket være kritiske studier. Sjelden har fremskritt funnet sted gjennom bruk av selektive litteratursitater og konspirasjonsteorier som preger enkelte debattanter i feltet. Røiri skriver at «kolesterolhypotesen» ikke holder (2). For en kliniker som ofte før, men sjelden i «statinæraen», møtte unge med hyperkolesterolemi og hjerteinfarkt eller plutselig død, er slik faktafornekting provoserende. Fra de oppdaterte europeiske retningslinjer for primærprevensjon av kardiovaskulær sykdom (CVD) siteres: «The crucial role of dyslipidaemia, specially hypercholesterolaemia, in the development of CVD is documented beyond any doubt by genetic, pathology, observational and intervention studies" og “The evidence that reducing plasma LDL-C reduces CVD risk is unequivocal; the results of epidemiological studies and trials with and without statins using angiographic or clinical endpoints confirm that the reduction of LDL-C is of prime concern in the prevention of CVD. Meta-analyses of many statin trials show a dose-dependent relative reduction in CVD with LDL-C lowering. Every 1.0 mmol/L reduction in LDL-C is associated with a corresponding 20-25% reduction in CVD mortality and non-fatal MI" (3). Utsagnene har massiv dokumentasjon.
Jeg mangler (som Røiri) forskningserfaring på statiner og dødelighet, men våger likevel noen kommentarer. Enkelte lavrisikopasienter som ikke trenger statin, får det nok i dag, men andre underbehandles. Noen tidligere statinstudier brukte for lave doser og hadde kort oppfølgingstid. Metaanalyser kan være usikre; hvis man undersøker gamle og utelukker de med kjent hjerte-karsykdom, vil de med høyest risiko og størst behandlingsgevinst allerede være døde eller ekskluderes, og gitt høy alder, høy totaldødelighet og kort observasjonstid, må funnene tolkes med stor varsomhet.
Vi må lytte til kritiske røster og ta debattene, men la våre handlinger styres av det mest sannsynlige. Pasienter, studenter og kolleger kommer nok til å verdsette statinbruk i enda en del år, men på sikt kan sikkert enda bedre medikamenter og strategier bli aktuelle.
Ps. I min artikkel valgte jeg dessverre ikke beste referanse fra timololstudien: den sees under (4).
Litteatur
1. Gjesdal. K. Hjerteinfarkt før og nå - et 50 års perspektiv. Tidsskr Nor Legeforen 2016; 136:833-6
2. Røiri P. Reduksjon av hjertedød skyldes ikke statiner. Tidsskr Nor Legeforen 2016;136:895
3. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur Heart J. 2016, May 23.[Epub ahead of print]. http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/early/2016/06/08/eurheartj.ehw106.long
4. The Norwegian Multicenter Study Group: Timolol-induced reduction in mortality and reinfarction in patients surviving acute myocardial infarction. N Engl J Med 1981;304:801-7
I sitt tilsvar bruker professor Gjesdal sine tidligere møter med unge med hyperkolesterolemi og hjerteinfarkt eller plutselig død som bevis på statinenes effekt. (1) Men hvor er det vitenskapelige bevis på at det ikke forekommer likeså ofte nå for tiden?
Gjesdal siterer retningslinjene til European Society of Cardiology som et bevis på kolesterolhypotesen (2). Det er imidlertid et faktum at de offisielle representantene har villedet oss i mange år. Uffe Ravnskov skrev for mange år siden: "Criticism of the diet-heart idea is often met with the argument that consensus committees have settled the issue unanimously. To see how these committees have explained discordant results, quotations from papers with such findings were sought in three recent authoritative reviews. Only two of twelve groups of controversial papers were quoted correctly, and only in one of the reviews. About half of the papers were ignored. The rest were quoted irrelevantly; or insignificant findings in favour of the hypothesis were inflated; or unsupportive results were quoted as if they were supportive. Only one of six randomized cholesterol-lowering trials with a negative outcome were cited and only in one of the reviews. In contrast, each review cited two, four, and six non-randomized trials with a positive outcome, respectively." (3).
Et eksempel på denne form for villedning er når de europeiske ekspertene skriver at meta-analyser av statin-eksperimentene har vist en sammenheng mellom graden av kolesterolreduksjon og utfallet. Dose-respons kan bare bestemmes ved analyse av utfallet hos den enkelte deltager, ikke ved å sammenligne det samlede resultat i forskjellige eksperimenter.
Enda verre er det at man ikke har tatt hensyn til at et høyt kolesterolnivå ikke er en risikofaktor for kvinner. Det viste en meta-analyse av 19 studier som inkluderte mer enn 120.000 kvinner for snart 25 år siden (4), men ingen av forfatterne av de offentlige retningslinjene har nevnt dette med et ord.
At eldre mennesker med høyt LDL-kolesterolnivå lever lengst vil Gjesdal forklare med at de med høyest risiko og størst behandlingsgevinst allerede er døde. Dette kan ikke være forklaringen til Ravnskov og medarbeideres funn. I Sverige, for eksempel, er 95 % av dem som dør av hjertesykdom eldre enn 60 år. (4)
Litteratur
1. Gjesdal K. RE: Hjerteinfarkt før og nå - et 50 års perspektiv. Tidsskr Nor Legeforen 2016; 136
2. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur Heart J. 2016, May 23.[Epub ahead of print].
3. Ravnskov U. Quotation bias in reviews of the diet-heart idea. J Clin Epidemiol 1995;48:713-719.
4. Jacobs D, Blackburn H, Higgins M, et al. Report of the conference on low blood
cholesterol: mortality associations. Circulation 1992;86:1046–60.
5. Socialstyrelsen. Statistikdatabas för dödsorsaker. http://www.socialstyrelsen.se/statistik/statistikdatabas/dodsorsaker (02.09.16)
Tidsskrift for Den norske legeforening, Postboks 1152 Sentrum, 0107 OSLO
Sentralbord: 23 10 90 00 • E-post: redaksjonen@tidsskriftet.no
Sjefredaktør Are Brean • Tidsskriftet redigeres etter redaktørplakaten
Kommentarer