De nye direkte antikoagulasjonsmidlene brukes i økende grad. Data fra både kontrollerte studier og klinisk praksis har vist at disse medikamentene er like effektive og trygge som warfarin ved blant annet dyp venetrombose og lungeembolisme og som slagprofylakse ved atrieflimmer. Men hva hvis det også er indikasjon for platehemming? Her diskuteres platehemming i kombinasjon med nye antikoagulasjonsmidlene ved ulike indikasjoner.
De nye perorale antikoagulasjonsmidlene – på engelsk «non-vitamin K oral anticoagulants» eller «direct oral anticoagulants», som på norsk forkortes NOAK eller DOAK – er inkludert i retningslinjene for tromboseprofylakse etter hofte- og kneleddskirurgi, til forebygging og behandling av venøs tromboembolisme (dyp venetrombose og lungeembolisme), til forebygging av hjerneinfarkt og TIA ved atrieflimmer samt som sekundærprofylakse etter hjerteinfarkt (1 ). Apiksaban, rivaroksaban og dabigatran er de tre nye preparatene som foreløpig er godkjent for bruk i Norge. Edoksaban er godkjent i Europa, men foreløpig ikke markedsført i Norge (forventet fra ultimo 2016).
Siden det ikke foreligger noen randomiserte studier av blødningsrisikoen ved bruk av de nye midlene i kombinasjon med platehemmere, er kunnskapsgrunnlaget for slik behandling basert på posthocanalyser av fase 3-studier og ekspertenes konsensus. Vi vil gjennomgå kunnskapsgrunnlaget og sikkerheten ved kombinasjonsbehandling for de aktuelle indikasjonene.
Artikkelen er basert på norske, europeiske og amerikanske retningslinjer (1 – 4 ), søk i PubMed etter artikler publisert fra 1980 til november 2015 med kombinasjoner av relevante emneord, søk i artikkelforfatternes egne litteraturarkiv og vår kliniske erfaring. Flere av forfatterne har vært delaktige i arbeidet med de europeiske og de norske retningslinjene for bruk av nye antikoagulasjonsmidler (4 , 5 ).
Forebygging av hjerneinfarkt og TIA ved atrieflimmer
For pasienter med atrieflimmer og minst to risikofaktorer for tromboembolisme (CHA₂DS₂-VASc-skår ≥ 2) anbefales livslang antikoagulasjonsbehandling. Hos dem med kun én risikofaktor (CHA₂DS₂-VASc-skår = 1) bør det gjøres en individuell vurdering. Kvinnelig kjønn alene er ikke indikasjon for antikoagulasjonsbehandling (4 ).
Dabigatran, rivaroksaban og apiksaban er godkjent i Norge som slagforebyggende behandling ved ikke-valvulær atrieflimmer (5 ). I de randomiserte, kontrollerte studiene som lå til grunn for godkjenningen, var det lavere forekomst av både hjerneslag, systemiske embolier og alvorlige blødninger ved bruk av de nye antikoagulasjonsmidlene sammenlignet med warfarin, også i subgruppene som i tillegg brukte acetylsalisylsyre. Dette er grunnlaget for at de nye midlene nå anbefales som førstevalg ved atrieflimmer (4 ). Men samtidig bruk av antikoagulasjonsmidler og platehemmere innebærer ekstra blødningsrisiko, og dataene som ligger til grunn, diskuteres derfor nærmere i det følgende.
I RE-LY-studien (6 ), der man sammenlignet dabigatran med warfarin, var det om lag 50 % økt risiko for klinisk relevante blødninger hos dem som fikk både platehemmer og antikoagulasjonsmiddel sammenlignet med dem som fikk kun antikoagulasjonsmiddel. Trippelbehandling, det vil si dobbelt platehemming med acetylsalisylsyre og klopidogrel i tillegg til antikoagulasjonsmiddel, doblet blødningsrisikoen i begge grupper. Det var ingen forskjell i blødningsrisiko mellom warfarin- og dabigatrangruppene ved kombinasjonsbehandling med platehemmer. Bruk av acetylsalisylsyre var den viktigste uavhengige og modifiserbare risikofaktoren for intrakranial blødning (7 ).
Bruk av acetylsalisylsyre sammen med nye antikoagulasjonsmidler ble også funnet å være en risikofaktor for alvorlige blødninger i ROCKET-AF-studien, der man sammenlignet rivaroksaban og warfarin (8 ).
I ARISTOTLE-studien, der effekten av og sikkerheten ved apiksaban ble sammenlignet med warfarin, brukte 24 % av pasientene acetylsalisylsyre (9 ). Forekomsten av alvorlige blødninger var høyere hos dem som brukte acetylsalisylsyre i tillegg til warfarin (3,9 %) eller apiksaban (3,1 %) enn hos dem som brukte kun ett antikoagulasjonsmiddel (henholdsvis 2,7 % og 1,8 %). Det var lavere risiko for både hjerneslag, systemiske emboluser og alvorlige blødninger i apiksabangruppen enn i warfaringruppen. Denne forskjellen var uavhengig av om pasientene tok acetylsalisylsyre eller ikke (10 ).
Perifer karsykdom og cerebrovaskulær sykdom uten atrieflimmer
Platehemmere (i denne pasientgruppen acetylsalisylsyre og klopidogrel) anbefales som profylaktisk behandling ved perifer karsykdom, ved symptomatiske carotisstenoser og andre typer hjerneinfarkt/TIA uten påvist atrieflimmer.
Det finnes foreløpig ingen randomiserte, kontrollerte studier der man har undersøkt effekt og sikkerhet ved bruk av nye antikoagulasjonsmidler i denne pasientgruppen (fig 1) (11 , 12 ).
Figur 1 Oversikt over tilstander med indikasjon for antikoagulasjonsbehandling eller platehemming som monoterapi eller i kombinasjon
Koronarsykdom
Nye antikoagulasjonsmidler ved akutt koronarsyndrom
Pasienter med akutt koronarsyndrom og pasienter med stabil koronarsykdom som gjennomgår stentimplantasjon behandles vanligvis med acetylsalisylsyre og en platehemmer i klassen P2Y12-hemmere (klopidogrel, prasugrel eller ticagrelor) i en periode, avhengig av valgt revaskulariseringsstrategi, type stent og komorbiditet/blødningsrisiko (13 ). Til tross for dobbelt platehemmerbehandling får allikevel en betydelig andel av pasientene nye iskemiske hendelser (ca. 10 % innenfor et år) (14 ).
Det er velkjent at antikoagulasjonsbehandling med warfarin i tillegg til platehemmere gir færre nye iskemiske hendelser ved koronarsykdom, men kombinasjonen medfører en betydelig blødningsrisiko (15 ). De nye antikoagulasjonsmidlenes rolle etter akutt koronarsyndrom er omdiskutert.
I APPRAISE-II-studien ble fulldose apiksaban (5 mg × 2) lagt til acetylsalisylsyre eller acetylsalisylsyre i kombinasjon med P2Y12-hemmer hos høyrisikopasienter med akutt koronarsyndrom. Studien ble stoppet prematurt grunnet økt forekomst av større blødninger uten tilsvarende reduksjon i antall iskemiske hendelser (16 ).
I ATLAS-ACS 2-studien ble rivaroksaban (2,5 mg × 2 eller 5 mg × 2) lagt til acetylsalisylsyre og klopidogrel etter akutt koronarsyndrom, og man fant at rivaroksaban reduserte risikoen for det kombinerte endepunktet død av kardiovaskulære årsaker, hjerteinfarkt og hjerneslag (hasardratio 0,84). Kun den lave dosen 2,5 mg × 2 daglig ga signifikant redusert dødelighet av alle årsaker (17 ).
Nye antikoagulasjonsmidler ved akutt koronarsyndrom og atrieflimmer
Den potensielle rollen for de nye midlene hos pasienter med akutt koronarsyndrom og atrieflimmer er ikke blitt undersøkt i egne studier. Det foreligger kun data fra posthocanalyser av randomiserte, kontrollerte studier av de nye midlene ved ikke-valvulær atrieflimmer samt oppfølgningsdata fra randomiserte, kontrollerte studier av nye antikoagulasjonsmidler og platehemmere ved akutt koronarsyndrom (18 ).
Dersom pasienter under pågående behandling med nye antikoagulasjonsmidler utvikler hjerteinfarkt med ST-elevasjon, anbefales primært perkutan koronar intervensjon (PCI) fremfor trombolytisk behandling (3 ). Hos pasienter med ustabil angina pectoris eller hjerteinfarkt uten ST-elevasjon anbefales det å vurdere overgang til lavmolekylært heparin i akuttfasen og at man går tilbake til de nye midlene enten etter fem dager eller eventuelt umiddelbart etter vellykket revaskularisering (13 ). Lavmolekylært heparin kan gis 12 timer etter siste dose av nye antikoagulasjonsmidler.
Det finnes ingen studier hvor nye antikoagulasjonsmidler kombineres med de nyere, mer potente P2Y12-hemmerne (ticagrelor og prasugrel), derfor anbefales primært acetylsalisylsyre og klopidogrel når det er aktuelt med antikoagulasjonsbehandling (warfarin eller nye antikoagulasjonsmidler) i tillegg (fig 1) (5 ).
Nye antikoagulasjonsmidler ved stabil koronarsykdom
Det er foreløpig ingen indikasjon for de nye antikoagulasjonsmidlene ved stabil koronarsykdom (> 12 md. siden akutt koronarsyndrom) alene.
Ved stabil koronarsykdom og samtidig atrieflimmer foreslås det i de europeiske retningslinjene antikoagulasjonsbehandling (nye antikoagulasjonsmidler eller warfarin) alene uten tillegg av platehemmer, unntatt i helt spesielle tilfeller som for eksempel hovedstammestenose, dårlig stentapposisjon, kompleks bifurkasjonsstenose, førstegenerasjons stenter eller gjentatte hjerteinfarkter på tross av sekundærprofylakse (3 ).
Venøs tromboembolisme – behandling og profylakse
Behandling av venøs tromboembolisme
Pasienter med akutt venøs tromboembolisme (dyp venetrombose eller lungeembolisme) bør få antikoagulasjonsbehandling i minst tre måneder. Dersom risikoen for blødning anses som høy, anbefales det å avslutte behandlingen etter tre måneder (1 ) (fig 1).
I kliniske studier der man undersøkte effekten av og sikkerheten ved de nye antikoagulasjonsmidlene ved venøs tromboembolisme, tillot man kombinasjonsbehandling med nye antikoagulasjonsmidler og dobbelt platehemming (Einstein-studiene) eller acetylsalisylsyre (Amplify-, Amplify-Extension-, RE-COVER-studiene). Det var økt forekomst av klinisk relevante (hasardratio 1,81) og alvorlige blødninger (hasardratio 1,50) både i rivaroksaban- og warfaringruppene i Einstein-studien hos pasienter som i tillegg brukte acetylsalisylsyre (19 ). I de andre studiene ble ikke effekt og blødningsrisiko hos pasientene som brukte acetylsalisylsyre samtidig analysert.
Forebyggende behandling hos ortopediske pasienter
Om lag 4 % av deltagerne i tromboseprofylaksestudiene med dabigatran og enoksaparin hos pasienter som gjennomgikk kne- og hofteplastikk sto samtidig på acetylsalisylsyre. Posthocanalysene viste ingen signifikant økt blødningsrisiko ved tillegg av acetylsalisylsyre sammenlignet med antikoagulasjonsbehandling i monoterapi, men det var kort oppfølgingstid – kun 28 – 35 dager (20 ).
Subgruppeanalyser av RECORD-studiene viste heller ingen signifikant forskjell i blødningsrisiko mellom rivaroksaban og enoksaparin (21 ). Ut ifra dette virker blødningsfaren ved kortvarig bruk av et lavdosert nytt antikoagulasjonsmiddel sammen med acetylsalisylsyre å være beskjeden.
Nye opplysninger
Etter godkjenning av manuskriptet er det blitt publisert (27.8.2016) nye retningslinjer fra European Society of Cardiology (ESC) for behandling av pasienter med atrieflimmer (1 ). Disse inneholder noen få endringer i anbefalingene for slagforebygging ved atrieflimmer. Spesielt er det viktig å notere seg at det nå foreligger en mer nyansert anbefaling i forhold til CHA₂DS₂-VASc-skår (kvinner med bare én tilleggsrisikofaktor har fått en nedgradert anbefaling – klasse IIa i stedet for klasse I). Artikkelen må derfor leses og tolkes i lys av disse nye anbefalingsgraderingene.
Litteratur
Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS: The Task Force for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC)Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESCEndorsed by the European Stroke Organisation (ESO). Eur Heart J 2016. E-publisert 27.8.
