Fragilt X-assosiert tremor-ataksi-syndrom

Patogenese og arvegang

Årsaken til fragilt X-assosiert tremor-ataksi-syndrom er en mutasjon i FMR1-genet (Fragile X Mental Retardation 1) på X-kromosomet. Dette genet er mest kjent for sin assosiasjon med utviklingsforstyrrelsen fragilt X-syndrom, som er den hyppigste årsaken til arvelig utviklingshemning (1).

Fragilt X-syndrom rammer over 1/7 000 gutter og 1/11 000 jenter (1). Sammen med FMR1-assosiert prematur ovarieinsuffisiens utgjør fragilt X-syndrom og fragilt X-assosiert tremor-ataksi-syndrom de tre FMR1-assosierte tilstandene. De forårsakes, med svært få unntak, av en ekspansjon av CGG-tripletter i en ikke-kodende del av FMR1-genet på X-kromosomet.

Ikke-affiserte individer har oftest rundt 30 CGG-tripletter. Dersom antallet tripletter er ≥ 45, kan triplettekspansjonen øke fra én generasjon til neste. Slike triplettekspansjoner er ustabile og blir ofte kalt dynamiske mutasjoner. Øker antallet CGG-tripletter til > 200, såkalt fullmutasjon, blir genet inaktivert og det viktige FMR1-proteinet produseres ikke. Dette fører til fragilt X-syndrom (1).

Kortere ekspansjoner på 55–200 CGG-tripletter kalles «premutasjoner» og kan gi både fragilt X-assosiert tremor-ataksi-syndrom og FMR1-assosiert prematur ovarieinsuffisiens. I disse tilfellene blir ikke genet inaktivert, tvert imot er det mer aktivt, og det produseres store mengder ekspandert mRNA som inneholder CGG-triplettene (2). Her er det ikke mangel på FMR1-proteinet som er problemet, men en toksisk effekt som starter med det ekspanderte mRNA-et (3). Dette forklarer hvorfor fullmutasjoner og premutasjoner kan gi helt ulike fenotyper.

Hos individer med fragilt X-assosiert tremor-ataksi-syndrom dannes det intranukleære inklusjoner i både sentralnervesystemet og i perifere vev (3). Dette affiserer spesielt nevroner og astrocytter i lillehjerne, basalganglier, hippocampus og frontal hjernebark (4). Det er imidlertid under halvparten av premutasjonsbærere som utvikler fragilt X-assosiert tremor-ataksi-syndrom. Årsaken til dette er ikke kjent.

FMR1-assosierte tilstander følger X-bundet arvegang. Når triplettekspansjonene arves fra far, er det imidlertid uavklarte mekanismer under spermatogenesen som gjør at det er liten risiko for at de ekspanderer videre (5). Ytterligere forlengelse av triplettene finner som regel sted i kimceller hos kvinner, derfor rammer fragilt X-syndrom nesten utelukkende barn av kvinnelige premutasjonsbærere.

På grunn av arvegangen vil det å stille én av disse diagnosene kunne avdekke en hel families risiko for alle de tre tilstandene (6). Familieanamnesen har derfor en sentral rolle i utredningen. Her bør man spørre om det blant førstegrads- eller annengradsslektninger finnes kvinner med tidlig overgangsalder, personer over 50 år med ataksi, tremor og/eller parkinsonisme eller barn med utviklingsforstyrrelse.

Epidemiologi

En systematisk oversikt og metaanalyse angir at 1/855 menn og 1/291 kvinner er bærere av en FMR1-premutasjon (1). Rundt én av fem kvinner med premutasjonen utvikler prematur ovarieinsuffisiens (overgangsalder før fylte 40 år), sammenlignet med én av 100 kvinner i den generelle populasjonen (7). I tillegg vil rundt 40 % av mennene (8) og 16 % av kvinnene med premutasjoner utvikle fragilt X-assosiert tremor-ataksi-syndrom (9). Dette tilsvarer en estimert prevalens av dette syndromet i den generelle befolkningen på rundt 1/2 000 for både kvinner og menn over 50 år (1, 10).

Sannsynligheten for å utvikle fragilt X-assosiert tremor-ataksi-syndrom er ikke lik for hele spekteret av premutasjoner, men øker med antall tripletter (11). I mange studier har man rekruttert fra familier med kjent fragilt X-syndrom, der de lengre premutasjonene er overrepresentert. Derfor kan prevalensen av fragilt X-assosiert tremor-ataksi-syndrom hos premutasjonsbærere være overestimert (12). Det finnes ingen populasjonsbaserte studier der man har undersøkt prevalensen av syndromet i den generelle befolkningen.

Kliniske kjennetegn

Fragilt X-assosiert tremor-ataksi-syndrom er karakterisert ved både motoriske og kognitive symptomer og funn. Debuten skjer ofte tidlig i 60-årene, men sannsynligheten for å utvikle sykdommen øker med alderen. Rundt 40 % av mannlige premutasjonsbærere vil ha utviklet syndromet før de fyller 70 år, mens tallet er 75 % etter fylte 80 år (8). Syndromet er beskrevet med svært varierende kliniske funn og sykdomsforløp, noe som kompliserer diagnostikken.

Sykdommen bør særlig mistenkes hos menn over 50 år med tremor, ataksi og parkinsonistiske trekk, spesielt når flere av symptomene og funnene er til stede og/eller vedkommende samtidig har eksekutive plager. Kvinner har ofte mildere symptomer, og langt færre kvinner enn menn med syndromet er beskrevet i litteraturen.

Både intensjonstremor, cerebellær ataksi, parkinsonisme og kognitiv svikt kan være første tegn. Tremor er hyppigste symptom og ses hos 80 % av pasientene, cerebellær ataksi hos 50 % og parkinsonisme hos 30 % (13). De fleste pasientene har blandingstremor, med tremor både i hvile og ved aktivitet. Hviletremor alene er uvanlig, og dette kan være et viktig klinisk kjennetegn for å differensiere fragilt X-assosiert tremor-ataksi-syndrom fra Parkinsons sykdom.

Den cerebellære ataksien viser seg i hovedsak gjennom en gangataksi med ustødig, bredbaset gange, vansker med linjegang og økt falltendens. I tillegg gir denne påvirkningen av lillehjernen sløret tale (dysartri) og unøyaktig bevegelse av overekstremitetene (ataksi og dysmetri) hos flertallet av pasientene (13).

Det klassiske kognitive symptombildet ved fragilt X-assosiert tremor-ataksi-syndrom er et progredierende tap av eksekutive funksjoner. Ved langtkommen sykdom ses også demens, og det er rapportert at så mange som 50 % av mannlige pasienter over 55 år oppfyller demenskriteriene (13). Pasienter med syndromet har også høyere frekvens av angst og depresjon. Hos fragilt X-assosiert tremor-ataksi-syndrom-pasientene er livstidsprevalensen for alvorlig depressiv episode 44 % og for angstlidelser 52 % (14).

I tillegg til de kognitive og motoriske symptomene er det økt forekomst av nevropati, søvnforstyrrelser, autonom dysfunksjon, thyreoideasykdommer, fibromyalgi, migrene og hypertensjon. Disse plagene ses også hyppigere hos premutasjonsbærere uten tilstanden enn i befolkningen ellers (3).

Kliniske differensialdiagnoser

Det er overlapping mellom bevegelsesforstyrrelsene som ses ved fragilt X-assosiert tremor-ataksi-syndrom og forstyrrelsene ved flere mer kjente sykdommer. Robertson og medarbeidere publiserte i 2016 en systematisk gjennomgang av fenotypene, der syndromet sammenlignes med essensiell tremor, Parkinsons sykdom, arvelige ataksier av autosomalt dominant type, multisystematrofi og progredierende supranukleær parese (13).

Selv om det hos personer med fragilt X-assosiert tremor-ataksi-syndrom er sammensatte kliniske funn, kan for eksempel parkinsonismen gjøre det vanskelig å skille dem fra personer med Parkinsons sykdom (15). Symptomene tidlig i forløpet kan være milde og vanskelige å kategorisere. Individer som har lett ustøhet og tremor, kan bli diagnostisert med essensiell tremor.

Det er viktig å være klar over at mennesker med essensiell tremor som utvikler ustøhet og/eller eksekutiv dysfunksjon, bør vurderes for andre diagnoser, deriblant fragilt X-assosiert tremor-ataksi-syndrom. Dette gjelder også ved atypisk forløp av andre bevegelsesforstyrrelser. I tabell 1 har vi laget en kort oversikt over kliniske likheter og forskjeller mellom fragilt X-assosiert tremor-ataksi-syndrom og bevegelsesforstyrrelsene som er nevnt over (13).

Robertson og medarbeidere anbefaler testing for FMR1-premutasjonen hos alle som etter fylte 50 år debuterer med cerebellær ataksi og/eller intensjonstremor med mild parkinsonisme (13).

Diagnostikk og behandling

For å stille diagnosen fragilt X-assosiert tremor-ataksi-syndrom kreves klinisk undersøkelse, MR-undersøkelse av hjernen og genetisk testing (tab 2) (3). På MR-bildene ses typisk generell hjerneatrofi, i tillegg kan T2-vektede bilder vise hyperintensitet i de mediale cerebellære pedunklene (ofte beskrevet som MCP-tegn) og bakre del av corpus callosum (16). Diagnosen bør stilles av spesialist i nevrologi og oppfølgingen inkludere tilbud om genetisk veiledning for pasienten og familien.

Det finnes per i dag ingen medisinsk behandling som bremser eller stopper utviklingen av fragilt X-assosiert tremor-ataksi-syndrom. Det er kun utført én klinisk studie på medikamentell behandling av sykdommen med NMDA-reseptorantagonisten memantin, men ingen bedring av tremor, ataksi eller eksekutiv dysfunksjon ble funnet etter ett års behandling (17). Man legger derfor hovedvekten på symptomatisk behandling.

Enkeltpasienter har fått mindre tremor ved bruk av betablokkere og levetiracetam (3). Parkinsonistiske symptomer kan forbedres av levodopa, som bør prøves ut hos pasienter med slike plager (3). Dyp hjernestimulering er også forsøkt, men dette har i flere tilfeller forverret ataksien selv om det har hatt effekt på tremoren (3). Balanse- og styrketrening under veiledning av fysioterapeut med kjennskap til ataksi har best effekt på gangproblemer og ustøhet (3).

Tilleggsplager som nevropatisk smerte, muskel- og skjelettsmerter og depresjon behandles eventuelt med smertestillende medikamenter/antidepressiver der det er indisert. Langvarig bruk av opioider bør unngås, fordi medikamentgruppen kan føre til forverring av de nevrologiske symptomene (3).

Fragilt X-assosiert tremor-ataksi-syndrom i Norge

Det er få her i landet som blir utredet for fragilt X-assosiert tremor-ataksi-syndrom. Universitetssykehusene i Oslo, Bergen og Tromsø mottok i løpet av hele 2015 totalt 11 rekvisisjoner med forespørsel om genetisk testing på denne indikasjonen (uoffisielle tall fra Oslo universitetssykehus, Haukeland universitetssykehus, Universitetssykehuset Nord Norge).

I den norske befolkningen er verken prevalensen av FMR1-premutasjonen eller fragilt X-assosiert tremor-ataksi-syndrom kjent. Ut fra internasjonale tall er det estimert at opptil 850 individer over 50 år i Norge har syndromet, og at 8 900 kvinner og 3 000 menn er premutasjonsbærere (alle aldersgrupper). Om vi legger disse tallene til grunn, kan det være verdt å vurdere dagens praksis for utredning og diagnostikk.

Basert på litteraturen er det naturlig også i Norge å støtte seg til Robertson og medarbeideres anbefaling om å teste alle som etter fylte 50 år debuterer med cerebellær ataksi og/eller intensjonstremor med mild parkinsonisme for FMR1-premutasjonen. Genetiske tester for FMR1-premutasjon utføres ved Oslo universitetssykehus, Universitetssykehuset Nord-Norge og Haukeland universitetssykehus (18). I Norge er denne analysen billig og krever kun en vanlig EDTA-blodprøve. Sanger-sekvensering og eksombaserte genpaneltester (dypsekvensering) er derimot ikke egnet til å påvise triplettekspansjoner, dermed heller ikke CGG-ekspansjoner.

Ved utredning av bevegelsesforstyrrelse hos personer over 50 år bør FMR1-premutasjon være en genetisk test man oftere rekvirerer. Dersom fastleger eller andre klinikere får mistanke om fragilt X-assosiert tremor-ataksi-syndrom, kan de kontakte nærmeste nevrologiske avdeling for å diskutere eventuell videre utredning. Ved behov bør regionale nevrologiske avdelinger konsulteres. Først må imidlertid noen tenke på diagnosen – da må flere få kjennskap til hva fragilt X-assosiert tremor-ataksi-syndrom er.