Dystoni er en bevegelsesforstyrrelse karakterisert av vedvarende og intermitterende muskelkontraksjoner som forårsaker ufrivillige, repeterte bevegelser, og kan føre til unormale stillinger i de affiserte kroppsdelene (1 ). Klassisk doparesponsiv dystoni debuterer typisk i barne- eller ungdomsårene, oftest med gangvansker. Symptomene forverres mot kveld og bedres på morgenen etter søvn og har en dramatisk positiv og vedvarende respons på levodopabehandling (2 –4 ).
Målet med denne artikkelen er å gi allmennpraktikere, nevrologer, barneleger og andre interesserte en grunnleggende kjennskap til diagnosegruppen, med vekt på de kliniske aspektene.
Kunnskapsgrunnlag
Vi søkte i databasen i Ovid (Medline) I perioden 1.1.1946–2.12.2016 med følgende søkestreng: ((dopa* or levodopa* or hereditary) adj3 (respon* or progressive*) adj (parkinson* or dystoni* or extrapyramid*)).tw or (segawa* adj5 (disease or dystoni* or syndrome)).tw or (dystoni* and ((infantile or juvenile or young)) adj2 parkinson*).mp or (GTP adj (Cyclohydrolase or CH) adj3 deficien*).tw or (sepiapterin reductase adj3 deficien*).mp or sr deficien*.mp or (tyrosine hydroxylase adj3 deficien*).mp.
Vi inkluderte kun artikler som var skrevet på engelsk eller skandinavisk og som omhandlet mennesker.
Vi fikk 812 treff i databasesøket. I tillegg hadde vi fire referanser fra eget arkiv. 747 artikler ble ekskludert på bakgrunn av tittel og sammendrag eller fordi de var duplikater. 65 publikasjoner ble vurdert i fulltekst. Kun originalartikler som beskrev to eller flere pasienter og som beskrev diagnostikk og behandling ble inkludert. I tillegg ble alle enkeltkasuistikker fra norske pasienter inkludert. Oversiktsartikler av eldre dato hvor nyere oversiktsartikler ga svar på de samme problemstillingene ble ekskludert. Totalt 39 artikler ble inkludert i denne oversikten, hvorav en oversiktsartikkel var fra eget litteraturarkiv (5 ). I tillegg ble en lærebok (6 ) og nettstedene Gene Reviews (7 ) og OMIM (8 ) inkludert. Søket er gjengitt i figur 1.
Figur 1 Flytskjema for artikkelsøket.
Bakgrunn
Segawa og medarbeidere publiserte det første pasientmaterialet med ni pasienter i 1976 (9 ). Lidelsen har hatt flere betegnelser: Segawas sykdom, hereditær progressiv dystoni/diurnal dystoni og infantil parkinsonisme. Betegnelsen «doparesponsiv dystoni» ble introdusert av Nygaard i 1988 (10 ) og er nå den mest brukte.
Fra 1990-årene har bakenforliggende genetiske årsaker med tilhørende biokjemiske defekter og patofysiologi blitt kartlagt. Dette har endret benevnelsene på sykdommene og skapt grunnlag for en mer målrettet klinisk tilnærming. Frem til i dag er pasientene beskrevet å ha sykdomsgivende varianter i ett av følgende tre gener som årsak til disse sykdommene: guanosintrifosfat (GTP)-syklohydrolase-1 -genet, sepiapterinreduktase- genet og tyrosinhydroksylase -genet (3 , 11 , 12 ). Gode epidemiologiske data for tilstandene finnes ikke, og underdiagnostisering er sannsynlig (6 , 12 , 13 ). I litteraturen vises det ofte til en prevalens i den generelle befolkning på 0,5 per million (12 , 13 ). Kun noen få artikler er publisert fra norske data (14 –16 ).
Patofysiologi og arvegang
Dopamin, noradrenalin og serotonin er monoamine transmittersubstanser som spiller en avgjørende rolle for motorisk kontroll, søvn, emosjoner samt kognitive og autonome funksjoner (6 ). GTP-syklohydrolase-1 og sepiapterinreduktase er sentrale enzymer i dannelsen av tetrahydrobiopterin, som er en essensiell kofaktor for tyrosin-, tryptofan- og fenylalaninhydroksylase. Tyrosin- og tryptofanhydroksylase er hastighetsbestemmende enzymer i danningen av henholdsvis dopamin og serotonin (6 ) (figur 2). Redusert funksjon i fenylalaninhydroksylase vil gi den mer kjente sykdommen Føllings sykdom/fenylalaninemi, som vil kunne oppdages på nyfødtscreeningen. Doparesponsiv dystoni med sykdomsgivende varianter i genene GTP-syklohydrolase-1, sepiapterinreduktase og tyrosinhydroksylase vil som hovedregel ikke oppdages ved nyfødtscreeningen, ettersom pasientene oftest har normale nivåer av fenylalanin i blodet (6 ). Fenylalaninhydroksylase, i likhet med tyrosinhydroksylase, er avhengig av kofaktoren tetrahydrobiopterin.
Figur 2 Figuren viser hvordan dopamin og serotonin blir dannet og gir en oversikt over de ulike enzymene og metabolittene. De fleste mellomproduktene og endeproduktene kan måles i spinalvæsken og kan si noe om hvilket enzym som har redusert aktivitet. Fenylalanin, tryptofan og tyrosin er alle avhengig av BH4 som kofaktor. Røde piler og røde markerte enzymer er enzymer som er affisert ved doparesponsive dystonier. Stiplet linje betyr at det er flere trinn i reaksjonsveien. AADC = aromatisk aminosyredekarboksylase, BH2 = dihydropterin, BH4 = tetrahydrobiopterin, GTP = guanosintrifosfat, GTPCH1 = GTP-syklohydrolase-1, HO-BH4 = hydroksy-BH4 , 5-HIAA = 5-hydroksyindoleddiksyre, 5-HT = 5-hydroksytryptofan, HVA = homovanillinsyre, NH2 TP = dihydroneopterintrifosfat, PAH = fenylalaninhydroksylase, PTP = 6-pyruvoyltetrahydropterin, PTPS = PTP-syntase, SR = sepiapterinreduktase, TH = tyrosinhydroksylase, TPH = tryptofanhydroksylase, VMA = vanillinmandelsyre.
Doparesponsiv dystoni kan ha autosomalt recessiv eller dominant arvegang, men mange pasienter er de eneste affiserte i familien, da nymutasjoner, redusert penetrans og varierende ekspressivitet er vanlig (3 , 6 ).
Klinisk presentasjon
Doparesponsiv dystoni er først og fremst beskrevet som en lidelse med motoriske symptomer (6 , 11 , 12 ). Det er likevel mange pasienter som har kognitive og psykiatriske symptomer (17 –19 ). Det er beskrevet variasjon i sykdomsbildet (7 , 12 , 20 –22 ).
Barn i skolealder eller ungdom med dystoni eller økt tonus i bena med døgnvariasjon, må alltid vurderes for tilstanden (12 ). Sped- og småbarn med dystoni eller andre bevegelsesforstyrrelser, eventuelt ledsaget av andre nevrologiske symptomer som hypotoni, hypersomni og/eller autonom dysfunksjon, bør også utredes for doparesponsiv dystoni. Okulogyre kriser, som er anfall med dystone, konjugerte bevegelser av øynene, bør vekke mistanke om sykdommene (2 , 3 , 6 , 12 , 23 , 24 ).
Betegnelsen «doparesponsiv dystoni pluss» er brukt om pasienter som har tidligere symptomdebut, mer alvorlige motoriske symptomer og mer fremtredende ikke-motoriske symptomer enn de med klassisk form (6 , 11 , 25 ).
Pasientene erfarer ofte forsinkelse fra symptomdebut til endelig korrekt diagnose, og i ramme 1 er det listet opp diagnoser som pasientene feilaktig ofte har fått (3 , 6 , 13 , 19 , 22 , 26 –28 ).
Ramme 1 Diagnoser som pasienter med doparesponsiv dystoni ofte
Cerebral parese
Hereditær spastisk paraparese
Idiopatisk dystoni/isolert dystoni
Juvenil Parkinsons sykdom
Muskeldystrofi
Psykosomatisk sykdom
Nevrodegenerativ sykdom
Medfødt metabolsk sykdom av ukjent årsak
De ulike undergruppene
Autosomalt dominant GTP-syklohydrolase-1-defekt
Dette er den hyppigst forekommende form for doparesponsiv dystoni (25 ). Den typiske pasienten er et tidligere friskt barn, som i 6–12 års alder debuterer med asymmetriske gangvansker (se video). Foreldrene forteller ofte om forverring av symptomer utover ettermiddagen og kvelden. Fysisk aktivitet gir typisk forverring av symptomene, mens plagene kan være borte i hvile. Dystonien forverres over tid uten behandling og brer seg etter hvert i et asymmetrisk mønster til andre ekstremiteter og kroppsstammen. Dystonien kan lett forveksles med økt tonus av annen årsak. En del pasienter utvikler parkinsonistiske symptomer med bradykinesi, rigiditet, postural tremor eller postural instabilitet (9 , 13 , 18 , 19 , 26 , 29 ). Ved klinisk undersøkelse finner man typisk livlige dype senereflekser. Mange pasienter har en såkalt «striatal tå», det vil si en dyston ekstensjon av stortåen. Autosomalt dominant GTP-syklohydrolase-1-defekt kan også debutere i voksen alder med dystoni, tremor og/eller parkinsonisme (3 , 29 ).
Autosomalt recessiv GTP-syklohydrolase-1-defekt
Denne sykdommen gir komplekse og alvorlige nevrologiske symptomer, og noen ganger vil den oppdages ved en hyperfenylalaninemi på nyfødtscreeningen (23 , 30 ). Symptomene på sykdommen debuterer som regel i løpet av de første levemånedene og kan være til stede allerede fra fødsel.
Fremtredende tegn er alvorlig motorisk retardasjon, bradykinesi, trunkal hypotoni, autonom dysfunksjon og ofte epilepsi (23 , 28 , 31 ).
Autosomalt recessiv tyrosinhydroksylasedefekt
Ved denne sykdommen kan det kliniske bildet være bredt og forenlig med manglende produksjon av katekolaminer (32 ). Enzymdefekten kan gi klassisk doparesponsiv dystoni, hypokinesi, rigiditet og alvorlig progressiv encefalopati (33 ). Willemsen og medarbeidere beskrev 36 pasienter med lidelsen og delte dem inn i to kliniske hovedgrupper (32 ). Type A debuterer i første leveår med et progressivt, hypokinetisk-rigid syndrom (infantil parkinsonisme) og dystoni, med kognitiv funksjon som regel i normalområdet. Disse responderer godt på levodopa. Type B beskrives som en alvorlig encefalopati med debut i nyfødtperioden. Ved type B beskrives typisk trunkal hypotoni, eventuelt kombinert med hypertoni i ekstremiteter, vegetative symptomer med anfallsvis svetting og sikling samt anfallsvis irritabilitet.
Autosomalt recessiv sepiapterinreduktase-defekt
Dette beskrives som en «doparesponsiv dystoni pluss»-sykdom og pasientene presenterer symptomer på både dopamin- og serotoninmangel (14 , 22 , 34 ). De mest typiske symptomene er psykomotorisk forsinket utvikling, aksial hypotoni, dystoni, muskelsvakhet og okulogyre kriser. I tillegg har mange pasienter atferdsforstyrrelser, autonome forstyrrelser og søvnforstyrrelser (22 , 35 ).
Andre tilstander
Opp mot 20 % av pasientene som har en doparesponsiv dystoni tester negativt på sykdomsgivende varianter i de tre kjente genene (25 ). Sannsynligvis er det også andre gener som kan være involvert i sykdomsgruppens patogenese (5 , 6 , 25 ). Sykdomsgivende varianter i andre kjente gener kan gi et lignende klinisk bilde, med delvis respons på levodopa (5 , 25 ). Det er rapportert flere pasienter med arvelige ataksier, spastiske parapareser og tidlig debuterende arvelig Parkinsons sykdom/infantil parkinsonisme med dystoni/økt tonus som responderer på levodopa (5 , 25 ). Ut ifra klinisk presentasjon og behandlingsrespons har det ikke vært vanlig å betegne sistnevnte sykdommer for doparesponsiv dystoni (2 , 3 , 6 , 11 ).
Utredning
På grunn av den gode behandlingsresponsen og det brede kliniske bildet ved doparesponsive dystonier bør pasientene utredes grundig (3 , 6 , 24 ). Mange pasienter gjennomgår først en negativ utredning med magnettomografi av hjernen, elektroencefalogram og rutinemessige spinalvæskeundersøkelser (celler, protein, glukose, aminosyrekvantitering, laktat) samt metabolsk screening i urin og blod.
Etter en slik grunnutredning anbefales det i flere publikasjoner å gjøre et behandlingsforsøk med levodopa for å komme frem til diagnosen (2 , 3 , 6 , 12 ). Behandlingstid bør være minst en måned. Det er viktig å understreke at dystoni ikke alltid er hovedsymptom hos disse pasientene og at man ikke alltid oppnår umiddelbar behandlingsrespons. Navnet «doparesponsive dystonier» må med andre ord ikke bli et hinder for å undersøke for diagnosen (2 ).
Ved okulogyre kriser, fokal eller generalisert dystoni, parkinsonisme og encefalopati anbefales det å fortsette i minimum 2–3 måneder, da forventet tid før behandlingsrespons er lenger hos disse pasientene (3 , 6 , 24 ). Måling av konsentrasjonen av pteriner, biogene monoaminer og deres metabolitter (ofte for enkelthets skyld kalt nevrotransmittersubstanser) i spinalvæske har sammen med molekylær genetisk testing en sentral plass i utredningen (6 ). Biokjemiske endringer i spinalvæsken ved de forskjellige lidelsene er gjengitt i tabell 1 (36 ). Man må være oppmerksom på at pågående behandling med levodopa vil kunne forstyrre resultatene. Det anbefales å utføre spinalpunksjon før oppstart av behandling og fryse ned prøven for senere analyser (6 , 12 ). Genetisk testing vil kunne bekrefte eksakt diagnose hos de fleste pasientene (12 , 25 ).
Tabell 1
Biokjemiske endringer i spinalvæske ved de ulike doparesponsive dystoniene. N = normal, ↓ = lavere verdier enn referanseområdet, ↓↓ = veldig mye lavere verdier enn referanseområdet, ↑ = høyere verdier enn referanseområdet. Referanseområdene er avhengig av alder. GTPCH1 = guanosintrifosfat-syklohydrolase-1, TH = tyrosinhydroksylase, SR= sepiapterinreduktase.
Biokjemisk markør i spinalvæske
GTPCH1-defekt1
SR-defekt
TH-defekt
Total neopterin
↓
N/↑
N
Total biopterin
↓
↑
N
Tetrahydrobiopterin (BH4 )
↓
N
N
Dihydropterin (BH2 )
N
↑
N
Sepiapterin
N
↑
N
Homovanillinsyre (HVA)
↓
↓
↓/↓↓
5-hydroksyindoleddiksyre (5-HIAA)
N/↓
↓
N
HVA/5-HIAA-ratio
-
-
↓/↓↓
Ved tilstandene viser dopamintransporter-scintigrafi (DaTSCAN) som regel normale funn, men kan vise patologi ved tidlig debuterende arvelig Parkinsons sykdom/juvenil parkinsonisme, som er en nevrodegenerativ tilstand med andre genetiske årsaker (3 ).
Serumkonsentrasjon av prolaktin kan være forhøyet ved både sepiapterinreduktase- og tyrosinhydroksylasedefekt, grunnet manglende dopaminerg inhibisjon (6 , 14 , 37 ), mens den som regel er normal ved autosomalt dominant GTP-syklohydrolase-1-defekt (38 ).
Selv om doparesponsiv dystoni vanligvis ikke gir hyperfenylalaninemi, vil en bolusdose med fenylalanin etterfulgt av serumkonsentrasjonsmålinger etter én og to timer ofte gi forhøyet fenylalanin/tyrosin-ratio hos pasienter med sykdomsgivende varianter i genene GTP-syklohydrolase-1 og sepiapterinreduktase (6 , 36 , 39 ). Dette skyldes manglende tetrahydrobiopterin. Testen vil vise normale funn ved tyrosinhydroksylasedefekt.
Behandling
Levodopa er grunnsteinen i behandlingen av doparesponsiv dystoni. Dosering, regime, forventet respons og behov for tilleggsbehandling avhenger imidlertid av underliggende årsak, alvorlighetsgrad av sykdommen og bivirkninger (2 , 6 , 28 , 40 ).
Behandlingen må tilpasses individuelt i samarbeid med lege med erfaring innenfor fagfeltet. Det anbefales å starte med levodopa 0,5–1 mg/kg/døgn (2 , 6 , 24 , 28 , 32 , 35 ). Ved manglende respons og fortsatt mistanke om diagnosen trappes dosen gradvis opp. I tillegg kan tabletter med 5-hydroksytryptofan og/eller tetrahydrobiopterin (fritaksmedisiner) være aktuelt hos pasienter med «doparesponsiv dystoni pluss» (6 , 24 ). Behandlingsresponsen på levodopa er ikke alltid tilfredsstillende for kompliserte former for tyrosinhydroksylase-defekt (33 , 41 ).
Diskusjon
«Doparesponsiv dystoni» har fått sitt navn etter hva som er den effektive behandlingen og hvilke plager de fleste pasientene har. Begrepet favner imidlertid ulike genetiske tilstander, med varierende klinisk presentasjon og behandlingsbehov, i tillegg til pasienter der vi ikke finner genetisk diagnose. Enzymatisk defekt og genetisk eksakt diagnose er å foretrekke både i klinisk arbeid og i forskning (3 ).
Det er i litteraturen foreslått flere forskjellige utredningsstrategier (6 , 12 ). En optimal rekkefølge på undersøkelsene vil avhenge både av kliniske funn, svar på tidligere gjennomførte undersøkelser, respons på behandlingsforsøk og de forskjellige undersøkelsenes tilgjengelighet.
Molekylærgenetiske undersøkelser får stadig større betydning innen nevrologiske sykdommer. Det finnes i dag tilgjengelige «genpaneler» for nevrologiske sykdommer med bevegelsesforstyrrelser og også metabolske sykdommer, og de aktuelle gener for doparesponsiv dystoni inngår i disse (42 ). Det er allikevel viktig å dra nytte av informasjonen som ligger i konsentrasjoner av pteriner, biogene monoaminer og deres metabolitter i spinalvæskeundersøkelser. Disse undersøkelsene vil kunne bidra i vurderingen av eksakt diagnose, betydning av genetisk variant og hjelpe til med valg av tilleggsmedisiner ut over levodopa. Spinalvæskeundersøkelse vil ofte være en indisert undersøkelse under den initiale utredningen av bevegelsesforstyrrelser og også ved doparesponsiv dystoni.
Det er viktig å understreke at manglende biokjemisk og/eller genetisk bekreftelse på eksakt diagnose ikke må bli til hinder for å gjøre behandlingsforsøk på klinisk indikasjon eller for å stille den kliniske diagnosen doparesponsiv dystoni.
Internasjonale nettverk og økt kunnskap er avgjørende for å samle og spre kunnskap om denne pasientgruppen (43 ).
