Takotsubosyndrom ved Sørlandet sykehus Arendal 2010–16

Materiale og metode

Sørlandet sykehus Arendal har regionsfunksjon for invasiv kardiologi for et definert geografisk område: Aust-Agder, Vest-Agder og Telemark, med til sammen ca. 470 000 innbyggere. Studien inkluderte alle pasienter innlagt i Sørlandet sykehus Arendal fra 1. mars 2010 til 31. januar 2016 som tilfredsstilte diagnosekriteriene for takotsubosyndrom i henhold til de modifiserte Mayo-kriteriene (1):

Pasientene ble undersøkt pga. mistanke om akutt infarkt med rutinemessig EKG og blodprøver, bl.a. troponin T og/eller troponin I. N-terminal pro B-type natriuretisk peptid (NT-ProBNP) ble ikke undersøkt rutinemessig, men ved mistanke om ventrikkelsvikt. Alle pasientene fikk utført koronar angiografi. Når angiografiske funn ikke bekreftet mistanken om akutt infarkt, ble det rutinemessig utført venstre ventrikkelangiografi. Venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon ≥ 55 % er angitt som normal funksjon. Der den tekniske kvaliteten var for dårlig til å beregne ejeksjonsfraksjon, ofte pga. arytmi eller hypotensjon, ble pasientene inkludert når supplerende ekkokardiografisk undersøkelse viste et typisk kontraksjonsmønster forenlig med takotsubosyndrom. Ny episode med typiske symptomer og funn hos pasienter med tidligere normale koronararterier ble registrert som residiv av takotsubosyndrom uten ny angiografisk undersøkelse.

Alle pasientene med takotsubosyndrom ble fortløpende inkludert i et lokalt elektronisk register som også omfattet psykiske eller somatiske faktorer som mulig utløsende årsak og som ble innhentet i samtale med pasient og/eller pårørende og supplert med journalopplysninger. Etter utskrivning ble informasjon om senere innleggelser og polikliniske kontroller innhentet ved systematisk journalgjennomgang inntil 15. september 2016. Antall koronare angiografier pga. mistanke om akutt infarkt i Arendal ble rapportert til Norsk register for invasiv kardiologi (NORIC), men tallene er bare tilgjengelige for 2014 og 2015.

Kategoriske variabler er presentert med absolutte tall og andel (%). Kontinuerlige variabler er presentert som gjennomsnitt med standardavvik eller median med variasjonsbredde. Endringer i forekomst over tid er analysert i en loglineær modell ved hjelp av Joinpoint Regression Program (versjon 4.6; SEER software, National Cancer Institute, USA) og er presentert som beregnet årlig prosentvis endring med 95 % konfidensintervall (KI). Øvrige data ble analysert i statistikkprogrammet STATA (versjon 15; StataCorp LP, College Station, TX, USA). P-verdi < 0,05 ble vurdert som statistisk signifikant.

Studien ble forelagt regional etisk komité og vurdert som et kvalitetssikringsprosjekt uten krav om godkjenning. Datainnsamling og håndtering av persondata er godkjent av personvernombudet for forskning/Norsk senter for forskningsdata.

Resultater

Ved Sørlandet sykehus Arendal registrerte vi i studieperioden 91 episoder av takotsubosyndrom hos 90 pasienter. Beregnet forekomst var 3,3 per 100 000 innbygger per år i hele perioden, men med gjennomsnittlig 19,9 % (95 % KI; 5,5–36,3, p < 0,001) årlig økning (figur 1). Takotsubosyndrom var endelig diagnose hos 2,3 % av alle pasientene som fikk utført koronar angiografi med indikasjon akutt hjerteinfarkt i 2014–15.

Figur 1 Forekomst av takotsubosyndrom ved Sørlandet sykehus Arendal 2010–15. For årlig beregnet forekomst er prosentvis endring 19,9 (95 % KI; 5,5–36,3), p < 0,001. For 2010 er hele året estimert, men bare 10 måneder er med i registreringen.

Kliniske karakteristika og medikamenter ved innleggelse er presentert i tabell 1. De fleste pasientene var kvinner (93 %). Gjennomsnittlig alder for kvinner var 71,7 (± 10,1) år og for menn 69,1 (± 7,3) år. Ved 24 % av innleggelsene var pasienten over 80 år, 34 % var 70–79 år, 30 % var 60–69 år, 10 % var 50–59 år og 2 % var under 50 år.

Ved 33 (36 %) innleggelser forelå en somatisk faktor som kunne ha utløst tilstanden: operasjon eller traume ved 13 (14 %) og forverring av kronisk sykdom ved 20 (22 %). Ikke-somatisk mulig utløsende årsak forelå ved 36 (40 %) innleggelser: emosjonelt belastende opplevelse ved 29 (32 %) og kjent depresjon eller angst ved 7 (8 %) innleggelser. Ved 22 (24 %) innleggelser var det ikke mulig å identifisere utløsende faktor. Symptomer, funn, komplikasjoner og behandling ved innleggelse for takotsubosyndrom er presentert i tabell 2.

Ekkokardiografi før angiografi forelå ved 60 (66 %) innleggelser. Regional dyskinesi ble påvist ved 59 (65 %) og mistanke om takotsubosyndrom ble angitt ved 10 (11 %) innleggelser. Det var forhøyet troponin (troponin T eller troponin I) ved alle innleggelsene. Troponin T ble målt ved 81 % av innleggelsene, og gjennomsnittsverdien var 645,2 (± 965,4) ng/l (referansegrense < 15 ng/l). NT-Pro-BNP ble målt ved 56 % av takotsubosyndromepisodene, og alle verdiene var over normalområdet (median 582 (interkvartilbredde 266–1 072) pmol/l (referansegrensen er alders- og kjønnsspesifikk, maksimalt < 85 pmol/l).

Gjennomsnittlig angiografisk ejeksjonsfraksjon ved 86 undersøkelser var 44 % (± 11 %). Redusert ejeksjonsfraksjon ble påvist ved 71 (82,6 %) undersøkelser. Ejeksjonsfraksjonen var < 40 % ved 29 (33,7 %) undersøkelser og < 30 % ved 10 (11,6 %). Ved 63 (69,2 %) av de 91 innleggelsene for takotsubosyndrom hadde kontraksjonsforstyrrelsene apikal form (figur 2a) og ved 28 (30,8 %) midtventikulær form (figur 2b). Kombinert apikal og midtreventrikulær form forelå ved 15 (16,5 %) innleggelser (figur 2c).

Figur 2 a) Takotsubosyndrom med apikal form. Omriss av venstre ventrikkel i endediastole og endesystole. b) Takotsubosyndrom med midtventrikulær form. Omriss av venstre ventrikkel i endediastole og endesystole. c) Takotsubosyndrom med kombinert apikal og midtventrikulær form. Omriss av venstre ventrikkel i endediastole og endesystole.

90 av 91 sykehusopphold for takotsubosyndrom endte i at pasienten ble skrevet ut i live. Etter 88 (98 %) utskrivninger ble det foretatt kontroll ved kardiologisk eller indremedisinsk poliklinikk i løpet av seks måneder. Ekkokardiografisk kontrollundersøkelse ble utført etter 82 (93,2 %) utskrivninger og alle viste normalisering av venstre ventrikkels systoliske funksjon. Hos seks (7 %) ble det bare utført klinisk kontroll, og alle hadde klinisk bedring eller allmenntilstand som før hendelsen.

Én pasient døde under sykehusoppholdet og fem etter utskrivning (median oppfølgingstid 985 dager (variasjonsbredde 232–2 368)). Dødsårsakene etter utskrivning var hjertestans, hjerneslag og malign sykdom. Residiv av takotsubosyndrom ble påvist hos tre pasienter.

Diskusjon

Takotsubosyndrom ble beskrevet i Japan i 1990 (2), i Europa i 1997 og i USA i 1998 (3, 5). Det er få internasjonale og ingen norske studier rundt forekomsten i befolkningen. I perioden 2010–16 fant vi en gjennomsnittlig forekomst på 3,3 per 100 000 innbyggere per år. Til sammenligning er forekomsten av hjerteinfarkt i Norge omtrent 260 per 100 000 innbyggere per år (6). Alternativt kan forekomst beregnes som antall pasienter med takotsubosyndrom i forhold til alle som blir undersøkt med koronar angiografi pga. mistanke om akutt hjerteinfarkt. Vi fant 2,3 % for årene 2014–15, noe som samsvarer med andres funn på 1,7–2,2 % (7, 8, 9). Antall pasienter med takotsubosyndrom økte med 19,9 % hvert år i vårt materiale. Flere har rapportert om en økning av antall pasienter med takotsubosyndrom, blant annet en tredobling over seks år i USA (7, 10). Årsaken til økningen kan være bedre kjennskap til sykdommen, at flere akuttpasienter undersøkes med koronar angiografi samt endret alders- og kjønnsfordeling i pasientgruppen.

Takotsubosyndrom er en differensialdiagnose ved akutt hjerteinfarkt. Diagnosen kan bare stilles ved koronar angiografi tidlig i sykdomsforløpet. Tall fra Norsk hjerteinfarktregister har vist at over en tredel av infarktpasientene i 2013 ikke ble undersøkt med koronar angiografi (6). Eldre kvinner og pasienter med alvorlige ikke-kardiale sykdommer er underrepresentert blant henviste til koronar angiografi (11). Det kan derfor foreligge en under- og feildiagnostikk av pasienter med takotsubosyndrom.

Pasientene var overveiende kvinner over 60 år, og bare 2 % var under 50 år. Dette er i overensstemmelse med funn i registerstudier (3, 7). I en svensk studie fant man at pasienter med takotsubosyndrom ikke hadde økt forekomst av kardiovaskulære risikofaktorer, men høyere forekomst av kronisk obstruktiv lungesykdom (kols) (12). I vår studie var utløsende faktorer jevnt fordelt mellom somatiske og psykiske symptomer/lidelser, mens 24 % av pasientene ikke hadde noen påvisbar utløsende årsak. Dette samsvarer med andres funn (3).

Symptomene ved takotsubosyndrom og akutt hjerteinfarkt er ofte identiske. Sykdommene kan ikke skilles ved hjelp av EKG og troponinverdier. Alle våre pasienter hadde forhøyet troponinverdi. Enkelte forfattere hevder at pasienter med takotsubosyndrom har mindre troponinrespons enn infarktpasienter, men en tidligere undersøkelse viste ingen forskjell (4). Transtorakal ekkokardiografi kan påvise unormale regionale kontraksjoner, men det er ofte vanskelig å fremstille den anatomiske apex, spesielt hos eldre og syke (1). Det foreligger ingen tilfredsstillende ikke-invasiv metode, og koronar angiografi med ventrikulografi forblir gullstandard i utredningen av takotsubosyndrom (3, 5). Bruk av ventrikulografi varierer fra sykehus til sykehus, spesielt ved akutt infarkt. Internasjonale konsensusdokumenter anbefaler direkte angiografi av venstre ventrikkel når koronar angiografi ved akutt koronarsyndrom viser åpne arterier (3–5). Magnetisk resonanstomografi (MR) kan vise utbredelsen av myokardaffeksjonen ved takotsubosyndrom (5, 13). Vår erfaring er at myokardfunksjonen kan være i bedring eller normalisert allerede etter 1–2 døgn hos enkelte pasienter og at diagnostikk derfor bør utføres tidlig i sykdomsforløpet.

Ved 39 % av innleggelsene utviklet pasienten behandlingstrengende komplikasjoner under sykehusoppholdet og ved 11 % hadde pasienten alvorlig hjertesvikt. Dette samsvarer med funn i andre publikasjoner, der opptil 52 % fikk komplikasjoner (3, 4). Kardiogent sjokk og ventrikkelflimmer er vanligste dødsårsaker ved takotsubosyndrom (3, 4). Sykehusmortalitet er angitt å være 2–5 % (3, 7, 14, 16).

Etter påvist takotsubosyndrom døde seks (7 %) pasienter, og det var overvekt av ikke-kardial død. I et internasjonalt register var langtidsdødeligheten høyere: 5,6 % per år (5). En svensk undersøkelse viste at langtidsdødeligheten var høyere enn i befolkningen for øvrig og lik dødeligheten ved kjent koronar hjertesykdom (12).

De patofysiologiske mekanismene for myokarddysfunksjon ved takotsubosyndrom er ikke avklart. Høy sympatikustonus og endogene katekolaminer antas å være viktige faktorer, og intravenøse inotrope sympatomimetika kan utløse en lignende reaksjon (4, 5, 15). Sannsynligvis utløses fokal mikrovaskulær konstriksjon, som igjen kan føre til nedsatt kontraksjon i deler av myokard (5). Myokarddysfunksjonen har varierende lokalisasjon, også hos én og samme person med flere episoder (4, 7). I en registerstudie har man påvist en liten gruppe pasienter som fikk takotsubosyndrom etter en positiv emosjonell reaksjon og som hadde akinesi lokalisert overveiende midtventrikulært, såkalt «happy heart syndrome» (5). De hyppigste formene med utvidelse og akinesi lokalisert til apex eller midtre del av ventrikkelen, er ganske iøynefallende. Hos 1–2 % av pasientene er det også beskrevet to sjeldnere former med isolert akinesi i basale eller laterale deler av venstre ventrikkel (3, 4). MR-undersøkelser har vist at takotsubosyndrom også kan omfatte høyre ventrikkel (3, 5, 13).

Det er ingen kausal behandling og man har ingen randomiserte undersøkelser av medikamenter ved takotsubosyndrom. Det anbefales forsiktighet med sympatomimetiske, inotrope midler. Levosimendan kan være et alternativ ved venstre ventrikkel-svikt (3). ACE-hemmere eller AII-reseptorhemmere kan bedre prognosen (5). Betablokkere har ingen dokumentert prognostisk eller forebyggende effekt ved takotsubosyndrom (3, 17).

Denne studien omfatter et relativt høyt antall pasienter med takotsubosyndrom fra et definert geografisk område med lang oppfølgingstid og komplett oppfølgning. Studien omfattet imidlertid kun pasienter ved ett sykehus, og subjektiv tolkning av diagnostiske kriterier kan ha hatt betydning for inklusjon i studien.