E-post: eivind.s.skarpsno@ntnu.no
Eivind Schjelderup Skarpsno er stipendiat ved ph.d.-programmet medisin og helsevitenskap ved Institutt for samfunnsmedisin og sykepleie, Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet. Han underviser blant annet i epidemiologi og forskningsmetode og er representant for den nasjonale forskerskolen i populasjonsbasert epidemiologi (EPINOR).
Forfatter har fylt ut ICMJE-skjemaet og oppgir ingen interessekonflikter.
Kommentar til debatt: Representative pasientutvalg er unødvendig i klinisk forskning (Tidsskr Nor Legeforen 2019. doi: 10.4045/tidsskr.19.0047.)
Eivind S. Skarpsno argumenterer mot representative utvalg og mener slik utvalg er «… unødvendig i klinisk forskning». Undertegnede mener denne påstanden bør nyanseres, og at ønsket til Skarpsno (dessverre) er lite forenlig med virkeligheten.
I en ideell verden vil vi kunne lage et uendelig antall (snevre) randomiserte forsøk, slik at vi kan studere behandlingseffekter i alle homogene undergrupper med potensiell relevans for klinisk praksis. I denne ideelle verdenen kan vi med andre ord detektere effektheterogenitet: hvordan behandlingseffekten varierer mellom undergrupper. Dette fremstår som en fin målsetning, men det er praktisk umulig og etisk diskutabelt å inkludere pasientantallet som er nødvendig for å gjøre alle disse forsøkene.
Derimot kan et randomisert forsøk fra en representativ pasientpopulasjon, med god ekstern validitet, gi oss informasjon om gjennomsnittseffekter i den reelle pasientpopulasjonen. Hvis forsøket er stort, kan det også gi informasjon om effekter i (pre-spesifiserte) undergrupper. Skarpsno har rett i at slike forsøk ikke sier noe om individuelle effekter, men målet om å oppdage individuelle effekter i kliniske studier er urealistisk (1). Selv om gjennomsnittsmennesket ikke finnes (2), er gjennomsnittseffekter fortsatt viktige. Det finnes interessant litteratur om generalisering av funn fra randomiserte forsøk til reelle pasientpopulasjoner (3, 4), men undertegnede erkjenner at en slik generalisering ikke er en triviell øvelse.
Skarpsno spør hvem funnene i en studie med et representativt utvalg er gyldige for. For klinikere er det viktig at randomiserte forsøk veileder beslutninger i klinisk praksis. Det er vanskelig å se for seg hvordan en klinisk studie i et ikke-representativt utvalg kan veilede vår kliniske hverdag. Derimot vil et forsøk i form av en klinisk studie med et representativt utvalg, gi funn som lar seg implementere i virkelig, klinisk praksis.
Takk til Mats Julius Stensrud for konstruktive innspill til kommentarteksten.
Litteratur
1. Senn S. Statistical pitfalls of personalized medicine. Nature Publishing Group; 2018.
2. Roislien J, Frey Froslie K. Jane and John do not exist. Tidsskrift for den Norske laegeforening : tidsskrift for praktisk medicin, ny raekke. 2019;139(1).
3. Dahabreh IJ, Robertson SE, Tchetgen EJT, Stuart EA, Hernán MA. Generalizing causal inferences from individuals in randomized trials to all trial‐eligible individuals. Biometrics. 2018.
4. Pearl J, Bareinboim E. External Validity: From Do-Calculus to Transportability Across Populations. Statist Sci. 2014;29(4):579-95.
Takk til Frederik Emil Juul for hans kommentar til min debattartikkel i Tidsskriftet der jeg påpeker at representative pasientutvalg er unødvendig i klinisk forskning. Selv om Juul har rett i at det kan være både praktiske og etiske problemer knyttet til å studere alle mulige undergrupper i pasientpopulasjonen, så er det ikke dermed sagt at prinsippet om ikke-representative pasientutvalg bør nyanseres.
Juul skriver: «I en ideell verden vil vi kunne lage et uendelig antall (snevre) randomiserte forsøk, slik at vi kan studere behandlingseffekter i alle homogene undergrupper med potensiell relevans for klinisk praksis». Juul erkjenner altså at forskning på ikke-representative pasientutvalg har relevans. Hvorfor skal vi ikke da tilstrebe denne tilnærmingen i den virkelige verden? Man trenger ikke å utføre et uendelig antall (snevre) forsøk på alle mulige undergrupper, men man bør tenke seg godt om slik at man produserer gode studier med høy indre validitet som faktisk gir riktig kunnskap om pasientene. Det trengs ingen ideell verden for å utføre flere studier på forhåndsdefinerte undergrupper i pasientpopulasjonen.
Juul skriver videre: «… Derimot kan et randomisert forsøk fra en representativ pasientpopulasjon, med god ekstern validitet, gi oss informasjon om gjennomsnittseffekter i den reelle pasientpopulasjonen» og «… Derimot vil et forsøk i form av en klinisk studie med et representativt utvalg, gi funn som lar seg implementere i virkelig, klinisk praksis.» Juuls tankemåte er (dessverre) en forenkling av hva vitenskapelig generalisering angår. Forskning handler om å håndtere forstyrrende faktorer slik at man på best mulig måte kan forstå de kausale mekanismene i det vi undersøker. Kliniske studier er derfor påliteligere hvis man begrenser variasjonen i disse faktorene, noe som faktisk er det helt motsatte av heterogene, representative pasientutvalg. Derfor bør man tilstrebe homogene, ikke-representative pasientutvalg i klinisk forskning. Dette kan gi nøyaktigere informasjon og dermed bedre veiledning i den virkelige, kliniske hverdagen. Hvis det eksisterer ulike effekter blant undergrupper av pasienter, hvorfor ønsker man da en gjennomsnittseffekt?
Juul og undertegnede er helt enig i at det er viktig at randomiserte forsøk veileder beslutninger i klinisk praksis. Misoppfatningen til Juul er å tro at dette gjøres ved å bruke heterogene, representative pasientutvalg. Juul misforstår derfor når han fastslår at funnene fra ikke-representative studier ikke lar seg implementere i virkelig, klinisk praksis.
Skarpsno velger å hoppe bukk over de praktiske konsekvensene av hans prinsipp om ikke-representative pasientutvalg. Det var blant hovedpoengene i min tidligere kommentar og ønske om nyansering.
Jeg virker å ha lykkes delvis ved at vi er enige om at det ikke lar seg utføre et uendelig antall (kliniske) forsøk. Likevel forstår jeg ikke hvordan en skal kunne gjennomføre det store antallet ikke-representative studier, med snevre inklusjonskriterier og validitet for en spesifikk, liten pasientgruppe, for å innhente «riktig kunnskap» om alle de ulike pasientgruppene som finnes i klinisk praksis.
Jeg mener klinisk forskning bør domineres av store studier med representative utvalg (gjerne med pragmatiske trekk (1)) snarere enn mange små studier med snevre pasientutvalg slik Skarpsno ønsker. Det betyr ikke at alle kliniske spørsmål om sykdommer, diagnostikk, behandling, osv. kan besvares av store enkeltstudier alene. Jeg er selvsagt enig om å tenke seg godt om og produsere gode studier, gjerne med problemstillinger som er mer relevante for pasientene (2).
Jeg står fast på at visjonen om ikke-representative pasientutvalg er urealistisk og at representative utvalg er nødvendig for praktisk og virkelighetsnær klinisk forskning.
Takk til Per Olav Vandvik for konstruktive innspill til kommentarteksten.
LITTERATUR
1. Stensrud MJ. La oss være pragmatiske. Tidsskr Nor Legeforen 2019; 139: 739.
2. Ioannidis JPA, Greenland S, Hlatky MA et al. Increasing value and reducing waste in research design, conduct, and analysis. The Lancet. 2014;383:166-75.
Tidsskrift for Den norske legeforening, Postboks 1152 Sentrum, 0107 OSLO
Sentralbord: 23 10 90 00 • E-post: redaksjonen@tidsskriftet.no
Sjefredaktør Are Brean • Tidsskriftet redigeres etter redaktørplakaten
Kommentarer