Muskelstølhet og rabdomyolyse

Inflammasjon ved muskelstølhet?

Særlig etter uvant, eksentrisk muskelarbeid (strekk av kontrahert muskel) er det dokumentert at myofibrillene og sarkomerene får skader (2, 4–6). Skadene kan ses i elektronmikroskop umiddelbart etter muskelarbeidet, men omfanget kan tilta de påfølgende dagene. I sjeldne tilfeller kan det ta mange uker før muskulaturen har regenerert (jf. rabdomyolyse nedenfor). Strukturelle skader i det kontraktile apparatet, cytoskjelettet og cellemembranen medfører både redusert muskelfunksjon og steril, lokal inflammasjon (2; se figur 1). Med humanstudier av radiomerkede nøytrofile granulocytter og deteksjon av disse cellene og monocytter/makrofager i biopsier fra belastet muskelvev er det bekreftet at det kan foreligge en inflammatorisk reaksjon samtidig med muskelstølhet. Leukocyttene kan lokaliseres i kapillarene og mellom muskelcellene, og enkelte ganger kan man finne makrofager inne i muskelcellene (7–9).

Figur 1 En skjematisk og antatt fremstilling av hendelsesforløpene for muskelstølhet og aktivitetsutløst rabdomyolyse (2, 3, 5, 21, 32). Muskelstølhetsmekanismene (til venstre) anses som fysiologiske prosesser i det ekstracellulære rom, mens rabdomyolyse (til høyre) innebærer patologiske intracellulære prosesser. Den stiplede sirkelen til venstre antyder at COX‑2/prostaglandiner, gliacellelinjederivert nevrotrofisk faktor og nervevekstfaktor produseres av muskel- og satellittceller. _i = intracellulært.

Det oppsiktsvekkende er at tilstedeværelsen av leukocyttene og muskelstølheten ikke hadde samme tidsforløp. Leukocyttene ble detektert i muskelvevet først 48 timer etter arbeidet, mens muskelstølheten var klart til stede allerede etter 24 timer – og gjerne i tilbakegang når mengden inflammatoriske celler i muskelvevet var størst, dvs. fire til syv dager etter arbeidet. Dessuten kunne forsøkspersoner med kraftig stølhet ha svært få eller ingen tegn til inflammatorisk reaksjon i muskulaturen, mens andre med sterke inflammasjonstegn kunne rapportere lav grad av stølhet (7, 8). Det er heller ikke påviste årsak–virknings-forhold mellom muskelstølhet og «klassiske» cytokiner som interleukin-6 og TNF-α i humanstudier (2).

I en studie (7) der forsøkspersonene ble gitt en COX-2-hemmer (celekoksib), ble muskelstølheten redusert, men medikamentet hadde ikke effekt på opphopningen av inflammatoriske celler. Siden medikamentet heller ikke påvirket prostaglandinnivåene i muskelinterstitialvæsken (målt med mikrodialyse), er det mulig at celekoksib demper stølhet via direkte påvirkning på det perifere eller sentrale nervesystemet.

Dyremodeller har gitt holdepunkter for underliggende mekanismer for muskelstølhet. Mizumura & Taguchi (3) oppsummerer en rekke studier utført på rotter, som har omtrent samme tidsforløp for stølhet som mennesker. Rottene kan ikke oppgi hvor støle de er, men man kan måle hvor kraftig mekanisk trykk på muskulaturen som skal til før rotten trekker til seg benet. Metoden er validert på flere måter, men man skal huske at dyremodeller kan være villedende.

Mizumura & Taguchi (3) hevder at muskelstølhet startes av bradykinindanning (figur 1). Dette vasodilaterende polypeptidet er en kjent inflammasjonsmediator og kan aktivere nociseptorer. Bradykinin frigjøres under muskelarbeid og binder seg til B₂-bradykininreseptoren, som finnes på muskelceller. Bradykininaktiviteten vil kunne stimulere til økt syntese av mRNA for nervevekstfaktor (NGF, nerve growth factor), med påfølgende proteinsyntese. Syntesen foregår angivelig i muskel- og satellittceller (muskelens stamceller). Produksjonstiden for nervevekstfaktor kan muligens forklare tidsforsinkelsen ved muskelstølhet. Vekstfaktoren kan sensitivere C-fibre og gi trykkhyperalgesi, som er typisk for muskelstølhet. Bradykinin og nervevekstfaktor synes imidlertid ikke å være alene om å forårsake stølhet. Økt tilstedeværelse av gliacellelinjederivert nevrotrofisk faktor (GDNF, glial cell line-derived neurotrophic factor), indusert av prostaglandin-E2 ved at COX-2-aktiviteten er stimulert, kan også bidra til hyperalgesi (Aδ-fibre). Nociseptorene som formidler muskelstølhet etter påvirkning av nervevekstfaktor og gliacellelinjederivert nevrotrofisk faktor, synes altså å være de vanlige C- og Aδ-fibrene. Siden både bradykinin og prostaglandin-E2 kan produseres lokalt i muskelen og har autokrine og parakrine effekter, synes ikke muskelstølhet å være avhengig av inflammatoriske celler. Dette støtter humanstudiefunnene beskrevet ovenfor: Muskelstølhet skyldes normalt ikke en klassisk vevsinflammasjon.

Det er verdt å merke seg at de beskrevne prosessene foregår i nærvær av kapillarer og nerveender i ekstracellulær matriks og bindevev – ikke intracellulært, selv om en del av mediatorene lages der (figur 1). Vi tror altså at muskelskader som oppstår intracellulært, ikke er direkte relatert til muskelstølhet. Vi kan imidlertid ikke utelukke at en form for vevsskade i musklenes bindevev er relatert til muskelstølhet, som foreslått av Abraham allerede i 1977 (10).

Mer enn en lokal muskelreaksjon?

Stølheten er altså en form for hyperalgesi ifølge den beskrevne hypotesen (3). Det vil si at smerteresponsen er oppregulert: Et hardt trykk på muskelen vil oppleves som mer ubehagelig og smertefullt enn normalt. De sterke holdepunktene for at dette skyldes sensitiverte nociseptorer (C- og Aδ-fibre) (3), utelukker ikke tilleggsmekanismer på høyere nivåer i nervesystemet, f.eks. i ryggmargen, den periakveduktale grå substans (PAG, periaqueductal gray) eller thalamus (11, 12). Særlig kan denne sentrale sensitiveringen være aktuell når stølheten en sjelden gang vedvarer i mer enn fire til fem dager.

Stølhetssmerten kan også betegnes som allodyni, fordi nociseptorene kan respondere på mekaniske stimuli som normalt ikke gir smerte eller ubehag, f.eks. et lett trykk eller strekk av muskulaturen. En ubekreftet hypotese sier at mekanosensitive nerver, som Aβ-fibre fra muskelspoler, kan stimulere «smertebanene» på ryggmargsnivå og forårsake allodyni (5). Allodyni kan også skyldes aktivitet i de nociseptive C- og Aδ-fibrene, ettersom det er vist at disse fibrene også kan stimuleres med ikke-smertefullt trykk på og strekk av muskulaturen (3, 13). Slik fibromyalgismerte antakelig innbefatter en sensitivering i ryggmargens bakhorn, er det nærliggende å tro at en tilsvarende mekanisme er involvert også ved muskelstølhet (12, 14).

Hvordan lindre?

Det er rimelig å tro at stølhet skal signalisere at muskulaturen trenger ro og hvile, altså restitusjon. I så tilfelle er den ikke noen fintfølende mekanisme, siden man kan være støl uten at muskelfunksjonen er nevneverdig nedsatt (8). På den annen side er stølhet som regel, men ikke alltid, til stede når muskulaturen faktisk trenger hvile. Slik sett har den høy sensitivitet, men lav spesifisitet som markør for muskelskader og behov for restitusjon. For toppidrettsutøvere er dette uansett ikke godt nok. De bør derfor måle muskelfunksjonen for å få vite når ekstra restitusjon er påkrevd.

Den eneste sikre måten å unngå stølhet på er forsiktig, progressiv opptrening i øvelser som ville gitt stølhet ved stor startbelastning. En rekke andre tiltak har vært forsøkt for å dempe en allerede tilstedeværende stølhet. Mange av tiltakene har ingen eller ubetydelig effekt (1, 15), mens enkelte, f.eks. repeterte kuldebad og massasje, kan redusere stølhet til en viss grad (15). Mye av den lindrende effekten er kortvarig, og stølheten kommer raskt tilbake – noe som trolig kan forklares med en midlertidig inhibering i nervesystemet. Anerkjent medikamentell terapi finnes ikke (16), men det er mulig at profylaktisk bruk av ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID), særlig COX-2-hemmere, like før treningsøkten kan ha effekt (7). På den annen side kan både NSAID-preparater og kuldebad virke negativt på muskulære restitusjons- og adaptasjonsprosesser, slik at redusert treningseffekt kan bli prisen for å redusere muskelstølheten (2, 16, 17). Det er uklart om mekanismen som demper muskelstølhet, er den samme som hemmer treningsadaptasjonen.

Rabdomyolyse

Nylig er det dokumentert økt forekomst av rabdomyolyse etter trening i Norge (18–20). Årsaken synes å være økt popularitet av svært intensive former for trening. Treningsinduserte muskelskader kan omfatte alt fra minimale subcellulære skader, som ved vanlig trening, til nedbrytning av hele muskelfibre, det vil si nekrose og rabdomyolyse.

I våre studier har vi sett enkelte individer utvikle rabdomyolyse (4, 7–9), og vi har hatt muligheten til å følge prosessen tett både med funksjonstester og muskelbiopsier (figur 1, tabell 1). Første tegn har vært at muskelfunksjonen umiddelbart ble svekket betydelig av muskelarbeidet, det vil si til under 50 % av maksimal styrke. De initiale skadene innbefattet reguleringsmekanismene for Ca²⁺‑homøostasen (2, 5, 6), det vil si ionekanaler og -pumper i sarkoplasmatisk retikulum. Konsekvensen er økte hvilenivåer av kalsiumioner i muskelcellen, som medfører økt aktivitet av ulike proteaser, f.eks. i calpain-systemet, samt fosfolipaser (2, 21). Proteasene øker det intracellulære skadeomfanget ved å bryte ned «bærebjelkene» i cytoskjelettet (inkludert desmin og dystrofin). Om cytoskjelettet kollapser, revner muskelcellemembranen. Økt cellemembranpermeabilitet medfører ikke bare ukontrollert frigjøring av intracellulære proteiner som kreatinkinase (CK), men også ytterligere økte Ca²⁺-nivåer (innstrømming). Områder eller segmenter av muskelcellen går inn i en ond sirkel og dør – muskelcellene skades sjelden i hele sin lengde (2). Nekroseprosessen innleder en kraftig inflammasjonsprosess og senere regenerering. Tegn til nekrose kan ses etter omtrent 48 timer, mens inflammasjonsprosessen når en topp først etter ca. en uke. Forutsatt intakt basalmembran, aktivering av satellittceller (stamceller) og god sirkulasjon vil regenereringen fortsette i noen uker (2). Dette betyr at muskelen fortsetter restitusjons- og regenereringsprosessene lenge etter at stølheten er borte.

Rabdomyolyse diagnostiseres ved å måle CK- og myoglobinnivåene i blodet (22). Dette er viktige mål siden stor myoglobinbelastning på nyrene kan forårsake nyresvikt. Generelt sett må behandling, som intravenøst saltvann, krystalloid og bikarbonat, vurderes ved CK-verdier på over 5 000 U/l eller fem ganger høyere enn øvre grense for normalområdet. Rask initiering av behandlingen har vist seg avgjørende i alvorlige tilfeller (21, 23, 24). I tillegg vil symptomene og tegnene typisk være store muskelsmerter, kraftig muskelhevelse og muskelsvakhet samt muskelstivhet og redusert bevegelsesutslag (figur 1, tabell 1). En viktig forskjell mellom vanlig muskelstølhet og rabdomyolyse er at sistnevnte også gir muskelsmerter i hvile. Men det bør understrekes at selv ikke ekstrem grad av stølhet betyr at man har rabdomyolyse. Myoglobinuri er derimot et sikkert tegn på muskelskader, men ikke nødvendigvis et mål på tilstandens alvorlighetsgrad (19, 24).

Det synes å være en viss genetisk disposisjon for å utvikle rabdomyolyse (24, 25), men den viktigste faktoren er hvordan man trener. Derfor skal man være spesielt forsiktig når man igangsetter trening som innebærer stort eksentrisk muskelarbeid. Det er en utbredt myte at muskulaturen må ta skade for å bygge seg større og sterkere (26).

Oppsummering og konklusjon

Muskelstølhet er en form for hyperalgesi og allodyni. Mekanismen(e) synes å kunne være uavhengig(e) av skader i muskelfibrene og klassisk vevsinflammasjon. Hovedforskjellen mellom muskelstølhet og rabdomyolyse er at stølhet bør regnes som et fysiologisk fenomen lokalisert i ekstracellulære strukturer, muskelfasciene og nervesystemet (sensitivering), mens rabdomyolyse er en intracellulær patologisk tilstand i muskelcellene. Muskelstølhet og rabdomyolyse kan være parallelle fenomen ved muskeloverbelastning (oppsummert i figur 1 og tabell 1).

En lege som konsulteres av en pasient som klager over muskelsmerte, skal med hjelp av anamnesen og palpasjon av muskelen kunne avgjøre om det foreligger stølhet eller den farligere rabdomyolysen. Inspeksjon av urinen og blodanalyse av myoglobin og CK vil kunne avgjøre indikasjonen for sykehusinnleggelse av rabdomyolysepasienten.