Klozapin regnes som det mest effektive antipsykotikumet ved behandling av schizofreni (1 ). På grunn av alvorlige bivirkninger, som agranulocytose, er medikamentet likevel ikke et førstevalg. Nasjonal faglig retningslinje for utredning, behandling og oppfølging av personer med psykoselidelser anbefaler å tilby pasienter med behandlingsresistent schizofreni, definert som to mislykkede behandlingsforsøk med andre antipsykotiske legemidler, behandling med klozapin (2 ). Anbefalingen er samstemt med internasjonale retningslinjer (3 –5 ).
Til tross for enhetlige internasjonale retningslinjer er det en betydelig variasjon i bruk av klozapin mellom nasjoner med sammenlignbare populasjoner. Eksempelvis ble preparatet i 2014 forskrevet til 50 per 100 000 innbyggere i Norge, mot 58, 61, 100 og 189 per 100 000 innbyggere i hhv. Danmark, Sverige, Island og Finland (6 ). Prevalens av schizofreni kan også variere (7 , 8 ) og således representere en mulig delforklaring på variasjonen i bruk av klozapin mellom nasjoner. Samtidig viser studier at klozapin brukes sjeldnere (9 –11 ) og senere (12 ) enn anbefalt selv når det foreligger indikasjon.
Pakkeforløp for utredning og behandling i psykisk helsevern for voksne ble implementert 1. januar 2019 (13 ). En av pakkeforløpets fem målsetninger er å gi et «likeverdig tilbud til pasienter […] uavhengig av hvor i landet de bor». En undersøkelse av geografiske forskjeller i forskrivningsraten av klozapin kan gi indikasjoner på i hvilken grad pasienter med behandlingsresistent schizofreni får likeverdig medikamentell behandling.
Hovedmålet med studien var å undersøke i hvilken grad forskrivningsraten av klozapin varierte mellom norske fylker i år 2016. Første delmål var å undersøke om forskjellene kunne forklares av ulikheter i andel pasienter med schizofreni med oppfølging fra spesialisthelsetjenesten i de ulike fylkene. Andre delmål var å beskrive forskjellene i forskrivning mellom landets fire regionale helseforetak hos menn og kvinner i ulike aldersgrupper. Tredje delmål var å undersøke om forskjellene i forskrivning av klozapin mellom landets fire regionale helseforetak kunne forklares av ulik forskrivningsrate av antipsykotiske legemidler som gruppe.
Materiale og metode
I denne økologiske studien ble forskrivningen av klozapin studert for norske fylker og regionale helseforetak. Datamaterialet ble hentet fra Reseptregisteret (14 ), Norsk pasientregister og Statistisk sentralbyrå. Siden dataene er hentet fra tiden da Norge hadde 19 fylker, er gamle fylkesnavn anvendt.
Reseptregisteret
Reseptregisteret inneholder aggregerte data på alle resepter som leveres ut fra apotek i Norge (reseptregisteret.no). Forskrivning på sykehus og sykehjem inngår ikke. Vi hentet ut data for forskrivning av klozapin (ATC-kode N05AH02) for året 2016 for hele landet, fordelt på fylker og regionale helseforetak, kjønn og aldersgruppene 20–29, 30–39, 40–49, 50–59 og 60–69 år. Vi brukte regionale helseforetak til å undersøke forskrivningen av klozapin til ulike kjønn og aldersgrupper fordi tallene for enkelte fylker ble for små til å hente ut aggregerte data.
Fra Reseptregisteret er klozapindosen oppgitt i definerte døgndoser (DDD). Dette er et uttrykk for antatt gjennomsnittlig døgndose for voksne brukt ved preparatets hovedindikasjon (300 mg for klozapin) (15 ). Vi undersøkte 1) forskrivningsrate av klozapin (antall personer med minst én resept klozapin i løpet av det aktuelle året per 100 000 innbyggere), 2) gjennomsnittlig forskrevne klozapindose per bruker (beregnet som antall DDD i løpet av et år dividert med 365 og antall brukere, rapportert i mg) og 3) hvilken andel klozapin utgjorde av forskrivninger av antipsykotiske legemidler (ATC N05A eksklusiv litium (N05AN01)).
Norsk pasientregister
Data på antall pasienter diagnostisert med schizofreni (ICD-10 F20.0-F20.9) ble hentet fra Norsk pasientregister. Her registreres diagnoser ved alle pasientkontakter i spesialisthelsetjenesten. Vi fikk utlevert data på hvor mange pasienter over 18 år som ble gitt schizofreni som hoved- eller bidiagnose ved kontakt med spesialisthelsetjenesten (psykisk helsevern, tverrfaglig spesialisert rusbehandling eller avtalespesialister i psykiatri) i 2016 fordelt på fylke.
Statistisk sentralbyrå
Befolkningstall (> 18 år) på fylkesnivå ble hentet fra Statistisk sentralbyrå for samme periode. Andelen av befolkningen som fikk oppfølging fra spesialisthelsetjenesten på grunn av schizofrenidiagnose ble regnet ut ved å dividere antall pasienter med diagnosen med antall innbyggere i hvert fylke. Dette må ikke forstås som et prevalensestimat, men som andelen av befolkningen som har kontakt med spesialisthelsetjenesten for diagnosen schizofreni.
Statistiske metoder
Beregning av 95 % konfidensintervall (KI) for forskrivningsrate for fylker, regionale helseforetak, kjønn og aldergrupper ble gjort etter formelen p er proporsjonen forskrevet klozapin og n er antall individer i hele populasjonen (16 ). Konfidensintervall for gjennomsnittlig forskrevet klozapindose er ikke mulig å beregne ut fra aggregerte data uten et spredningsmål. Ut fra litteraturen (appendiks ) antok vi et standardavvik (SD) på 190 mg klozapin i beregningen av 95 % konfidensintervall. Denne ble så beregnet etter formelen gjennomsnitt 16 ). Spearmans korrelasjonskoeffisient ble benyttet for å undersøke eventuelle korrelasjoner mellom antall pasienter med schizofrenidiagnose og forskrivningsrate. Statistisk signifikansnivå ble satt til 0,05. SPSS versjon 24 ble brukt til statistiske analyser.
Etikk
I studien ble det benyttet aggregerte data åpent tilgjengelig på internett fra Reseptregisteret og Statistisk sentralbyrå. Dataene fra Norsk pasientregister var også aggregerte opplysninger som utleveres til spesifikke formål uten søknad til regional etisk komité.
Resultater
Forskrivning i norske fylker
I Norge hentet 50 (95 % KI 48–52) per 100 000 innbyggere ut resept på klozapin i 2016. Forskrivningsraten varierte mellom fylkene fra 38 (95 % KI 33–43) til 76 (95 % KI 63–89) per 100 000 innbyggere (figur 1 og tabell 1). Nordland, Sør-Trøndelag og Troms skilte seg ut med høyest forskrivningsrate (> 70 per 100 000 innbyggere), mens Oslo og Akershus hadde lavest forskrivningsrate (< 40 per 100 000 innbyggere).
Figur 1 Antall personer som fikk forskrevet klozapin per 100 000 innbyggere i norske fylker i 2016. Vertikal stiplet linje (forskrivningsrate 50 per 100 000 innbyggere) viser landsgjennomsnittet, mens midtpunkt og horisontal linje viser henholdsvis forskrivningsrate og 95 % konfidensintervall.
Tabell 1
Andel av befolkningen som fikk forskrevet klozapin i norske fylker i 2016.
Fylke
Antall som fikk forskrevet klozapin
Total befolkning
Andel av befolkningen som bruker klozapin (%)
Akershus
232
599 428
0,039
Aust-Agder
48
116 220
0,041
Buskerud
160
278 686
0,057
Finnmark
46
75 946
0,061
Hedmark
89
195 766
0,045
Hordaland
250
518 245
0,048
Møre og Romsdal
138
265 774
0,052
Nordland
179
242 408
0,074
Nord-Trøndelag
63
136 806
0,046
Oppland
106
189 214
0,056
Oslo
258
662 511
0,039
Rogaland
195
471 062
0,041
Sogn og Fjordane
65
109 904
0,059
Sør-Trøndelag
232
315 336
0,074
Telemark
72
172 908
0,042
Troms
126
164 974
0,076
Vest-Agder
88
183 409
0,048
Vestfold
110
246 698
0,045
Østfold
152
291 330
0,052
Totalt
2 609
5 236 625
0,050
Andel pasienter og forskrivningsrate
Andelen pasienter med oppfølging i spesialisthelsetjenesten for diagnosen schizofreni i befolkningen varierte mellom fylkene (0,13–0,27 %). Det var ingen signifikant sammenheng mellom andelen pasienter med oppfølging i spesialisthelsetjenesten for diagnosen schizofreni og forskrivningsrate av klozapin (Spearmans korrelasjonskoeffisient 0,17, p = 0,50). Oslo skilte seg ut med en lav forskrivningsrate av klozapin i forhold til andel pasienter med schizofreni. Det var heller ingen signifikant korrelasjon dersom Oslo ble utelatt fra analysene (Spearmans korrelasjonskoeffisient 0,36, p = 0,15).
Forskrivningsrate i regionale helseforetak
Figur 2a og 2b viser forskrivningsraten av klozapin i 2016 i regionale helseforetak fordelt på kjønn og aldersgrupper. Klozapin ble forskrevet 1,6 ganger hyppigere i regionen med høyest forskrivning (Helse Nord, 73 (95 % KI 65–80) per 100 000 innbyggere) sammenlignet med regionen med lavest forskrivning (Helse Sør-Øst, 45 (95 % KI 42–47) per 100 000 innbyggere).
Figur 2a Antall kvinner som fikk forskrevet klozapin per 100 000 kvinner i ulike aldersgrupper og regionale helseforetak. Midtpunkt og horisontal linje viser henholdsvis forskrivningsrate og 95 % konfidensintervall
Figur 2b Antall menn som fikk forskrevet klozapin per 100 000 menn i ulike aldersgrupper og regionale helseforetak. Midtpunkt og horisontal linje viser henholdsvis forskrivningsrate og 95 % konfidensintervall.
Den største forskjellen i forskrivningsrate ble sett hos menn i aldersgruppen 20–29 år, hvor klozapin ble forskrevet 2,9 ganger hyppigere i regionen med høyest forskrivning sammenlignet med regionen med lavest forskrivning. I Helse Nord var den høyeste forskrivningsraten for kvinner i aldersgruppen 40–49 år, mens for de andre regionale helseforetakene kom forskrivningstoppen senere (50–59 år og 60–69 år). For menn kom forskrivningstoppen ti år tidligere i Helse Nord (30–39 år) sammenlignet med de andre helseforetakene (40–49 år).
Gjennomsnittlig forskrevne klozapindose i 2016 for kvinner og menn i ulike aldersgrupper er vist i figur 3a og 3b. Aldersgruppen 20–24 år er ikke inkludert grunnet manglende data fra Reseptregisteret. Klozapin ble forskrevet i 1,4 ganger høyere doser i regionen med høyest gjennomsnittsdose (Helse Midt-Norge, 331 mg (95 % KI 313–349) sammenlignet med regionen med lavest gjennomsnittsdose (Helse Nord, 235 mg (95 % KI 215–255)). Helse Nord hadde lavest forskrevne gjennomsnittdose i alle alderskategorier for både kvinner og menn, med unntak av aldersgruppen 60–69 år.
Figur 3a Gjennomsnittlig døgndose klozapin for kvinner i ulike aldersgrupper i regionale helseforetak. Midtpunkt og horisontal linje viser henholdsvis forskrivningsrate og 95 % konfidensintervall. Aldergruppen 20–24 år ikke inkludert grunnet manglende data fra Reseptregisteret.
Figur 3b Gjennomsnittlig døgndose klozapin for menn i ulike aldersgrupper i regionale helseforetak. Midtpunkt og horisontal linje viser henholdsvis forskrivningsrate og 95 % konfidensintervall. Aldersgruppen 20–24 år ikke inkludert grunnet manglende data fra Reseptregisteret.
Forskrivningsraten per 100 000 innbyggere for antipsykotiske legemidler som gruppe var for Helse Nord 1 746 (95 % KI 1 709–1 783), Helse Midt-Norge 1 814 (95 % KI 1 783–1 845), Helse Vest 1 959 (95 % KI 1 933–1 985) og Helse Sør-Øst 2 319 (95 % KI 2 302–2 336). Klozapin utgjorde en liten andel av forskrivningen av antipsykotiske legemidler som gruppe: 4,2 % i Helse Nord, 3,3 % i Helse Midt-Norge, 2,4 % i Helse Vest og 1,9 % i Helse Sør-Øst.
Diskusjon
I denne studien beskrives geografiske variasjoner i forskrivningen av klozapin i Norge, både når det gjelder forskrivningsrate, gjennomsnittdose og for hvilke kjønn og aldersgrupper medikamentet oftest anvendes.
Forskjeller mellom norske fylker
Klozapin ble i 2016 forskrevet nesten dobbelt så hyppig i Nordland, Sør-Trøndelag og Troms som i Oslo og Akershus. En mulig forklaring på forskjellene kunne være ulik forekomst av diagnosen schizofreni. Etter en gjennomgang av data fra Norsk pasientregister finner vi imidlertid ikke noen signifikant sammenheng mellom forskrivningsrate av klozapin og andel av befolkningen som har oppfølging i spesialisthelsetjenesten for diagnosen schizofreni. I flere tidligere studier er det vist forhøyet risiko for utvikling av schizofreni for mennesker bosatt i urbane sammenlignet med rurale strøk (7 , 17 ). Likevel finner vi at Oslo skiller seg ut med en lav forskrivning av klozapin. Mulige forklaringer kan være at den gjennomsnittlige pasient med schizofreni i Oslo har bedre behandlingsrespons på andre antipsykotiske legemidler eller har mindre alvorlige symptomer og derfor ikke forskrives klozapin. Geografiske variasjoner i behandlingsrespons er et lite utforsket tema. I en dansk registerstudie fant forfatterne at forekomsten av behandlingsresistens var lavere i urbane strøk (18 ), men det er uklart om dette handler om faktiske sykdomsforskjeller eller om andre faktorer, som behandlingspraksis, spiller inn. Det kan også spekuleres i om pasienter med schizofreni i Oslo har en høyere forekomst av komorbide ruslidelser sammenlignet med andre deler av landet. En ustabil livsstil med manglende muligheter for å følge opp regelmessige blodprøvekontroller kan være en årsak til å velge bort medikamentet. Til sist kan også et relativt underforbruk, i betydning av at preparatet brukes sjeldnere i Oslo enn i andre fylker selv om alle andre pasientrelaterte forhold er like, forklare våre funn.
Forskjeller mellom regionale helseforetak
Helse Nord skilte seg ut fra de andre regionale helseforetakene i flere henseender. De hadde den klart høyeste forskrivningsraten av klozapin, forskrev hyppigere klozapin til yngre pasienter og forskrev en lavere gjennomsnittlig dose sammenlignet med de andre helseforetakene. Disse tallene står i tilsynelatende motsetning til at Helse Nord har den laveste forskrivningen av antipsykotiske legemidler som gruppe.
En mulig fortolkning av tallene er at man i Helse Nord oftere kommer tidlig i gang med anbefalt medikasjon ved behandlingsresistent schizofreni (klozapin) og derfor trenger lavere doser og sekundært har et lavere totalforbruk av antipsykotiske legemidler. Det er imidlertid viktig å understreke at slutninger om behandlingskvalitet ikke kan trekkes ut fra observasjonelle registerstudier som denne. Andre mulige forklaringer på de lave gjennomsnittdosene i Helse Nord kan være at kombinasjonsbehandling med flere antipsykotiske legemidler oftere anvendes eller at klozapin anvendes på andre indikasjoner (for eksempel Parkinsons sykdom der betydelig lavere doser er anbefalt (19 )). Det lave totalforbruket av antipsykotiske legemidler som gruppe samt den forholdsvis lave forskrivningsraten og høye gjennomsnittdosen av klozapin til de eldste pasientgruppene i Helse Nord taler imot disse forklaringene.
Tallene fra de regionale helseforetakene viser at forskrivningstoppen av klozapin kommer senere for kvinner enn for menn. Dette kan kanskje forklares av at schizofreni debuterer senere hos kvinner enn hos menn (20 ). Videre viser tallene at kvinner forskrives klozapin sjeldnere enn menn. En forklaring på dette er at schizofreni generelt (8 ), og muligens også behandlingsresistens (20 ), er sjeldnere hos kvinner enn hos menn. Et viktig tema for fremtidig forskning er å avklare hvorvidt de beskrevne kjønnsforskjellene er et uttrykk for at kvinner får forskrevet klozapin sjeldnere enn menn selv når indikasjonen behandlingsresistent schizofreni foreligger.
Geografiske forskjeller i klozapinforskrivningen er også beskrevet i andre land (9 , 21 ). Forfatterne av disse artiklene peker på lokale forskjeller i behandlingspraksis som en viktig årsak. Variasjoner i psykiateres holdninger til og kunnskaper om klozapin er trolig en viktig del av forklaringen (22 ). Med bakgrunn i at klozapin forskrives sjeldnere (9 , 10 , 21 ) og senere (12 ) i forløpet enn anbefalt, er en tolkning av de geografiske forskjellene vist i denne studien at en andel pasienter med behandlingsresistent schizofreni ikke får en optimal medikamentell behandling.
Fremtidig forskning bør søke å avklare i hvilken grad klinikere har nok kunnskap om klozapin til at medikamentet blir et reelt alternativ til pasienter med behandlingsresistent schizofreni. En mer ensartet praksis kan nås ved at man i utdannelsen av personell innen psykisk helsevern øker fokuset på identifisering av, og tiltak ved, behandlingsresistent schizofreni.
Styrker og svakheter
Studiens styrke er at analysene er gjort på komplette nasjonale data på forskrivning av klozapin utlevert fra apotek. Det omfattende materialet har muliggjort sammenligninger ikke bare mellom ulike regioner, men også mellom kjønn og aldersgrupper. En svakhet er at forskrivning fra sykehus, hvor oppstart av klozapin oftest skjer (21 ), ikke er med i dataene. Vi kan ikke utelukke at klozapin i fylker med lengre avstander til sykehus oftere utprøves poliklinisk. I så tilfelle ville dataene fra Reseptregisteret overestimere den relative forskrivningen i fylker med lang avstand til sykehus. Videre kan våre data ikke si noe om indikasjon for forskrivning, kombinasjonsbehandling med andre antipsykotiske legemidler eller om preparatet er brukt som forskrevet. Et viktig poeng er også at klozapin brukes ved andre kroniske psykoser som vrangforestillingslidelse (F22.0) og schizoaffektiv lidelse (F25.0) og psykose ved Parkinsons sykdom. Vi valgte å hente ut data på andelen pasienter med diagnosen schizofreni i ulike regioner og inkluderte ikke de andre diagnosegruppene.
Konklusjon
I nasjonale retningslinjer anbefales klozapin til pasienter med schizofreni etter to mislykkede behandlingsforsøk med andre antipsykotiske legemidler. I denne studien fant vi fylkesvise forskjeller i forskrivningen av klozapin som ikke forklares av variasjoner i andelen av befolkningen som mottar behandling for diagnosen schizofreni. Pasienter med behandlingsresistent schizofreni har oftest alvorlige sykdomsforløp, og lokale retningslinjer må sikre at pasientene tilbys anbefalt medikamentell behandling.
