Polymerase gamma (POLG) er et enzym som replikerer og reparerer mitokondrie-DNA. Mutasjoner i genet som koder for den katalytiske delen av enzymet, POLG-genet, er en av de hyppigste årsakene til mitokondriesykdom. POLG-relatert sykdom kan ramme flere organsystemer, har overlappende fenotyper og kan debutere i alle aldre. Sykdomsgruppen kan tjene som et paradigme for forståelse av mitokondriesykdommer generelt.
Mitokondrier er livsviktige organeller med mange funksjoner. Den viktigste funksjonen er sannsynligvis energiproduksjon, og enzymene bak energiomsetningen utgjør respirasjonskjeden. Denne kjeden er bygget opp av fem komplekser bestående av mer enn 90 proteiner. Mitokondrier har sitt eget DNA (mitokondrie-DNA, mtDNA) som koder for 13 av proteinene som inngår i respirasjonskjeden. Alle andre proteiner kodes for av kjerne-DNA. Mitokondriesykdommer kan derfor skyldes både mutasjoner i kjerne-DNA (mendelsk arvegang) eller mitokondrie-DNA (maternell arvegang).
Polymerase gamma (POLG) er et enzym med ansvar for replikasjon og reparasjon av mitokondrie-DNA. Mutasjoner i POLG-genet er en hyppig årsak til mitokondriesykdom og omtales i denne kliniske oversikten.
Forekomst
Mitokondriesykdom regnes som den hyppigste medfødte metabolske sykdommen, med forekomst på minst 1 per 5 000 hos voksne (1) og 1 per 2 000 hos barn (2). POLG-relatert sykdom er en av de vanligste variantene av mitokondriesykdom.
Fordi POLG-genet er kjernekodet, kan POLG-relatert sykdom både ha en autosomal recessiv og dominant arvegang, men hyppigst er autosomal recessiv.
Det er beskrevet mer enn 180 mutasjoner innen POLG-genet (2), hvorav enkelte forekommer hyppig i den norske befolkningen (3, 4). Her har enkelte mutasjoner en bærerfrekvens på 1 per 50 (2).
Klinisk presentasjon
Kliniske manifestasjoner
POLG-relatert sykdom kan debutere i alle aldre og kan ramme flere organsystemer. Det vanligste er affeksjon av hjernen med epilepsi, ataksi og encefalopati. Men leveraffeksjon, muskelsvakhet og øyesymptomer er også hyppig forekommende. Forløpet kan variere fra mildt til raskt progredierende og dødelig.
Hos små barn kan debutsymptomene ved POLG-relatert sykdom være diffuse. Det kan dreie seg om forsinket utvikling, vekstavflating, hypotoni eller hemming og tap av ferdigheter (5). Det kan også starte brått med status epilepticus.
De to vanligste POLG-sykdomstilstandene hos barn er Alpers-Huttenlochers syndrom og myocerebrohepatopatispektrumtilstand. Ved begge tilstander forekommer leveraffeksjon, men pasienter med myocerebrohepatopatispektrumtilstand utvikler aldri epilepsi (5). Disse pasientene har de alvorligste respirasjonskjededefektene, og det er mulig at de dør før de rekker å få epilepsi (5).
Ved debut av sykdom i ungdomsårene er de nevrologiske symptomene mer fremtredende, og fellestrekket er oftest en kombinasjon av ataksi og epilepsi. Ataksien skyldes en blanding av cerebellære og sensoriske (perifere) forstyrrelser. Myokloni kan være fremtredende. Leveraffeksjon sees, og kognitiv svikt, depresjon og psykose forekommer (4).
Gruppen med debut i voksen alder har ofte et mildere sykdomsforløp som domineres av progressiv ekstern oftalmoplegi, myopati, polynevropati og ataksi. Parkinsonisme og dystoni er sjeldne tegn, men forekommer særlig hos eldre pasienter.
Epilepsi
Epileptiske anfall arter seg likt hos barn og voksne med POLG-relatert sykdom (5). Oftest starter anfallene fokalt og går over i bilaterale krampeanfall (6). Hodepine, oppkast og visuelle fenomener er vanlige forvarsler før anfall (6, 7). Både klinisk og ved elektroencefalografi (EEG) fremstår epilepsien med en preferanse for bakhodelappen (7).
Flere av pasientene utvikler behandlingsrefraktær fokal epilepsia partialis continua. Dette er langvarige epileptiske anfall med kloniske rykninger som involverer arm, skulder og hals (7).
Akutte forverringsepisoder
Pasienter med POLG-relatert sykdom kan oppleve episoder med akutt forverring. Disse er fra tidligere kalt «slaglignende anfall». Tilgrunnliggende årsak er ikke iskemi (8), men avspeiler akutt nevrologisk dysfunksjon grunnet energimangel i nevronene (9). Anfallene både utløses og forverres av epileptisk aktivitet, muligens grunnet økt energiforbruk (9).
Ikke-nevrologiske symptomer
Gastrointestinale symptomer forekommer i alle aldersgrupper. Ernæringsvansker, pseudoobstruksjon i tarmen, avmagring og leveraffeksjon er vanlige manifestasjoner. Det hyppigste oftalmologiske funnet er oftalmoplegi, men man kan også finne katarakt og retinopati (2).
Utredning
Kombinasjon av epilepsi (særlig med bakhodelappsfokus) og leverpåvirkning bør gi mistanke om POLG-relatert sykdom.
Det finnes ingen biomarkør i blod eller cerebrospinalvæske som er spesifikk for POLG-relatert sykdom. Forhøyet laktat forekommer, men normale verdier utelukker ikke sykdommen. Forhøyet nivå av cerebrospinalvæskeprotein finnes hos ca. 70 % (10).
De vanligste MR-funnene er hyperintense lesjoner ved T2-vekting i bakhodelappens hjernebark, talamus, lillehjernen og hjernestammen. MR kan være normal, også hos pasienter med epilepsi.
EEG bør gjøres hos alle, selv de uten epilepsi. Aktivitet i bakhodelappen kan sees i forkant av epileptiske og slaglignende anfall, og uavhengig av tilhørende MR-funn (6).
Diagnosen avklares ved funn av POLG-mutasjon(er). Screening for de fire vanligste mutasjonene (såkalte foundermutasjoner) er oftest førstevalg i den genetiske utredningen. Hos barn kan man imidlertid ha normale funn ved screening, da de gjerne har andre mutasjoner (5), og fullstendig sekvensering av POLG-genet bør derfor vurderes individuelt. Genet inngår i flere tilgjengelige genpaneler i Norge. En slik paneltesting kan være mer hensiktsmessig i tilfeller der mutasjonsscreening ikke har gitt diagnostisk avklaring, men arvelig nevrologisk sykdom allikevel mistenkes.
Ramme 1 inneholder i korte trekk hva vi, basert på egen erfaring, mener en utredning ved mistenkt POLG-relatert sykdom bør inneholde.
Ramme 1 Utredning og mulige funn ved mistenkt POLG-relatert sykdom basert på forfatterenes egne erfaringer.
Standard blodprøver
Hematologiske prøver, leverfunksjon og nyrefunksjon indikerer grad av systemsykdom.
Spesielle biomarkører
Laktat kan være forhøyet, men normale verdier utelukker ikke POLG-relatert sykdom.
Fibroblastvekstfaktor 21 (FGF-21) og vekstdifferensieringsfaktor 15 (GDF15) er proteiner som er forhøyet ved mitokondriesykdom som rammer muskelvev. De vil ikke være forhøyet hos pasienter med POLG-relatert sykdom som kun har utfall som ataksi/epilepsi.
Lumbalpunksjon
Økt konsentrasjon av cerebrospinalvæskeprotein finnes hos noen POLG-pasienter, og identifiserer pasienter med høy epilepsirisiko.
Genetiske analyser
Fire «foundermutasjoner» kan screenes for først.
Full sekvensering bør gjøres ved normale funn i screeningen og sterk klinisk mistanke om POLG-sykdom.
Muskelbiopsi
Man kan se klassiske funn som ved mitokondriedysfunksjon med cytokrom-c-oksidase-negative fibre og «ragged-red-fibre». I tillegg til økt lipidmengde og nedsatt aktivitet i respirasjonskjedens komplekser. Multiple delesjoner av mitokondrie-DNA kan også sees.
Normale funn er vanlig, og utelukker ikke POLG-sykdom.
Nevrofysiologiske undersøkelser
EEG-utredning er viktig hos alle pasienter. Aktivitet sees hyppigst over bakhodelappsregionen og kan også forekomme hos pasienter uten epileptiske anfall.
EMG/nevrografi er aktuelt ved perifere sykdomstegn.
Radiologi
MR-undersøkelse av hjernen kan være normal. De vanligste MR-forandringene er hyperintense lesjoner ved T2-vekting i bakhodelappens hjernebark, talamus, lillehjernen og hjernestammen.
MR-spektroskopi av hjernen kan påvise laktatopphopning.
Behandling
POLG-relatert sykdom er uhelbredelig, og behandling blir symptomatisk. Ulike fenotyper har ulike behandlingsbehov. Det finnes ingen nasjonale eller internasjonale retningslinjer for behandling, og derfor baseres behandlingen på klinisk erfaring.
Ved diagnose av POLG-relatert sykdom bør tverrfaglige team etableres, bestående av nevrolog, barnelege, gastroenterolog, øyelege, ernæringsfysiolog, fysioterapeut og ergoterapeut. Genetisk veiledning må tilbys pasient og familie.
Veksthemming og ernæringsproblemer er fremtredende trekk hos barn, mens kvalme, oppkast og svikt i tarmmotilitet er problematisk i alle aldersgrupper (5, 11). Både sondeernæring og gastrostomi bør vurderes (12). Leveraffeksjonen er varierende, og regelmessig oppfølging med måling av leverenzymer og -funksjonstester bør gjennomføres hver tredje–fjerde måned (12). Levertransplantasjon bør vurderes individuelt (13).
Ptose og oftalmoplegi kan behandles med kirurgi, men har tendens til å residivere.
Behandling av parkinsonisme med levodopa kan være effektivt (12). Dystoni behandles med botulinumtoksin.
Behandlingen av epilepsi må ansees som det viktigste for overlevelse. En betydelig andel av pasientene utvikler en terapiresistent epilepsi, uavhengig av behandling. Standard epilepsibehandling forsøkes, men ofte trengs polyfarmasi. Valproat er absolutt kontraindisert, da det kan føre til levernekrose. Generelt bør serumnivåer av leverenzymer måles to–fire uker etter oppstart av nye antiepileptika (12).
Status epilepticus behandles etter vanlige retningslinjer, men man bør ha lav terskel for å benytte generell anestesi.
Epilepsia partialis continua er vanligvis behandlingsrefraktær. Transkraniell likestrømsstimulering kan forsøkes (14), men vi har ikke kunnet bekrefte effekt. Mange forsøker ketogen diett, men det er ikke vist effektivt i denne sammenheng. Forskjellige vitaminer og/eller næringsstoffer som ubikinon, karnitin o.l. har ikke dokumentert effekt.
Prognose
Prognosen avhenger av alder og kliniske manifestasjoner. Generelt er tidlig debut assosiert med høy morbiditet og mortalitet (6). Ataksi og nevropati alene kan være assosiert med lengre overlevelse (12).
Epilepsi og status epilepticus er forbundet med dårlig prognose (6). Tidlig diagnose og aggressiv behandling av epilepsi er vesentlig.
Ved slaglignende anfall vil en gradvis tilbakegang av lesjonene på MR gi håp om bedring og overlevelse av anfallet (9).
Forhøyet konsentrasjon av cerebrospinalvæskeprotein predikerer utvikling av epilepsi og er forbundet med dårlig prognose (10). Tilstedeværelse av anemi ved oppstart av sykdom er et dårlig prognostisk tegn (15). Genotype spiller også en rolle: Prognosen er dårligere hos blandete heterozygote enn hos de som er homozygote (16).
POLG-registeret
Det er etablert et nasjonalt kvalitetsregister for pasienter med POLG-relatert sykdom (17). Formålet er å kvalitetssikre diagnostikk og klinisk oppfølging og å øke kunnskap om sykdommene.
Klassifikasjon av POLG-relaterte sykdommer baseres i dag på forskjellige kliniske syndromer (2), noe vi synes er unødvendig komplekst og tungvint. En enklere inndeling basert på debutalder kan være klinisk nyttig (tabell 1).
Tabell 1
Forfatternes forslag til forenklet klassifisering av POLG-relatert sykdom basert på alder ved sykdomsdebut.
|
Alderskategori
|
Fenotype
|
Kliniske funn
|
Arvegang
|
|
Barn
|
Myocerebrohepatopatispektrumtilstand
|
Myopati/hypotoni, utviklingshemming, encefalopati, leverdysfunksjon, katarakt, optikusatrofi, nyreaffeksjon. Sjelden etter tre år. Utvikler ikke epilepsi.
|
Autosomal recessiv
|
|
Alpers-Huttenlochers syndrom
|
Progredierende encefalopati, refraktær epilepsi og ofte leverdysfunksjon.
|
Autosomal recessiv
|
|
Ungdom / unge voksne
|
Myoklon epilepsi, myopati og sensorisk ataksi, overlapper med mitokondriell spinocerebellær ataksi med epilepsi
|
Epilepsi, myopati, ataksi, leverdysfunksjon, hodepine og slaglignende episoder.
|
Autosomal recessiv
|
|
Ataksi-nevropati-spektrum, overlapper med mitokondrielt recessivt ataksisyndrom
|
Ataksi, nevropati, psykiatriske symptomer, kognitiv svikt, epilepsi og oftalmoplegi.
|
Autosomal recessiv
|
|
Voksne og eldre
|
Progressiv ekstern oftalmoplegi
|
Oftalmoplegi ptose, myopati, ataksi.
|
Autosomal recessiv eller autosomal dominant
|
Konklusjon
POLG-relatert sykdom er en gruppe med alvorlige og progressive mitokondriesykdommer. Den innbefatter et spekter av delvis overlappende syndromer og fenotyper. Alle aldersgrupper kan rammes, alvorlighetsgraden varierer, og klinisk krysser sykdommene en rekke medisinske spesialiteter. Grunnet spekteret av symptomer og tegn, og dessuten det genetiske mangfoldet, er tilstandene potensielt underdiagnostiserte. Det er viktig å stille korrekt diagnose både for støttende behandling og overvåkning av pasienten, og dessuten ut fra et familiært, genetisk perspektiv.
